Nedaplatin

徐瑞华院士：2025消化道肿瘤临床研究盘点2026-02-13肖棋匀，骆卉妍，徐瑞华来源：NEJM医学前沿《NEJM医学前沿》特邀中山大学肿瘤防治中心内科徐瑞华教授团队撰文回顾2025年胃癌、食管癌和结直肠癌治疗领域研究进展，内容涵盖围手术期治疗、免疫治疗、精准靶向治疗、双特异性抗体、抗体药物偶联物治疗、液体活检指导精准治疗决策等。 胃癌 胃癌围术期新辅助免疫治疗生存获益首次确认 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了胃癌首个围术期免疫联合治疗3期试验MATTERHORN的突破性结果[1]。该研究证实，在可切除的Ⅱ-Ⅳa期胃癌或胃食管结合部癌（GC/GEJC）中，度伐利尤单抗联合FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）方案可显著提升病理缓解率和长期生存：与单纯化疗相比，联合治疗将病理完全缓解（pCR）率由7%提高至19%，主要病理缓解（MPR）率由14%提升至27%。 深度病理缓解进一步带来显著的无事件生存期（EFS）改善，化免联合组复发或死亡风险降低29%（HR，0.71），联合组中位EFS尚未达到，优于化疗组的32.8个月。无论新辅助治疗后淋巴结状态如何，达到病理缓解的患者均获得更优EFS。研究同时公布了最终总生存期（OS）结果：联合组较化疗组显示出统计学显著且具有临床意义的OS改善（HR，0.78；P=0.021）。亚组分析进一步发现，OS获益与PD-L1表达无关-——在PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）≥1%和<1%人群中，HR值均为0.79，表明该方案适用于全人群。两组3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相近（联合组60% vs 化疗组59%），联合治疗整体耐受性良好，未出现新的安全性信号。 基于MATTERHORN研究，NCCN指南已将度伐利尤单抗+FLOT列为联合阳性评分（CPS）≥1或TAP≥1%人群围术期优选推荐，标志着胃癌围术期治疗格局的重要转变。2025年ESMO Asia年会公布的该研究亚洲亚组分析结果验证了该方案在亚洲人群中的稳健疗效[2]。在纳入的180例亚洲患者（占19.0%）中，尽管T4期、淋巴结阳性及胃癌比例均显著高于整体人群，度伐利尤单抗+FLOT仍显著改善EFS（HR，0.74），联合组与化疗组24个月EFS率分别为72.1% vs 64.2%，与全球人群结果一致，pCR率及安全性特征亦未见地区差异。 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的KEYNOTE-585最终分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗虽显著提高pCR率，但未能转化为EFS和明确的OS获益[3]。KEYNOTE-585以氟尿嘧啶+顺铂为主要围术期化疗骨架，未达到其主要终点EFS改善。主队列中联合治疗在EFS（HR，0.81）和OS（71.8个月vs 55.7个月；HR，0.86）方面仅呈现数值改善，未具统计学显著性。试验后期增设的FLOT队列及合并分析亦未改变这一结论。 研究方案差异可能部分解释两项研究结论的不一致。既往FLOT4研究已明确FLOT方案优于ECF（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶），并确立其在可切除GC/GEJC中的标准地位。MATTERHORN全程采用FLOT并纳入高比例PD-L1 TAP≥1%（约90%）人群，而KEYNOTE-585中80%患者接受FP（氟尿嘧啶、顺铂）/CP（卡培他滨、顺铂）化疗，FLOT仅占20%，且PD-L1 CPS ≥1比例为73%。这些差异提示，标准高效的化疗骨架与经过生物标志物精准选择患者可能是围术期免疫联合治疗成功并实现生存转化的关键。 备受关注的CheckMate-577研究评估了辅助纳武利尤单抗在接受新辅助放化疗并完成R0（切缘阴性）切除、但仍存在残余病灶的Ⅱ~Ⅲ期食管癌/GEJC患者中的疗效与安全性。2025年ASCO年会公布的随访结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗可带来长期无病生存期（DFS）获益（HR，0.76），OS亦呈现数值上的改善（51.7个月vs 35.3个月；P=0.1064），但其生存获益主要来源于食管癌人群[4]。亚组分析显示，GEJC患者未观察到明确的OS获益（HR，1.14）。 2025年ESMO年会公布的GAS-Jiangsu 01单臂2期试验评估了低剂量放疗联合替雷利珠单抗及CAPOX（奥沙利铂、卡培他滨）化疗在局部进展期GC/GEJC新辅助治疗中的疗效与安全性[5]。研究共纳入21例cT3-4aNxM0患者，均接受免疫联合化疗及低剂量放疗后行根治性手术。结果显示该方案pCR率为42.9%，MPR率高达81%，R0切除率100%，且所有患者术前未出现疾病进展。治疗整体耐受性良好，3级TRAE发生率为38.1%，未观察到4~5级毒性，为胃癌围术期综合治疗模式优化提供了新的临床依据。 围术期胃癌治疗格局加速演进：从三联强化到精准优化的系统探索 在MATTERHORN研究证实围术期免疫治疗可为胃癌全人群带来明确获益的背景下，2025年多项研究进一步聚焦于具有特定生物标志物优势的人群，探索围术期治疗模式的精准优化路径。 1. HER2阳性胃癌 PHERFLOT/IKF053研究在HER2阳性GC/GEJC中取得突破。该研究采用围术期化疗+靶向+免疫三联策略，在意向性治疗（ITT）人群中实现了48.4%的pCR率，其中HER2 3+的pCR率高达52%，显著优于历史FLOT方案，并成功达到主要终点[6]。MPR率为67.8%（21/31），提示该方案具备强大的肿瘤降期能力。尽管3级腹泻（38.7%）及再次手术率（26.7%）相对偏高，但总体不良事件可控，符合强化治疗预期。 另一项2期试验（NCT04661150）评估了围术期阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX（奥沙利铂、卡培他滨）化疗对HER2阳性可切除GC或GEJ腺癌的疗效和安全性[7]。数据显示，三联治疗相较曲妥珠单抗+XELOX使pCR率提升23.8%（38.1% vs 14.3%；P=0.079；单侧α=0.1）。MPR率亦明显更高（42.9% vs 19.0%）。两组R0切除率相近（95.2% vs 90.5%），且≥3级TRAE发生率未增加（57% vs 67%）。上述研究表明，在可接受的安全性基础上，化靶免三联方案可显著加深围术期治疗深度，但其长期生存获益仍有待3期试验确认。 2. MSI-H/dMMR胃癌 2025年多项研究显示免疫新辅助治疗可在微卫星不稳定高/DNA错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）GC/GEJC患者中诱导深度病理缓解。