2024AACR的中国之声—合成致死靶点

2024-03-11

AACR会议临床1期临床结果

USP1靶点海思科：HSK39775HSK39775是一种有效的、高选择性的泛素羧基末端水解酶1（USP1）抑制剂，可以在酶水平上具有抑制USP1/UAF1复合物的活性。三阴性BRCA突变乳腺癌异种移植模型显示HSK39775单药可剂量依赖性的抑制肿瘤生长，30mg/kg QD肿瘤生长抑制（TGI）为63.2%。同时与PARP抑制剂联用显着增强了HSK39775在异种移植模型中的治疗效果，即使在低剂量下也能实现肿瘤消退和持久的抑瘤作用[TGI：89%（HSK39775，5mg/kg+Olaparib，50mg/kg)] 。HSK39775单药可在HRD和BRCA野生型肺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长，每日一次30mg/kg剂量的TGI为94%，这表明USP1抑制剂在典型的BRCA突变或HRD肿瘤之外也具有治疗效果。亚盛：ASN-3186ASN-3186是一种新型、有效、选择性的USP1抑制剂，其酶活分析IC50值为个位数纳摩尔，并且对其他家族成员的选择性>1000倍。ASN-3186在BRCA1m三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系MDA-MB-436中抗增殖活性IC50<30nM。MDA-MB-436 CDX小鼠模型证实了ASN-3186体内的剂量依赖性单药抑制活性，其效力高于KSQ4279，这可能是由于ASN-3186具有更高的口服生物利用度。ASN-3186和PARPi抑制剂Olaparib联用，高剂量联用时几乎完全肿瘤消退。ASN-3186可显着提高了Olaparib在CAOV3（卵巢，HRD高）和MX-1（TNBC，BCRA1/2 mut）模型中的最小抗肿瘤活性，这些模型对 PAPRi具有耐药性；ASN-3186与DNA损伤药物吉西他滨联用，也观察到了合成致死活性。此外，ASN-3186显示出理想的ADME和PK特性，在不同物种中具有较高的口服生物利用度（>75%）。来凯医药：LAE120LAE120是一种新型变构高效USP1抑制剂，在生化测定中，LAE120强烈抑制USP1酶活性，IC50为5.6nM。LAE120有效抑制BRCA突变的MDA-MB-436乳腺癌细胞的增殖（IC50：19nM），并在NCI-H1792（IC50：69nM）和K562（IC50：38nM）细胞系中表现出抗增殖活性。在具有BRCA突变的MDA-MB-436细胞的异种移植模型中，LAE120单药肿瘤抑制活性良好（TGI：88%，10mg/kg BID），并观察到剂量依赖性反应（TGI：106%，25mg/kg BID）, 在Bcr-Abl表达的K562异种移植模型中观察到LAE120单药10mg/kg BID抑瘤作用显著TGI达到86%。Polθ靶点丹擎医药：DAT-1000ADAT-1000As一种新型小分子Polθ抑制剂，在MMEJ功能测定中的功效验证了其靶向细胞活性。与亲代细胞相比，HR缺陷型BRCA2-KO DLD-1细胞的细胞活力评估显示，其合成致死率窗口超过500倍；DAT-1000A在小鼠中的高剂量治疗未引起显著异常，表现出良好的耐受性。再鼎医药：ZL-2311ZM-2311可显著抑制Polθ活性IC50为24nM。在MDA-MB-436 SHLD2-/-异种移植模型中ZM-2311显示出强大抑瘤作用。ZM-2311与PARP抑制剂联用，在体外和体内对 BRCA2-/- DLD-1和内源性HR缺陷肿瘤细胞具有协同抗增殖活性。