新锐公司发力点在哪？生药促进中心如何服务产业？｜张江行

2023-08-22

基因疗法细胞疗法免疫疗法

// 编者按在张江，基石药业、再鼎医药和华领医药是创立较早的本土生物制药公司代表（成熟公司向Big pharma迈进｜张江行），创始人大多数在外企高管位置积累了丰厚经验，熟悉跨国公司体系和内部运作，并身经百战。因此，一旦出来创业，他们便吸引投资人的目光，在短时间内成为本土生物医药领域的明星公司，并从生物技术公司逐步发展壮大成生物制药公司。然而，张江除了有这一批“老牌”创新药公司，还引进了前沿技术和培养新一代创业者。一批80后科学家创业者携带新的创业基因，纷纷落户张江的AI制药、小核酸干扰药物、基因细胞治疗的“小园区”。在张江最后一站，我拜访了“小园区”里研发基因编辑治疗的正序生物、细胞治疗药物公司易慕峰和小核酸干扰药物公司舶望制药。牟晓盾：正序生物如何推进碱基编辑技术转化去年策划张江系列报道时，我走访了正序生物科学顾问、上海科技大学生命科学与技术学院教授陈佳博士，他在基因编辑领域的学术造诣之深令我印象深刻。当时他建议我说，有机会一定要与公司首席执行官牟晓盾博士交流。牟晓盾拥有近20年工作经历，曾在美国辉瑞、美国默沙东工艺开发及生产部门担任主管，在药明生物担任副总裁，在全球供应链和研发生产新基地的建设和投产方面多有建树。她不单对基因编辑的底层技术了解透彻，还为正序生物带来宝贵的工业界经验。牟晓盾博士（右）与笔者强大的底层技术平台终于，我见到了技术背景出身的牟晓盾博士，她思路清晰，雷厉风行，聊得最多的依然是公司底层技术：“一家Biotech若想走得长远，要拥有强大的底层技术平台、差异化产品，在擅长的领域不被替代。”正序生物的创新型碱基编辑技术被称为下一代基因编辑技术。碱基编辑与CRISPR介导基因编辑相比，优势在于它不需要破坏DNA双链，就能实现对单个突变碱基的校正，同时可根据不同疾病的突变位点对其进行多靶点同时编辑，为遗传性疾病的治愈及癌症免疫治疗提供了可能。牟晓盾说，如果说CRISPR/Cas9是一把“剪刀”，需要先切断DNA双链才能对基因进行编辑。那么，碱基编辑技术可以在完全保证DNA双链完整的同时，对错误的碱基进行校正，实现“化刀为笔”的精确修复，确保高效编辑和安全性。在这一底层技术的基础上，正序生物开发出5大系列碱基编辑系统，其中的变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）已通过PCT（专利合作协定）获得中国、美国、澳大利亚等国家和地区的专利授权。tBE可以消除普通碱基编辑器存在的全基因组和全转录组的脱靶突变，同时保持在靶向位点处的高编辑效率，实现无脱靶的精准编辑效果。另外，tBE灵活的“变形金刚式”组合方法还可满足多种体内递送方式（如AAV,mRNA/LNP等），不仅可应用于体外（ex vivo）治疗，还能应用于体内（in vivo）治疗，极大地扩展了tBE在临床的应用范围。这些优势都已经在人体细胞和动物模型上得到验证。推进慢病和罕见病临床管线目前，正序生物针对遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、感染性疾病等布局了近10条管线，并全力推进临床管线。牟晓盾十分注重碱基编辑器从实验室规模放大至适用临床试验和商业化生产级别的技术转化，将基因编辑产品的生产从微克级别放大到毫克级别，扩大了高达1000倍的生产规模，当中经历了不少曲折。“不过，这些技术难点都被我们的研发和CMC团队逐一攻克。”她说。正序生物计划今年底之前启动首例利用tBE编辑的自体造血干细胞治疗地中海贫血症的临床试验，预计实现中国乃至全球第一个碱基编辑产品进入地中海贫血症临床研究的目标，同时确保试验数据、工艺生产均满足中、美、欧的法规及ICH的要求，将来也可以造福海外地贫患者。