2期INFINITY研究评估了度伐利尤单抗联合替西木单抗对dMMR/MSI-H GC/GEJC的新辅助治疗潜力[8]。该研究在2025年ASCO年会公布的数据显示：15例可评估患者接受新辅助双免治疗后pCR率高达60%，MPR率达80%；中位随访28.1个月时，24个月无进展生存（PFS）和OS率分别为85%和92%。76%获得临床完全缓解（cCR）患者接受非手术管理；中位随访11.5个月时，12个月无胃切除生存率为64.2%。该研究显示无化疗双免方案具有显著疗效，并初步验证去手术化策略的可行性。 值得注意的是，INFINITY研究中T4期患者pCR率仅17%，均未接受非手术管理。对于T4期和/或寡转移性肿瘤，免疫治疗联合化疗或有助于肿瘤降期；而在老年体弱患者中，单纯免疫治疗可能使其免于化疗和手术。 2025年ESMO年会公布的一项真实世界研究纳入33例dMMR/MSI-H可切除或潜在可切除GC/GEJ腺癌患者，其中52%患者≥70岁，39%为cT4期，30%伴寡转移性淋巴结病灶[8]。88%接受纳武利尤单抗联合化疗。23例手术患者的pCR率为30%，MPR/pCR率达68%；10例未手术患者的80%实现cCR。中位随访15.6个月时，12个月PFS和OS分别为93%和97%，且免疫相关不良事件均为1~2级，进一步支持免疫主导治疗及“去手术”策略在特定人群中的应用潜力。 晚期胃癌免疫联合治疗基石地位巩固，长期生存获益再证实 2025年晚期胃癌一线治疗取得系统性进展，以免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗为核心的一线标准方案的长期生存数据进一步成熟。CheckMate 649研究在2025年ASCO GI年会公布的长期随访结果显示：纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗显著延长中位OS（13.7个月vs 11.6个月；HR，0.79），5年OS率提升至13%（化疗组8%），成为首个在一线治疗中实现晚期胃癌5年生存率翻倍的免疫联合方案[9]。在PD-L1 CPS≥5与CPS≥10亚组中，中位OS分别达14.4个月（HR，0.71）和15.0个月（HR，0.68）。 中国患者获益尤为突出，在CPS≥5人群中，联合治疗中位OS达15.5个月，显著优于化疗组的9.6个月（HR，0.57）；即使在肝转移等高危亚组中，仍观察到明确生存优势（HR，0.72）。 KEYNOTE-859研究的随访结果再次确认了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗HER2阴性胃癌的长期疗效，ITT人群中位OS为12.9个月（化疗组11.5个月；HR，0.78），且在CPS≥1及CPS≥10亚组中均保持了一致的长期生存优势（CPS≥10人群中位OS，15.8；HR，0.64）[10]。 在此基础上，双免联合策略实现突破。COMPASSION-15研究在2025年ESMO年会公布的数据显示，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗联合XELOX一线治疗HER2阴性晚期GC/GEJ腺癌，中位OS延长至13.9个月（化疗组11.1个月；HR，0.61；P<0.001），3年OS率达14.8% vs 6.1% [11]。在CPS≥5人群中，中位OS达16.8个月（HR，0.49）；令人惊喜的是，在CPS<5人群中仍观察到显著获益（13.2个月vs 11.3个月；HR，0.76），突破了PD-L1低表达人群的治疗瓶颈。 RATIONALE-305研究的事后分析为晚期胃癌一线维持治疗提供了重要循证依据[12]。与化疗组相比，替雷利珠单抗联合卡培他滨维持治疗显著延长中位OS（21.0个月vs 18.1个月；HR，0.78；P=0.0071），2年OS率亦明显提高（36.0% vs 13.5%）。同时，维持治疗延长中位PFS（10.1个月vs 9.5个月；HR，0.79），并提升客观缓解率（ORR）（71.4% vs 66.8%）。亚组分析显示，PD-L1 TAP≥5%人群获益更为显著（中位OS，23.5个月vs 18.1个月；HR，0.72），在肝转移、腹膜转移等高危亚组中亦观察到一致的生存优势，且未引入新的安全性信号 针对MSI-H GC/GEJ C一线治疗，2025年ESMO年会更新的NO LIMIT研究数据显示，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗可获得持久疗效[13]。双免组中位PFS和中位OS分别为18.5个月和40.0个月，2年PFS率和OS率分别为49.4%和62.1%，再次证明了双免疫方案可作为MSI-H患者无需化疗的一线强效选择。 尽管化疗联合免疫治疗已成为晚期GC/GEJC一线标准方案，FP（氟尿嘧啶类联合铂类）方案与免疫治疗联用的真实疗效仍存在不确定性。基于KEYNOTE-062、KEYNOTE-859、RATIONALE-305和KEYNOTE-811四项3期试验的系统分析显示，CAPOX方案在一线免疫联合治疗中呈现更稳定、明确的生存获益，尤其适用于HER2阴性胃癌患者；而FP方案虽显示获益趋势，但整体未达统计学显著性，其临床应用仍需谨慎[14]。 晚期一线去化疗方案积极探索 2025年ASCO年会公布的一项2期试验首次探索“双双抗”方案——卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）联合依沃西单抗（PD-1/VEGF）±化疗用于晚期胃癌一线治疗[15]。初步结果显示，在12例可评估患者中，ORR达75.0%，疾病控制率（DCR）为100%，且整体安全性可控，该研究可能为胃癌一线治疗提供全新的“无化疗”或“弱化疗”联合策略思路。 相比之下，INTEGRATE IIb是首个评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗（RegoNivo）对比研究者选择化疗的3期试验，其在2025年ESMO年会公布的结果未达到主要终点[16]。联合组中位OS为5.9个月，化疗组为6.3个月（HR，0.88；P=0.23），未显示生存优势。然而，该方案ORR（7.4% vs 2.6%）和DCR（39% vs 26%）均呈数值改善，并在生活质量方面具有潜在优势。鉴于瑞戈非尼单药既往已证实优于安慰剂的生存获益，上述结果仍支持其作为基础药物，进一步优化非化疗联合策略的持续探索。 胃癌靶点驱动精准分层落地，重塑晚期一线治疗格局 1. HER2靶向治疗 HER2靶向治疗在GC/GEJC人群中的研究持续深化，治疗范式已由单一HER2单抗拓展至抗体药物偶联物（ADC）、双表位阻断及多机制联合治疗等多元化策略。通过精准靶向、协同增效与剂量优化，HER2阳性胃癌一线治疗正迈向更加精准分层的新阶段。 HER2-ADC联合免疫/化疗策略在2025年取得多项突破性进展。2025年ASCO年会公布的一项1期试验数据显示，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在不同HER2表达水平人群中均展现出显著抗肿瘤活性[17]。