浅谈滑膜肉瘤治疗进展，TCR-T疗法Afami-cel即将出线

2024-07-03

滑膜肉瘤（SS）是一种病理学上具有特殊形态表现的间叶组织恶性肿瘤，约占所有软组织肉瘤的5%-10%。虽名为滑膜肉瘤，但SS并非来源于滑膜，也不分化为滑膜，其来源可能是未分化的间叶组织，并伴有不同程度上皮样分化。组织学上，SS可分为三个类型：单相型（只有一种特征性的细胞，通常为梭形细胞）、双相型（存在两种特征性的细胞，即梭形细胞与上皮细胞，是最为常见的滑膜肉瘤类型）、去分化型（在单相型或双相型的形态学基础上，镜下可见部分区域为未分化多形性或小圆细胞的成分，核分裂相多见）。

SS主要发生在四肢软组织(如足部、膝关节或踝关节)，常发生在关节囊和肌腱鞘附近，主要表现为无痛性、逐渐生长的软组织肿块。SS发病机制尚不十分明确，好发于青少年和年轻成人，超90%患者存在染色体异位，18号染色体上的SYT基因与X染色体上的SSX1、SSX2或SSX4融合，形成SYT-SSX融合基因。

由于症状不具有特异性，可能与创伤、肌炎、滑囊炎或肌腱炎等良性疾病重叠，SS早期容易误诊。大多数SS患者诊断时为局部原发，约6%-18%在诊断时存在转移，转移的主要部位为肺、淋巴结和骨。

SS治疗现状

SS治疗手段包括手术、放疗和药物治疗，其中手术是SS的首选治疗方法，但只能用于局限性SS。放疗是NCCN指南推荐的SS术后标准辅助治疗。药物治疗上，SS一线治疗方案是蒽环类及异环磷酰胺，此外，一些获批治疗软组织肉瘤的药物也可以用于治疗SS，如血小板衍生生长因子（PDGF）受体抑制剂Lartruvo(Olaratumab，奥拉单抗)、多靶点酪氨酸激酶抑制剂Votrient(Pazopanib，帕唑帕尼)和安罗替尼、TRK抑制剂Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）。

Lartruvo于2016年被FDA批准联合多柔比星用于不适合根治性放射治疗或手术但适合蒽环类治疗的成人晚期软组织肉瘤（STS）。

Votrient和安罗替尼均属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，其中Votrient于2012年被FDA批准用于治疗曾接受过化疗的晚期STS，安罗替尼于2019年被NMPA批准单药治疗既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的晚期STS。Vitrakvi是全球获批的首个TRK抑制剂，2018年被FDA批准用于治疗携带NTRK基因融合的实体肿瘤患者。

多款SS新药在研，Afami-cel即将出线

整体来看，SS治疗药物有限，且缺乏专门针对SS的新疗法。不过，目前全球还有几款在研SS新疗法，详见下表。其中Afami-cel进展较快，其治疗晚期SS的BLA正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2024年8月4日。

Afami-cel（Afamitresgene autoleucel）是一种靶向黑色素瘤相关抗原4（MAGE-A4）的TCR-T细胞疗法，其从患者体内提取T细胞并使用慢病毒载体进行基因工程改造，表达靶向HLA-A*02呈递的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高亲和力和特异性T细胞受体（TCR），该TCR引导T细胞靶向表达MAGE-A4的癌细胞并清除这些癌细胞。

Afami-cel被设计为单剂量治疗晚期SS，已公布的Afami-cel治疗晚期SS或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的关键2期临床试验SPEARHEAD-1数据显示：Afami-cel在经过大量预先治疗的晚期SS患者中的ORR为39%，中位反应持续时间为12个月，中位生存期约为17个月，而既往接受过二线或更多线治疗的SS患者的中位总生存期<12个月。此外，70%对Afami-cel有反应的晚期SS患者治疗两年后仍然存活。

今年1月，Adaptimmune Therapeutics宣布Afami-cel治疗晚期SS的BLA获FDA优先审查。若顺利，Afami-cel将成为首个获批的TCR-T细胞疗法，也是十多年来首个获批治疗SS的新疗法。

TBI-1301是宝生物株式会社自主研发的TCR-T细胞疗法，由特异性靶向NY-ESO-1 TCR的自体淋巴细胞基因工程构建，被开发用于治疗无法手术切除且对蒽环类化疗方案耐药的晚期或复发SS患者（NY-ESO-1是一种疏水性癌症睾丸抗原，在50%～80%的SS患者中表达）。2018年4月，宝生物株式会社与大冢制药就TBI-1301达成合作。已公布的TBI-1301治疗治疗晚期或复发性SS的1/2期临床试验（NCT03250325）数据显示：8例患者接受治疗，ORR为50.0%，mOS为650天，mPFS为227天。研究人员表示，TBI-1301在ORR和OS上明显优于传统的标准治疗药物，如帕唑帕尼。

TAEST16001是香雪生命科学自主研发的TCR-T细胞免疫治疗产品，针对NY-ESO-1癌睾抗原的TCR-T细胞，将病人的T细胞在体外用基因工程改造过的带有肿瘤抗原特异性的TCR基因的慢病毒转染，然后这些表达抗肿瘤抗原TCR的T细胞被大量扩增到约1×109~2×1010个细胞量，病人经过适当剂量药物进行淋巴细胞清除（清淋）后，再把TCR-T细胞回输给病人。

2024 ASCO上公布的TAEST16001针对表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤的2期临床试验数据显示：截至2024年4月，8名受试者接受TAEST16001治疗，（根据RECIST1.1）由IRC评估的最佳缓解率为50%，由独立影像评估委员会和研究者评估的mPFS均为5.9个月。 TC-N201是天科雅研发的一款免疫抑制分子修饰的TCR-T疗法，不仅编码NY-ESO-1 TCR，还编码抗PD-1的单链抗体可变区片段，因此经改造的T细胞能在浸润肿瘤组织的同时分泌抗PD-1抗体，从而在肿瘤内部打破肿瘤微环境的抑制性，提升TCR-T细胞对实体瘤的疗效。目前，TC-N201针对包括SS在内晚期实体瘤的1期临床试验正在进行中。

CFT8634是一种口服BRD9降解剂，曾被FDA授予治疗SS的孤儿药资格。BRD9是控制染色质重塑的SWI/SNF复合体的重要组分，常在多种癌症中出现突变。在滑膜肉瘤的临床前模型中，CFT8634表现出持续降低肿瘤体积的效果。2021年12月，CFT8634在美国获批临床，用于治疗SS和SMARCB1缺失突变的实体瘤。不过，CFT8634目前已从公司管线消失。