正序生物在10余位健康者和患者捐献的造血干细胞中完成了tBE编辑有效性和安全性的观察，并且在动物模型中也有近6个月的安全性验证和疗效观察。按照《健康中国2030规划纲要》，慢性病管理已上升到国家战略。正序生物针对慢性病患者开发药物，期望实现“一针治愈”慢病的梦想，此外，正序生物还将在罕见病领域持续发力。除了安全性，基因治疗药物的可支付性也备受关注。正序生物致力于开发让中国患者负担得起的、同类最好的基因编辑药物。牟晓盾积累了CMC、供应链和生产经验，深谙哪些环节能降低成本。例如，许多原材料已采用国产替代，让利患者。基因编辑技术在全球处于崭新阶段，国内大多数药厂还未涉足，因此，正序生物等创新Biotech公司其实承担着促进国家科技进步的使命。正序生物希望把中国的原创技术带向世界，在第一条管线上得到原创技术临床转化的成果验证，造福全球病患。牟晓盾期待国家政策、资本市场能给予基因编辑创新Biotech赋予更宽松的环境，让科学家更安心自如地创新。未来，正序生物将寻求与大药厂合作，快速推进后期临床和商业化，为罹患严重疾病的人们开发突破性精准疗法。孙敏敏：易慕峰为细胞治疗产品做好生产布局张江行的第四站，我来到易慕峰，再次见到了内秀柔美、干练成熟的创始人、CEO孙敏敏博士。抱着治愈实体瘤患者的期望，孙敏敏与合伙人在2020年9月创建了易慕峰。面对我“行业下行，你们都好么？”的问题，她坚定地说，对于一家坚持创新、不断打磨差异化研发技术平台并稳步推进临床产品管线的生物技术企业，资本寒冬并不存在。“化实体瘤为血液瘤”策略易慕峰共有3款药物处于IIT或IND临床1期阶段，其中的EpCAM-CAR-T（IMC001）EpCAM-CAR-T（IMC001）是首个在国际大会上报道临床数据的同靶点CAR-T产品。另外，CLDN18.2-CAR-T（IMC002）CLDN18.2-CAR-T（IMC002）于2022年7月获得美国FDA孤儿药资格认定，其IND申请已于2023年4月获得中美双报批准。 EpCAM是循环肿瘤细胞（CTC）的生物标志物，它在消化系统肿瘤的转移灶和原位灶中均高表达，而在正常组织中低表达。因此，EpCAM被认为是有潜力的消化系统肿瘤治疗靶点。IMC001是靶向EpCAM的CAR-T产品，在临床前研究中显示出具有良好潜力的抗肿瘤活性。IMC001在晚期EpCAM+消化系统肿瘤 EpCAM+消化系统肿瘤尤其是胃癌患者临床试验中显示，中低剂量组6名晚期胃癌患者中有2名患者被评定为部分缓解（PR），中剂量组3例患者的存活时间均已超过9个月，其中1例PR患者在IMC001输注后28周成功进行了胃癌根治手术。“如能实施胃癌根治手术，患者或将大大延长生存期，甚至长达5年，或将实现易慕峰成立时治愈患者的愿望。”孙敏敏说。IMC002是首个基于高特异性VHH纳米抗体在中国申报临床试验的靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞治疗产品，适应症为CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤 CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤。IIT显示，低剂量水平下的IMC002安全性较好，没有出现严重呕吐等胃肠道不良反应，也未见其他脱靶毒性；此外，该药对肿瘤的控制良好，显示了初步疗效，有望成为全球首款基于高特异性VHH纳米抗体靶向CLDN18.2的CAR-T产品。目前，易慕峰已在中国人民解放军总医院顺利启动该项目的患者招募，其他临床分中心在陆续启动中。孙敏敏认为，对实体瘤CAR-T而言，要综合产品特点，并开展疾病作用机制和靶点特征的综合考虑以设计试验方案。