在HER2过表达患者中，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及曲妥珠单抗方案ORR高达82.4%，优于对照组（特瑞普利单抗联合曲妥珠单抗和CAPOX）（68.8%）；中位PFS和缓解持续时间尚未达到，而对照组分别为14.1个月和12.6个月，疾病进展或死亡风险降低41%。该方案3~4级TRAE发生率为82.4%（2025年ASCO年会更新数据，与参考文献不同）。 在HER2中低表达患者中，通过剂量优化并联合减量CAPOX，该方案仍维持较高疗效：维迪西妥单抗2.5 mg/kg与2.0 mg/kg联合特瑞普利单抗及减量CAPOX的ORR分别为71.4%和66.7%（2025年ASCO年会更新数据，与参考文献不同），同时3~4级TRAE降至73.3%。该研究通过分层设计，为不同HER2表达水平患者提供了“去化疗”或“弱化疗”的精准治疗思路。 RCTS研究评估了RC48联合替雷利珠单抗及S-1的一线治疗潜力[18]。该2期试验显示整体ORR为89.4%，在HER2阳性与阴性亚组中则分别为92.2%和66.7%，且在不同PD-L1 CPS亚组中均维持较高缓解率。≥3级TRAE发生率为64.9%，总体可控，其长期生存获益仍有待3期试验验证。 以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型ADC联合方案亦在一线治疗中持续优化。DESTINY-Gastric03研究显示，T-DXd 5.4 mg/kg与6.4 mg/kg联合FP化疗及帕博利珠单抗疗效相当，其ORR分别为75%和53.5%，中位PFS分别为9.8个月和10.3个月，但低剂量方案毒性较小。尽管≥3级TRAE发生率较高，但间质性肺病/肺炎总体可控，该研究为ADC剂量与联合策略优化提供了重要依据[19]。 双表位HER2阻断策略已成为HER2阳性胃癌治疗的重要发展方向，为患者提供了更强效的靶向治疗选择。全球3期HERIZON-GEA-01研究传来捷报，HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗（zanidatamab）联合化疗，或进一步联合替雷利珠单抗，成功达到PFS和OS的双重主要终点。该研究完整数据将在2026年ASCO年会公布。 2025年ASCO年会报道的2期试验（NCT03929666）4年随访结果已初露锋芒：在46例患者中，泽尼达妥单抗联合化疗的中位OS达36.5个月，最长生存期已近5年，凸显多靶点协同阻断的临床价值，标志着HER2阳性胃癌一线治疗迈入“双表位协同”时代[20]。 2025年ASCO GI年会公布的另一项随机、双盲2期试验显示，新型抗HER2单抗HLX22联合曲妥珠单抗及XELOX显著延长PFS（未达到vs 8.2个月；HR，0.20），ORR高达87.1%，且安全性与标准治疗相当[21]。HLX22通过结合HER2胞外结构域不同表位，与曲妥珠单抗形成协同阻断，为后续3期试验奠定坚实基础。 在免疫联合标准治疗层面，KEYNOTE-811研究使用的质量调整无症状或毒性生存时间（Q-TWiST）分析为疗效与毒性平衡提供了新的评价维度。该研究在2025年ASCO GI年会公布的数据显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗相较安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗可显著延长高质量生存时间，Q-TWiST增加3.9个月（相对增益16.57%），进一步巩固其作为HER2阳性晚期胃癌一线标准方案的临床价值[22]。 2. CLDN18.2靶向治疗 既往SPOTLIGHT和GLOW研究已证实，佐妥昔单抗联合化疗可在CLDN18.2阳性人群中显著改善PFS和OS [23,24]。然而，目前缺乏其与ICI 联合化疗一线方案的头对头比较；在跨试验比较与不同生物标志物分层背景下，尚难确定其相对优势。CLDN18.2阳性胃癌仍存在进一步优化治疗策略的未满足需求。 在2025年ESMO Asia年会上，笔者团队公布了JS107（CLDN18.2-ADC）联合特瑞普利单抗及化疗一线治疗晚期GC/GEJ腺癌的1期试验更新结果。该研究显示了极具前景的抗肿瘤活性与可控的安全性[25]。该方案在CLDN18.2阳性患者中展现出深度且持久的抗肿瘤活性：在高表达人群（IHC 2+ ≥40%）中，ORR高达86.7%，DCR达100%，中位PFS为11.14个月，且未观察到非预期毒性，安全性总体可控。 TranStar102研究更新的长期随访结果同样令人鼓舞[26]。该研究评估了CLDN18.2单抗TST001联合纳武利尤单抗及CAPOX作为一线治疗的疗效与安全性。结果显示，该三联方案在CLDN18.2阳性人群中展现出持续的生存获益：整体人群中位OS达20.4个月，在CLDN18.2中高表达人群中中位PFS延长至16.6个月，确认ORR为68%，且疗效不受PD-L1表达状态影响。新一代CLDN18.2-ADC或双抗联合免疫与化疗的策略，正在突破单抗治疗的疗效瓶颈，为CLDN18.2阳性胃癌一线治疗提供更具潜力的选择。 3. FGFR2b靶向治疗 FGFR2b一度被视为继HER2与CLDN18.2之后最具潜力的明星靶点，然而其单抗疗法在2025年的探索中铩羽而归，但为后续研发路径提供了重要思考空间，提示胃癌靶向治疗从生物学合理性走向稳定临床获益仍面临复杂挑战。 在2025年ESMO年会公布的3期FORTITUDE-101研究中，FGFR2b单抗bemarituzumab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶）显示出早期生存获益信号：中位随访11.8个月时，联合组中位OS为17.9个月，显著优于安慰剂组的12.5个月（HR，0.60；P=0.005）；中位PFS为8.6个月vs 6.7个月（HR，0.71；P=0.019）。然而，随访延长至19.4个月后，两组中位OS差异明显收敛（14.5个月vs 13.2个月；HR，0.82），提示其长期临床意义有限[27]。 FORTITUDE-102（1b/3期）因三联方案期中分析未达预期而提前终止，暴露了FGFR2b单抗疗法的局限性。为突破这一瓶颈，该领域研发重心迅速转向ADC。相较于仅对高表达人群有效且需高剂量阻断的单抗，新一代FGFR2b ADC（如BG-C137、HDM2020）依托高效内吞与旁观者效应，有望提供新的解决方案。初步临床数据证实，ADC药物能以更低剂量（如4-6 mg/kg）实现优良客观缓解，拓宽了治疗窗口并降低了严重眼部毒性风险，同时有望覆盖FGFR2b低表达或异质性肿瘤人群[28,29]。随着2025年多款此类药物进入注册临床阶段，FGFR2b ADC正以极大潜力承接单抗未竟之路。 4. 抗血管生成靶向治疗 SBAGA研究评估了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药IBI305及XELOX作为晚期GC/GEJ腺癌一线治疗的疗效与安全性，探索“免疫+抗血管+化疗”的强化联合策略[30]。