此外，ZM-2311与其他DDR药物（例如ATR抑制剂）联用可对HR缺陷细胞诱导致命的DNA损伤；ZM-2311还可与放化疗联用，ZM-2311使肿瘤细胞在体内外的HR缺陷和有效细胞中对放疗更敏感。圣域生物：SYX1097SYX1097具有高选择性可显着抑制 BRCA-/-同基因细胞的增殖IC50<20nM，对亲本细胞IC50>10000nM，SYX1097还将肿瘤细胞对Olaparib的敏感性增强了5至15倍。SYX1097在50mg/kg 单药治疗时体内有效，Olaparib联用时给药5mg/kg肿瘤消退>50%。在一项为期20天的重复给药研究中，SYX1097 200mg/kg BID被小鼠完全耐受。SYX1097在Safety-Screen 44TM Panel安全性评估中，在小鼠、大鼠和狗中具有良好的耐受性。它在不同物种中具有显着的药代动力学特性，在临床前毒性研究中未观察到血液学毒性。WRN靶点先声药业：ZM-3329ZM-3329是一种新型高效WRN抑制剂，可有效抑WRN酶活性IC50＜30nM，对HCT-116细胞增殖抑制具有同等效力。ZM-3329可特异性抑制MSI-H肿瘤细胞生长，但对MSS（微卫星稳定）肿瘤细胞系没有显着影响，表明对MSS具有高选择性。细胞内作用机制研究表明，ZM-3329在MSI-H细胞中抑制WRN会导致DNA损伤特征的累积，具体表现为γH2AX和P21表达增加，并将细胞周期阻滞至G2/M。在小鼠模型中对所有测试剂量均耐受良好，未观察到异常。勤浩医药：GH1581GH158s一种有效且选择性的WRN抑制剂。GH1581在体外ADP-Glo测定及MSI癌细胞系的细胞增殖测定中均显示出<10nM 的特异性效力。在体内研究中，GH1581在不同物种中表现出良好的药代动力学特性。在SW48异种移植模型中，10mg/kg QD剂量时，展现出TGI 100%抑制肿瘤生长，且对体重没有严重影响。英矽智能：ISM9342AISM9342A是一种新型有效的WRN抑制剂，在ATP酶和解旋酶测定中均显示出个位数的纳摩尔IC50值。ISM9342A抑制MSI-H癌细胞的增殖并增加双链断裂标记。此外，ISM9342A在MSI-H异种移植模型中表现出良好的体内抗肿瘤功效以及肿瘤消退。ISM9342A表现出良好的类药特性，具有良好的体外ADMET特性和体内暴露量，包括在多个临床前物种中的低清除率和最佳口服生物利用度。浦合医药：PH027-1PH027-1是一种高选择性、强效的WRN解旋酶活性抑制剂，生化检测显示，PH027-1有效抑制WRN解旋酶活性（IC50，0.8nM），即使在最高测试浓度10μM 下，对其他RecQ家族成员也没有影响（IC50，BLM均≥10μM， RecQ4和RecQ5)。同时，PH027-1在所有测试浓度下均不影响WRN的核酸外切酶活性。在基于细胞的测定中，PH027-1在数十nM 时可有效抑制MSI-H癌细胞SW48和HCT116的细胞活力，在10μM时对MSS细胞（HT29癌细胞和CD34+造血干细胞）也没有影响。测试进一步扩展到18种癌细胞系，涵盖子宫癌、胃癌、卵巢癌和结直肠癌。12个MSI-H细胞系中的9个对WRN抑制非常敏感，所有6种MSS细胞系对治疗完全耐药。体内PK研究显示PH027-1具有优异的PK特性，在小鼠、大鼠和狗中的绝对生物利用度为58%~102%。在两个CDX模型（SW48和HCT116）中，口服PH027-1剂量依赖性地抑制肿瘤生长，并且在20mg/kg QD剂量下观察到几乎完全抑制。在较高剂量下清楚地显示出肿瘤消退。所有其他体外和体内PK和安全性测试均显示出良好的结果，并支持PH027-1的临床前开发。参考文献2024AACR摘要https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272