对于安全性，易慕峰运用自主开发的多重shRNA技术平台调控，让T细胞不容易透过血管转运进入正常组织，而是到癌症组织杀伤肿瘤残留病灶和循环肿瘤细胞，这一理念展现了易慕峰在提高实体瘤CAR-T安全性方面的创新思维。为成熟的生产体系铺路如何保证产品的高质量又能让其尽快进入临床应用，也是孙敏敏考虑的重点。2024年会有不少免疫细胞治疗产品进入关键试验阶段，为此，易慕峰已布局厂房生产关键临床阶段样品，建立成熟的生产质量体系和组建优秀的商业化团队。为了降本增效，易慕峰进行了工艺技术平台创新。易慕峰自有的创新工艺技术平台缩短生产周期并降低成本，另一方面，随着国内上下游产业链发展和国产设备不断迭代，国产替代只是时间的问题，如此一来，成本将不断降低，还解决了卡脖子问题。另外，孙敏敏提到近年来国家药监局药审中心（CDE）出台许多有利于细胞和基因疗法（CGT）行业发展的技术指南，鼓励创新和完善行业标准。未来，国家可以考虑进一步出台政策，促进CGT技术的研发和转化，降低药物的生产成本，增加投资人的信心，推动行业的良性循环。针对细胞治疗产品价格问题，她认为可以考虑医保结合商保共同承担的支付方式，共同分担患者的用药费用，提高患者获得创新药物的机会。孙敏敏博士（左）与笔者离别之时，孙敏敏送给我一只小蜜蜂造型的胸针。蜜蜂代表着团结、协作、创新、高效，在我看来，十分吻合易慕峰“众擎举易，同心执慕，勇攀高峰”的理念。舒东旭：舶望努力学习Alnylam成长模式在国内，为数不多专注于siRNA研发的生物技术公司备受投资人追捧，其中之一便是成立于2021年4月的舶望制药（Argo Biopharma）。虽然很年轻，但公司在成立之初就立下了远大目标——通过Argonaut（Argonaut是RNAi机理中最重要的蛋白质），救助患者。舶望在成立的当年完成6800万美金的融资，目前公司成员为53人，核心团队来自于美国顶尖级的siRNA药物公司Arrowhead、默沙东等大药厂。在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发等方面，舶望制药具备独特优势。最近两年，我一直与舶望的创始人舒东旭博士在微信上联系。这一次来到张江，我们算是网友奔现。生于1984年的舒东旭年轻有为，穿着简朴的衬衫和运动球鞋，充满活力和朝气，让我想起了脸书创始人扎克伯格。两年前刚刚从美国回国创业的他，还在适应从科学家到创业者的角色变化，而张江的创新活力令他每一天都倍感充实。舒东旭博士（左）与笔者合影RADS平台的“头对头”“每一次技术突破，如修饰技术、递送技术，新的寡核酸生物学发现，给许多长期已知却无药可治的疾病患者带来变革性产品。我们希望把科学发现转化成技术、把技术转化为产品。”舒东旭说。舶望自主研发的RADS（RNA molecules with superior Activity, Durability and Safety）平台与其他国际寡核酸公司技术平台进行头对头比较发现，舶望的技术平台产生的药物往往在更低的剂量下达到更好的药效和持续时间。以其中一个产品为例，舶望的产品有望可以实现一年一针的给药频率，而其他公司目前只能做到3个月一针的给药频率。除了底层技术平台，如何将已有管线快速推进临床也是舒东旭所考虑的工作重点。管线中，舶望已有4个产品处于临床研究、1个产品处于IND申报阶段（在公司成立18个月内完成2个IND，21个月内完成首例给药）。包括众多差异化管线，既有肝脏的管线，也有肝外的管线，适应症包括罕见病、心血管、代谢、乙肝、中枢神经新药等。去年12月，舶望自主研发的首款siRNA新药1期临床试验申请已获得澳大利亚药品监督管理局（TGA）的批准，正在澳洲进行1期临床试验。基于澳洲的数据，在美国和中国申报IND也已经获批，这也是十分重要的里程碑。舶望十分注重专利，已提交20篇专利申请，其中2篇关于递送平台，2篇关于修饰平台，16篇关于靶点序列。