结果显示，该四药方案展现出显著的抗肿瘤活性：在49例可评估患者中，ORR达81.6%，DCR高达98.0%，中位PFS为10.4个月，且无论PD-L1 CPS≥5或<5的亚组均观察到临床获益。≥3级TRAE发生率为55.1%，以中性粒细胞减少为主，整体耐受性可控，为一线治疗提供了颇具吸引力的联合思路。 然而，3期LEAP-015试验结果则对“抗血管+免疫+化疗”策略的临床应用提出了更为谨慎的信号。该研究纳入880例HER2阴性晚期GC/GEJ腺癌患者，比较仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗与化疗的疗效。尽管三药联合组ORR提升至49%（化疗组37%），但OS未达预设显著性标准（全人群HR，0.87；PD-L1 CPS≥1人群HR，0.84）。联合组≥3~4级TRAE发生率升至59.8%，并出现高血压、蛋白尿等VEGFR抑制剂特征性毒性[31]。这一结果提示抗血管生成药物与免疫、化疗的联合需严格把控人群筛选。如何平衡风险与获益，如何在提升缓解率的同时，将疗效真正转化为可持续的生存获益，仍是未来研究亟待破解的关键问题。 晚期二线治疗体系持续迭代 2025年，晚期胃癌二线及后线治疗领域迎来实质性突破。随着新一代强效ADC、创新型双特异性抗体以及细胞治疗等多条技术路径加速成熟，既往以化疗和抗血管治疗为主的治疗格局被逐步打破，为多线经治、耐药患者带来了明确的生存获益与新的治疗希望。 1. HER2阳性胃癌二线治疗 HER2仍是胃癌二线治疗中最成熟、也是最具突破性的靶点。针对曲妥珠单抗耐药这一临床难题，T-DXd凭借3期DESTINY-Gastric 04试验确立了二线治疗新标准。2025年ESMO年会公布的该研究更新数据进一步巩固了其地位：T-DXd组中位OS为14.7个月，显著优于雷莫西尤单抗联合紫杉醇组的11.4个月（HR，0.70；P=0.004）；中位PFS为6.7个月vs 5.6个月（HR，0.74；P=0.007）；ORR达44.3% vs 29.1%，中位缓解持续时间（DoR）分别为7.0个月和5.8个月。中心实验室确认HER2状态的亚组OS获益一致（HR，0.71），显示疗效稳健。此外，患者报告结局提示T-DXd能维持更佳的健康相关生活质量（HRQoL），实现了疗效与生活质量并重的治疗价值[32]。 在此基础上，HER2双特异性抗体进一步拓展了二线治疗边界。2期KC-WISE研究在2025年ESMO年会公布期中分析结果。研究纳入190例经曲妥珠单抗治疗后进展的患者，HER2双特异性抗体KN026联合化疗组中位PFS达7.1个月，显著优于单纯化疗组的2.7个月（HR，0.25）；中位OS达19.6个月，较化疗组11.5个月提升8.1个月（HR，0.29）；ORR高达55.8%，是对照组（10.8%）的5倍以上，中位缓解持续时间为8.2个月，显示出强效而持久的抗肿瘤活性[33]。联合治疗组≥3级TRAE发生率与单纯化疗组相当，且未观察到明确的心脏毒性信号。 2. CLDN18.2阳性胃癌后线治疗 针对CLDN18.2靶点的后线治疗创新药物正呈现百花齐放的良好发展态势。笔者团队公布的一项1期临床试验显示，SHR-A1904在既往多线治疗失败且CLDN18.2中高表达（IHC 2+/3+ ≥50%）的患者中展现出积极疗效信号[34]。8.0 mg/kg剂量组ORR为25%，中位PFS达5.8个月。该研究进一步拓展了CLDN18.2阳性晚期胃癌的后线治疗边界，为该人群提供了新的潜在治疗选择。 另一款ADC IBI343在经治且CLDN18.2高表达（IHC 2+/3+ ≥75%）患者中亦取得29%的ORR和5.5个月的中位PFS，提示该靶点在后线治疗中的稳定获益潜力[35]。 ATG-022在后线治疗同样取得突破。1期CLINCH试验显示，其在CLDN18.2不同表达水平的晚期胃癌患者中均表现出可控的安全性和初步抗肿瘤活性。剂量扩展阶段ORR达41.7%，DCR为100%，即使在低表达患者中亦观察到完全缓解（CR）/部分缓解（PR），提示其具备广泛人群治疗潜力[36]。 2025年公布的1期临床研究CT041-ST-01评估了自体CAR T细胞疗法CT041在CLDN18.2阳性、既往多线治疗失败的晚期消化道肿瘤患者中的安全性与疗效。结果显示，CT041在难治性GC/GEJC中展现出显著抗肿瘤活性：在接受2.5×108细胞剂量治疗的亚组中，ORR高达57.1%，中位OS为10.8个月，明显优于历史三线及后线治疗数据。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或≥3级细胞因子释放综合征（CRS），整体耐受性良好。作为全球首个进入确证性临床阶段的实体瘤CAR T产品，CT041的突破性结果有力证实了靶向CLDN18.2的细胞免疫治疗在晚期胃癌中的临床转化潜力[37]。 食管癌 精准优化食管鳞癌围术期策略，免疫治疗价值显现 2025年ASCO GI年会公布的3期SCIENCE研究为可切除局晚期食管鳞癌（LA-ESCC）的围术期治疗模式提供了高级别循证证据[38]。该研究纳入146例LA-ESCC患者，随机分为三组：A组为信迪利单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇和卡铂）；B组为信迪利单抗联合同步放化疗（41.4 Gy）；C组为同步放化疗。所有患者接受2周期新辅助治疗后行手术。结果显示，B组pCR率达60%，显著优于A组的13%（P<0.001），而与C组的47.3%差异无统计学意义；C组较A组亦显著改善（差异34.2%；P=0.0005），提示放化疗可能是提升病理缓解的主要驱动因素。肿瘤退缩分级（TRG）提示含放疗患者应答更佳。术后≥3级TRAE分别为A组8.7%、B组31.1%、C组36.4%，血液学毒性在含放疗组更常见，但整体可控。 该研究表明，新辅助同步放化疗（无论是否联合免疫治疗）较免疫联合化疗可显著提高LA-ESCC的病理缓解率。鉴于B组与C组间疗效差异未达统计学显著性，免疫治疗的独立增效价值仍需进一步研究。目前该研究EFS仍在随访中，以进一步验证长期获益。 HCHTOG1909研究同样探索了新辅助免疫联合化疗在可切除LA-ESCC中的价值。结果显示，围术期化疗联合特瑞普利单抗可显著提高pCR率。在意向治疗人群中，pCR率达22.4%（vs化疗组4.9%）；在手术患者中，pCR率达26.1%（vs化疗组6.2%），差异均具有统计学意义（P<0.001）[39]。 在另一项2期临床试验RATIONALE-213中，研究人员验证了PET‑CT反应评估引导的精准治疗策略在ESCC新辅助治疗中的应用价值[40]。研究纳入70例患者，在诱导化疗后根据PET‑CT最大标准摄取值（SUVmax）下降是否≥35%分为反应组和无反应组。反应组接受替雷利珠单抗联合化疗（TIS+CT），无反应组接受替雷利珠单抗联合放化疗（TIS+CRT），两组均在完成3周期新辅助治疗后手术。 结果显示，化疗敏感人群经TIS+CT治疗获得30.0%的pCR率，达到与放化疗相当的疗效并成功豁免放疗；而TIS+CRT将化疗难治人群经pCR率提升至34.4%（历史对照仅11.1%）。进一步分析显示，PD‑L1 TAP≥10%可富集优势人群，两组pCR率均显著提高（达50.0%~62.5%）。该研究不仅证实了免疫治疗在改善难治性病灶中的显著作用，也体现了功能影像引导下的个体化治疗理念。 探索辅助治疗的CheckMate 577研究在2025年ASCO年会公布了长期随访结果。中位随访78.3个月后，纳武利尤单抗辅助治疗持续显示出DFS获益（HR，0.76），且OS呈现具有临床意义的改善（中位OS，51.7 vs 35.3个月；5年OS率，46% vs 41%），进一步将其确立为新辅助放化疗后伴病理残留食管癌/GEJC的标准辅助治疗方案[41]。 局部晚期食管鳞癌治疗突破：转化可期，巩固获益 针对不可切除LA-ESCC，2025年多项研究在转化治疗与巩固治疗方面均取得重要进展。前瞻性1b期LATE研究评估了短程放化疗联合替雷利珠单抗方案，结果显示，在30例入组患者中，19例（63.3%）成功实现R0切除，且手术患者的pCR率高达47.4%（9/19），术后12个月PFS率为60.1%，证实了该策略的转化潜力[42]。 2025年ASCO年会公布的一项2期试验结果显示，采用PD-1单抗联合紫杉醇/奈达铂方案后，成功转化并接受手术的患者1年OS率显著优于非手术组（96.7% vs 58.2%）[43]。 有研究采用DCF（多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶）诱导化疗联合纳武利尤单抗使64%的患者转化为可切除状态，其中手术患者R0切除率达90%，pCR率为20% [44]。 SKYSCRAPER-07研究探索了根治性放化疗后的免疫维持策略。结果显示，与安慰剂相比，阿替利珠单抗单药维持治疗显著改善了患者的PFS（HR，0.64；P=0.0003），证实了该策略的有效性[45]。 总体而言，免疫治疗的加入显著提高了不可切除ESCC的手术转化率，且并未明显增加治疗风险；同时，在根治性放化疗后采用免疫维持治疗也能进一步改善患者预后，为这类患者提供了新的有效治疗选择。 晚期食管鳞癌一线化免联合基石夯实，疗效持续优化 ICI联合化疗已确立为晚期ESCC一线治疗标准，且长期随访数据显示其生存获益稳固。笔者团队在2025年ASCO Asia年会上更新的JUPITER-06数据显示：联合治疗组中位OS延长至17.7个月（95% CI，14.6~20.8），较化疗组12.9个月降低28%死亡风险（HR，0.72；P=0.002），3年OS率达29.7%（化疗组19.9%），2年OS率39.1%（化疗组27.1%），显示明显长拖尾效应[46]。联合治疗的安全性可控，≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率略高于化疗组（65.8% vs 56.4%），≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率仅8.9%，未出现新安全信号。 CheckMate 648五年随访结果显示：TC PD-L1 ≥1%人群中，纳武利尤单抗（NIVO）联合化疗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）组ORR分别为53%和35%，明显优于化疗组的20% [47]。在全人群中，联合治疗组的ORR分别为47%和27%（化疗组27%）。在两个联合治疗组中，DoR在TC PD-L1≥1%人群中分别为8.4和11.8个月（化疗组5.7个月），全人群中分别为8.2和11.1个月（化疗组6.9个月）。两个联合治疗组的5年缓解持续率在PD-L1≥1%人群中分别为5%和19%（化疗组0%），在全人群中分别为14%和17%（化疗组3%），且NIVO联合方案未出现新的安全信号。 RATIONALE-306事后分析显示，晚期/转移性ESCC患者接受替雷利珠单抗（TIS）联合化疗（TP [铂类、紫杉醇]或FP [铂类、5-氟尿嘧啶]）均较化疗组显著延长OS与PFS [48]。在PD-L1 TAP≥10%患者中，TIS+TP和TIS+FP中位OS分别为15.8和22.9个月，高于化疗组（11.2和9.3个月）；PD-L1<10%患者中位OS亦改善。TIS联合方案在不同化疗骨架中疗效一致，为基于PD-L1状态选择化疗方案提供参考。 在晚期ESCC一线治疗中，放疗联合免疫及化疗的疗效证据仍在积累，2025年多项研究为此提供了积极数据。2025年ESMO年会公布的一项单臂2期试验数据显示，在寡转移患者中采用PD-1单抗联合化疗并序贯放疗，ORR达86.7%（39例部分缓解），DCR为100% [49]。 ASCO年会报告的另一项2期试验结果显示，在中位随访34.1个月时，特瑞普利单抗联合放化疗的中位OS达26.9个月，2年OS率为68.5% [50]。此外，一项针对cT4b期患者的2期试验结果显示，采用低剂量化疗联合帕博利珠单抗及放疗，中位PFS达18个月，ORR为61%，DCR为97.6%。这些结果共同提示，放疗联合免疫化疗在一线治疗中具有值得关注的良好潜在疗效和可控的安全性[51]。 此外，双特异性药物也为晚期ESCC一线治疗探索拓展了方向。一项2期临床试验（NCT05522894）评估了PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合紫杉醇和顺铂在晚期ESCC一线治疗的疗效和安全性，该研究2025年数据显示43例初治患者ORR高达81.4%，DCR达97.7%，中位PFS为7.10个月，OS尚未成熟[52]。 另一项2期试验则探索了PD-L1/TGF-β RⅡ双功能融合蛋白SHR-1701联合白蛋白紫杉醇和顺铂的方案，其在2025年ASCO年会公布的数据显示：SHR-1701联合化疗的确认ORR为62.5%，确认DCR为87.5%，中位PFS和中位OS分别达到10.8个月和26.1个月[53]。3~4级TRAE发生率为45.8%，且未发生治疗相关死亡。以上联合方案在一线治疗中均展现出具有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性，为晚期患者提供了新的治疗选择。 晚期食管鳞癌一线抗血管生成联合方案积极探索 除免疫联合化疗外，抗血管生成药物亦是ESCC一线治疗的重要探索方向。2025年ESMO年会公布的3期LEAP-014试验结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗及化疗与单纯帕博利珠单抗联合化疗相比，在OS上未显著改善OS（HR，0.92；P=0.1852）。该研究因未达统计学显著性阈值（P>0.0152）已提前终止[54]。 相比之下，另一项评估呋喹替尼联合卡瑞利珠单抗、紫杉醇脂质体和奈达铂四药联合一线治疗ESCC的2期单臂研究展现出显著的疗效。数据显示，ORR为68.4%（13/19），DCR为100.0%，中位PFS为8.7个月，6个月PFS率为81.7%。≥3级TRAE的发生率为31.8%，且未报告严重不良事件（SAE）或死亡[55]。 