国际化的专利布局为将来药物出海奠定坚实基础。技术+产品聚集资源访谈时，我遇到了刚加盟舶望的投资者关系和商务拓展负责人梁芳老师。她表示，作为小型Biotech公司，商务合作极为重要，这是除融资以外公司现金流的另外一大重要来源，也是公司技术+产品获得行业认可以及公司聚集资源、拓展能力极为重要的途径。未来，舶望将通过license out 部分管线和合作开发，结合最适合公司的融资策略，为公司带来持续的造血能力。舒东旭希望舶望能成为像美国核酸药物技术公司Alnylam的模式，以技术作为驱动，做首创新药，增加产品的竞争力，以“爆款”药物加早期BD合作，解决现金流和未来发展问题。作为新一代创业者，舒东旭坦言要向更多行业前辈学习，在他看来，做科学一定要勤于思考，归纳总结，融会贯通后就容易产生原创思想。同时提高自己作为创业家在科学、临床、法规及内部管理、团队协调、对外联络的技能。他始终坚信，siRNA药物将依靠特有优势在制药领域熠熠生辉。刘厚佳：“张江研发+上海制造”提升产业能级出于时间原因，我不能逐一拜访众多创新药企业。每次来访，我都被张江和深耕于斯的科学家们所感染和鼓舞。是什么吸引了全球领先的创新精英们来到张江？到今年底以前，上海在生物医药产业促进方面有什么新计划？在上海最后一站，我来到了上海市生物医药产业促进中心（以下简称“中心”），刘厚佳主任向我详细介绍了中心的使命、愿景及近期工作。刘厚佳主任（左）与笔者刘厚佳回顾上海生物医药产业发展历史时说，上海是全国最早布局生物医药产业的城市。早在1993年，市级层面成立了“上海市现代生物与医药产业联席会议”，联席会议下设“上海市现代生物与医药产业办公室”，负责产业推进日常工作；1996年，部市共建张江“国家上海生物医药产业基地”；1999年，上海实施“聚焦张江”战略，张江药谷启动建设。如今，张江是上海创新的一面旗帜，而生物医药是张江最夺目的标签之一。张江汇聚了生物医药创新主体超过1400家，其中，跨国公司地区总部20家、全国百强药企研发基地34家，首个首发首创产品不断涌现。“科技创新固然重要，但一个新药从研发到临床中试、规模生产、进入医保、走进医院、送抵患者，这需要系统的产业能力和商业资源配套。”刘厚佳表示，“高水平的自主创新与高能级的产业集群相互赋能，是当前上海生物医药产业高质量发展的着力点。”2020年，在市经济信息化委的指导下，上海市生物医药产业促进中心应运而生。中心在市经济信息化委的指导下，贯彻市委市政府关于生物医药产业发展规划和战略部署，通过完善服务举措、优化政策环境、构筑公共平台，积极营造一流的产业发展环境，努力打造科技研发、成果转化、产业发展为一体的生态链。中心成立后接连推动了生物医药特殊物品通关便利化、临床试验加速器（HI-CLIP）、生物医药人才联盟等机制创新。今年，为了更好服务产业发展，中心积极推进“张江研发+上海制造”，探索生物医药标准厂房建设，全面兑现“好项目不缺土地、好产业不缺空间”承诺。据悉，生物医药标准厂房将按照GMP标准体系建设，今后两年，上海将开工建设厂房总规模超过500万平方米。“通过标准厂房建设，我们将构建中试放大有承揽、成果转化有承接、扩产增能有承载的产业发展新格局。”刘厚佳说。此外，中心围绕合成生物学、数字医疗等细分领域不断探索服务新模式。放眼未来，刘厚佳对上海生物医药产业发展充满信心，在新一轮产业变革中，他坚信上海定能抓住机遇，成为全球生物医药研发经济和产业化高地。他寄语张江永葆创新势头，对标国际标准，提升策源能力，加强对外合作，必将引领新一轮的创新浪潮。编辑｜戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com总第1940期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com