2期ALTER-E-003试验聚焦安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450）用于ESCC一线治疗。研究纳入46例患者，结果显示ORR为56.5%，DCR为91.3%，中位PFS为15.74个月。≥3级TRAE发生率为28.3%，未出现SAE [56]。作为首个探索ICI联合VEGF-TKI的无化疗方案，ALTER-E-003的初步结果证实了该组合的良好疗效与可控安全性，为晚期ESCC患者提供了新的无化疗治疗选择。 综上所述，尽管抗血管生成联合方案的疗效存在差异，但部分研究显示出显著潜力。我们需通过精准生物标志物筛选潜在获益人群，优化治疗策略。 晚期食管鳞癌二线及后线探索百花齐放 晚期ESCC二线治疗面临疗效有限、耐药率高的困境，2025年ASCO年会公布的单臂2期试验结果为这一人群带来新希望[57]。该研究纳入46例晚期ESCC患者，其中21例既往使用过抗PD-1/PD-L1抗体，研究中采用卡瑞利珠单抗联合EGFR单抗尼妥珠单抗治疗。结果显示，整体人群ORR达32.6%，DCR高达83%。中位随访19.88个月，患者中位PFS为9.4个月，中位OS达12.68个月，9个月和12个月生存率分别为73%和58%，显著优于传统二线化疗的生存获益。≥3级TRAE发生率仅9%，且均与卡瑞利珠单抗相关，无新的安全信号，体现出良好的耐受性。该研究首次证实PD-1抑制剂联合EGFR单抗，在既往免疫治疗失败的患者中仍能起效，有望突破晚期ESCC二线治疗的耐药瓶颈。 2025年ASCO年会公布的3期DYNA-Esophagus03试验对比了华卟啉钠介导的光动力治疗（PDT）与医生选择治疗（TPC）在晚期食管癌患者中后线治疗的疗效[58]。结果显示，PDT组展现出显著的局部抗肿瘤活性，食管狭窄总缓解率高达51.61%，远优于TPC组的8.06%；在中位随访8.9个月时，中位PFS为2.8个月vs 2.2个月（HR，0.61；P=0.0244）；中位至进展时间为5.9个月vs 3.9个月（HR，0.45；P=0.0056）。中位OS为7.0个月vs 6.4个月（HR，0.88；P=0.52），差异未达到统计学显著。然而，接受PDT治疗的患者吞咽困难症状和生活质量均显著改善，且安全性良好。该研究为晚期食管癌后线治疗提供了新选择，也为晚期食管癌患者吞咽困难这一临床难题提供了新解法。 结直肠癌 MSI-H/dMMR肠癌围术期免疫治疗蔚然成风 在非转移性结肠癌中，MSI-H/dMMR肠癌约占10%~15%，对ICI应答显著。随着免疫治疗不断前移，围术期免疫策略逐渐从概念验证走向临床实践，成为该亚型治疗策略的重要研究方向。2025年多项前瞻性研究进一步验证了其疗效及安全性。 1. MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助治疗 笔者团队近期发表的一项1b期临床试验（NCT05890742）结果显示，在局部晚期可切除MSI-H/dMMR结肠癌患者的新辅助治疗中，双免方案相较于PD-1单药具有更优疗效，为中国双免方案提供了新的临床证据[59]。该研究共纳入101例患者，随机分配至伊匹木单抗N01注射液（IBI310）联合信迪利单抗的双免组（n=52）或信迪利单抗单药组（n=49），绝大部分患者均在新辅助治疗后接受手术。 结果显示，双免组pCR率高达78.4%，显著高于单药组的46.7%（P=0.0015）。本研究双免组的MRR率达94.1%，优于单药组的73.3%，且与既往NICHE-2研究（MPR，95%）和NICHE-3研究（MPR，92%）结果相当。值得一提的是，本研究纳入的患者中76.2%为高危人群，所有患者均成功实现R0切除，且在中位随访21.4个月期间未观察到疾病复发，提示双免疫新辅助治疗可能显著降低远期复发风险。目前，该研究的EFS和OS数据仍在持续随访中，其长期生存获益值得期待。 2025年ASCO GI年会公布的RESET-C研究是一项研究者发起的2期临床试验，旨在评估单周期帕博利珠单抗新辅助治疗在dMMR I-Ⅲ期结肠癌患者中的疗效与安全性[60]。该研究共纳入85例患者，结果显示总体pCR率达44%，MPR率为57%，且疗效与分期显著相关：I-Ⅱ期患者pCR率高于Ⅲ期患者（61% vs 33%；P=0.02）。截至2024年12月，所有患者1年随访期内均无复发，展现出优异的短期疗效。仅8%患者出现3级不良事件，4%出现3级irAE，无4或5级不良事件；手术并发症发生率为37%，仅8例为Clavien-Dindo Ⅲa级及以上，2例术后死亡均为80岁以上患者，与治疗无关。该研究证实单周期帕博利珠单抗在局部dMMR结肠癌新辅助治疗中疗效确切、安全性可控，尤其适用于早期患者。 2. MSI-H/dMMR结直肠癌辅助治疗 ATOMIC研究结果在2025年ASCO年会中重磅发布，为Ⅲ期dMMR结肠癌免疫联合化疗辅助治疗提供有力证据[61]。该研究将712例R0切除的Ⅲ期dMMR结肠癌患者随机分为mFOLFOX6化疗组或mFOLFOX6+阿替利珠单抗联合组，中位随访37.2个月。 结果显示，联合组3年DFS率显著高于化疗组（86.4% vs 76.6%；HR，0.50；P<0.0001），中心实验室确认dMMR各亚组获益一致（3年DFS率，86.6% vs 77.1%；HR，0.53；P=0.0007）。亚组分析显示，无论年龄、性别、肿瘤部位、T/N分期，联合组均一致获益，高危（T4和/或N2）患者的DFS改善更为显著（HR，0.51）。联合组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为72.3%，高于化疗组的59.2%，主要为中性粒细胞减少，无新的安全性信号。该研究证实，化疗联合PD-L1抑制剂可显著降低Ⅲ期dMMR结肠癌的复发或死亡风险，有望成为该人群辅助治疗的新标准。 总体而言，MSI-H/dMMR结直肠癌围术期免疫治疗已形成较为清晰的临床获益图景：在新辅助阶段，单免及双免方案均可实现极高的病理缓解率且耐受性良好；在辅助治疗阶段，免疫治疗联合化疗显著改善Ⅲ期患者的无病生存，明确了其在高复发风险人群中的价值。随着关键研究结果的持续积累，围术期免疫治疗有望推动MSI-H/dMMR结直肠癌标准治疗模式的更新。然而，围术期免疫治疗的最优新辅助疗程、达到pCR后的术后管理，以及辅助治疗的合理持续时间等问题仍有待进一步研究加以明确。 MSS/pMMR肠癌新辅助免疫治疗证据累积 错配修复完整或微卫星稳定（MSS/pMMR）结直肠癌约占非转移性结肠癌的85%，在转移期几乎不从ICI中获益，长期被视为免疫治疗“冷肿瘤”。然而，新辅助免疫治疗在多种实体瘤及dMMR肠癌中已显示出显著病理缓解和生存获益，提示在早期疾病阶段，由于更丰富的免疫细胞浸润、较好的T细胞功能及较低的免疫抑制状态，pMMR肠癌亦可能存在可被激活的免疫治疗窗口[62]。 近期，2期NICHE研究（NCT03026140）公布了针对pMMR人群的最新数据，首次展示了新辅助免疫治疗在早期pMMR结肠癌中的疗效[62]。该研究纳入37例无远处转移的I~Ⅲ期pMMR结肠癌患者（最终33例纳入分析），患者术前接受2周期短程纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，并随机分配至单纯双免疫组或联合COX-2抑制剂（塞来昔布）组。 结果显示97%患者按期完成手术，在31例可评估患者中，8例（26%）达到病理缓解，其中6例为MRP（≤10%残留肿瘤），3例为pCR，另有1例获得cCR并免于手术。中位随访56个月的数据显示，3年DFS高达93%，中位OS与中位DFS均未达到，81%的患者保持无病生存，加用塞来昔布未提升应答率。进一步分析显示，患者免疫治疗疗效与肿瘤分期无明显相关性（Ⅲ期患者同样获益），与ctDNA清除率可能相关：83%的应答者在术前实现ctDNA转阴，而95%的无应答者术前仍呈阳性。 该研究结果表明，双免疫新辅助治疗在pMMR结肠癌中取得了与传统化疗相当的应答率。这不仅为该人群提供了全新的免疫治疗选择，也为未来基于生物标志物（如ctDNA）的患者筛选与个体化新辅助免疫策略提供了重要依据。 全程新辅助治疗优化组合时序，重构局晚期肠癌治疗蓝图 全程新辅助治疗通过前移系统治疗以提高肿瘤缓解率和器官保留率，已成为局部晚期直肠癌（LARC）的治疗基石。2025年多项前瞻性研究围绕放疗、化疗与免疫治疗的整合策略进行了系统探索，为治疗模式优化提供了关键证据。 前瞻性随机2期SPRING-01试验评估了短程放疗（SCRT，5×5 Gy）序贯免疫（信迪利单抗）联合CAPOX化疗，在LARC全程新辅助治疗中的应用价值[63]。该研究纳入98例高危患者（T4期38%，EMVI阳性75%，N1+占86%），所有患者接受SCRT后随机分配至化免联合组或单纯化疗组。 结果显示，化免联合组pCR率显著高于单纯化疗组（59.2% vs 32.7%；P=0.015），完全缓解率（61.2% vs 32.7%）与MRP率（73.5% vs 46.9%）也均更优。两组R0切除率均为100%，肛门保留率相近（71% vs 73%）。该研究纳入了较高比例的T4患者（与UNION研究类似，高于TORCH研究），仍取得了良好pCR率。然而，亚组分析显示在低位直肠癌患者中，加用信迪利单抗并未显著提高pCR率，这可能部分解释了较高的pCR率并未转化为肛门保留率提升的原因。两组术后并发症、3~4级TRAE发生率相当，irAE可控，未出现新的安全性信号。 SPRING-01研究表明，SCRT序贯CAPOX化疗及信迪利单抗的全程新辅助治疗模式，可有效提升高危LARC患者的pCR率，且未明显增加治疗风险，展现出疗效与安全性的双重优势。我们未来仍需进一步探索该模式下非手术观察等待策略的适用标准及长期预后，以推动个体化治疗决策的临床转化。 STELLAR Ⅱ研究采用头对头设计，在pMMR/MSS型LARC患者中评估了SCRT联合全程新辅助治疗基础上增加信迪利单抗的疗效与安全性[64]。结果显示，免疫联合治疗组（iTNT）的pCR率显著优于不使用信迪利单抗的对照组（45.5% vs 25.0%；P=0.003）；在手术患者中，pCR率也明显提升（43.1% vs 20.7%）。此外，iTNT组有19例患者达到cCR进入等待观察，对照组为10例。这表明在SCRT‑TNT基础上联合免疫治疗，可显著提高pMMR/MSS直肠癌患者的完全缓解机会，为更多患者提供器官保留的可能。虽然免疫联合治疗导致≥3级不良事件发生率有所增加，但毒性谱以可管理的血液学事件为主，严重irAE罕见且可控。当前该研究已顺利推进至3期试验，其长期生存数据值得进一步关注。 MRD指导肠癌手术与辅助治疗精准决策 随着液体活检技术的发展，基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）监测为评估肠癌治疗应答、预测预后及优化手术与辅助治疗策略提供了全新工具，推动结直肠癌治疗向更加精准和个体化方向发展。 NO-CUT研究是一项针对pMMR/MSS型中低位Ⅱ~Ⅲ期直肠癌的前瞻性单臂2期试验，旨在评估全程新辅助治疗后达到cCR患者接受非手术治疗的安全性及疗效[65]。所有患者接受4个周期CAPOX诱导化疗联合同步放化疗的强化治疗方案。在179例可评估患者中，47例（26%）达到cCR并进入非手术治疗组，总体完全缓解率（包括术后pCR）为32%。中位随访35个月时，非手术治疗组的30个月无远处复发生存率达95%，高于手术组和总体人群的74%。尽管非手术治疗组中15%的患者出现2年内局部再生长，但均经挽救性手术成功处理，且该组无疾病相关死亡，3~4级不良事件发生率为31%。该研究表明，对于此类患者，全程新辅助治疗后采用非手术治疗可实现较高的器官保留率，且不影响远期生存。 NO-CUT研究同步探索了液体活检在预测治疗应答与预后中的作用[65]。研究基线ctDNA检出率95%，与分期及复发风险相关。新辅助治疗后阳性率降至24%，cCR患者阳性率仅8%，显著低于未缓解患者的阳性率（33%）。同时，治疗后ctDNA状态与非手术治疗患者的预后密切相关：ctDNA阳性者的PFS与无远处复发生存均较差，且2年免直肠手术生存率（67%）低于阴性者（89%）。此外，手术患者术后ctDNA阳性也提示更高复发风险。该结果提示治疗后ctDNA状态可作为重要生物标志物，有助于筛选适合器官保留策略的患者。 2025年ESMO年会公布DYNAMIC-III研究结果，该研究旨在评估术后ctDNA指导的降阶梯辅助化疗策略在ctDNA阴性III期结肠癌患者中的应用价值[66]。702例ctDNA阴性患者中，降阶梯组显著减少奥沙利铂使用率（34.8% vs 88.6%，P<0.001），增加单药FP或无化疗患者比例，同时降低3~4级TRAE（6.2% vs 10.6%；P=0.037）及住院率（8.5% vs 13.2%；P=0.047）。然而，研究主要终点3年无复发生存（RFS）未达到非劣效性：降阶梯组85.3% vs 标准组88.1%。亚组分析显示，临床低危患者中两组RFS接近（91.0% vs 93.2%），高危患者中降阶梯组RFS略低（72.8% vs 78.6%）。虽未达到主要终点，该研究结果仍提示ctDNA指导的降阶梯策略可安全减少奥沙利铂暴露，为低危患者个体化辅助治疗提供重要参考。 MSI-H/dMMR转移性结直肠癌双免治疗地位巩固 MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）是目前肠癌免疫治疗获益最为明确的人群之一，ICI已成为其一线治疗的核心选择。CheckMate 8HW研究比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）与纳武利尤单抗单药（NIVO）作为一线治疗在MSI-H/dMMR型mCRC中的疗效与安全性，是评估该类型mCRC患者免疫治疗策略的重要循证医学证据。该3期随机对照研究于2024年首次公布结果，即显示NIVO+IPI双免组在主要终点PFS方面取得显著获益（HR，0.21）。 2025年ASCO GI年会大会更新的随访数据显示，在中位随访时间为47.0个月时，NIVO+IPI 中位PFS未达到，而NIVO单药为39.3个月[67]。双免方案显著降低了疾病进展或死亡风险（HR，0.62；P=0.0003）。双免组ORR亦显著优于单免组（71% vs 58%；P=0.0011）。 在随后举行的ESMO年会上，该研究进一步更新了次要终点数据。在全线治疗人群中，尽管OS数据尚未成熟，NIVO+IPI已显示出明确的生存获益趋势（HR，0.61），4年OS率达到78%，较单免组提高13% [68]。PFS方面，NIVO+IPI仍显示出获益趋势（HR，0.69），其3年和4年PFS率分别为71%和65%。尽管该终点因微弱差异未达到预设统计学阈值（P=0.0413 vs 0.0383），总体趋势仍与主要终点结果一致。亚组分析显示，无论年龄、性别、肿瘤部位或转移状态，双免均表现出一致获益，其中右半结肠和腹膜转移患者的PFS改善尤为显著（HR均为0.62）。双免组3~4级TRAE发生率为24%，高于单免组的17%，但未发现新的安全信号。 CheckMate 8HW更新数据进一步巩固了NIVO+IPI在晚期MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的核心地位，为优化该人群免疫治疗策略提供了坚实依据。 MSS/pMMR转移性结直肠癌免疫治疗破局 2025年，MSS/pMMR mCRC免疫治疗研究聚焦于多通路靶向调控肿瘤微环境，并探索免疫与化疗、抗血管生成治疗的联合策略，以期克服免疫耐受，持续推动该人群治疗模式的突破与升级。 2025年ESMO年会公布了全球多中心、随机3期STELLAR-303研究结果，该研究评估了新型多激酶抑制剂zanzalintinib联合阿替利珠单抗对比瑞戈非尼，在既往经治非MSI-H/dMMR mCRC患者中的疗效[69]。zanzalintinib通过靶向VEGFR、MET和TAM激酶调节肿瘤微环境，旨在克服此类冷肿瘤对免疫治疗的抵抗。研究达到了主要终点：在ITT人群中，zanzalintinib+阿替利珠单抗组的中位OS显著优于瑞戈非尼组（10.9个月 vs 9.4个月），死亡风险降低20%（HR，0.80；P=0.0045）。长期生存优势显著，24个月OS率分别为20%和10%。在无肝转移人群的期中分析中，联合组也显示出明显的生存获益趋势（中位OS，15.9个月vs 12.7个月；HR，0.79）。 在关键次要终点方面，联合组的中位PFS（3.7个月vs 2.0个月；HR，0.68）及DCR（54% vs 41%）均优于对照组。亚组分析显示，无论RAS状态、肝转移情况或既往抗VEGF治疗史，获益趋势一致。联合组≥3级TRAE发生率为60%（对照组37%），但因毒性导致的停药率两组相当（18% vs 15%），安全性可控。 STELLAR-303是首个在非MSI-H/dMMR mCRC患者中证实基于ICI的联合方案能带来确切OS获益的3期试验。这一新型TKI联合ICI有望为此类经多线治疗患者提供一种有效的新型“去化疗”治疗方案。 SYLT-026研究是一项多中心、单臂2期临床研究，旨在探索卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康）及贝伐珠单抗作为初治pMMR/MSS mCRC一线治疗的疗效与安全性[70]。该研究在2025年ASCO GI年会公布初步结果后，于ESMO年会进一步更新了疗效与安全性数据。在20例患者中，55%存在≥3个转移器官，35%携带RAS或BRAF突变。 中位随访13.3个月的分析结果显示，ORR高达100%，均为PR；6、9、12个月PFS率分别为95.0%、80.0%和80.0%，对应OS率为95.0%、90.0%和83.6%，中位PFS和中位OS尚未成熟。经MDT评估，11例PR患者接受转化手术，其中2例达到pCR。≥3级TEAE以中性粒细胞减少（65%）、白细胞减少（25%）及转氨酶升高（20%）最为常见，免疫相关毒性总体可控。 总体而言，SYLT-026研究在MSS/pMMR mCRC一线治疗中取得了高于既往免疫联合策略的缓解率，凸显了卡度尼利单抗联合FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的临床潜力，并为其进一步开展3期随机对照试验提供了有力依据。 2025年ESMO年会报道了一项非随机1b/2期试验（NCT04577963），评估呋喹替尼联合替雷利珠单抗在既往接受过治疗的MSS mCRC中的安全性与疗效[71]。本次公布mCRC队列结果，在疗效可评估人群中，确认的ORR为5.1 %，DCR为53.8%；其中基线无肝转移患者的ORR和DCR均高于有肝转移患者。全体患者（n=39）的中位PFS为3.6个月，中位OS为10.2个月；无肝转移患者的中位PFS显著长于有肝转移者（10.5个月 vs 3.5个月），且其OS尚未达到。最常见TEAE包括疲劳（69.2%）、高血压（33.3%）、甲状腺功能减退（28.2%）及蛋白尿（28.2%），23.1%的患者因不良事件中断治疗。该联合方案在经治MSS mCRC中显示出一定抗肿瘤活性，尤其在无肝转移患者中获益更为明显，耐受性良好，安全性特征与既往认知一致。 总体而言，MSS/pMMR mCRC免疫治疗已由零散探索迈入结构化发展阶段。STELLAR-303这一随机3期试验为“TKI+ICI”在经治人群中带来的生存获益提供了高级别循证依据，而多项1/2期试验中观察到的高缓解率、转化治疗及亚组获益信号，则提示免疫策略仍具前移与优化空间。我们未来亟需在3期试验中系统验证不同联合模式的生存价值，并结合临床、分子及肿瘤微环境特征进行精准分层，以推动免疫联合治疗由“可选方案”走向“明确获益人群的优选策略”。 靶向联合化疗：晚期肠癌治疗新突破，从后线挽救到一线探索 随着结直肠癌分子机制研究的不断深化，2025年多项临床试验围绕KRAS、BRAF、HER2等关键靶点的治疗策略持续取得进展。靶向药物与化疗的协同应用，正推动治疗模式从后线挽救逐步前移至一线探索，为特定分子亚型晚期患者带来更深、更持久的生存获益。 1. Ras-MAPK通路靶向治疗 Ras-MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）的异常激活在结直肠癌中普遍存在，围绕该通路关键靶点的药物研发与治疗策略探索，一直是结直肠癌靶向治疗领域的研究热点。其中，KRAS突变最为常见，约占40%~50%；而BRAF V600E突变约占10%，由于其预后不良且对传统化疗应答有限，始终是临床治疗中的一大难点。尽管针对该通路的靶向抑制策略已研究多年，但RAS靶点的成药性不足以及耐药机制复杂等问题，始终制约着疗效的进一步突破。2025年该领域多项重要研究成果相继公布，正在重塑结直肠癌的靶向治疗格局，也为携带Ras-MAPK通路相关基因突变的患者提供了新的治疗选择。 2025年ASCO GI年会公布的KRYSTAL-1研究长期随访数据显示，adagrasib联合西妥昔单抗在经多线治疗的KRAS G12C突变型mCRC患者中显示出持续疗效与可控的安全性[72]。该研究纳入94例中位经三线治疗的患者，盲法独立集中评估的ORR为34%，DCR达86%，中位PFS为6.9个月，中位OS达16.0个月。该方案的TRAE以1~2级胃肠道反应为主，长期随访未出现新的安全信号。基于此结果，adagrasib联合西妥昔已获FDA批准用于相应患者群体，其3期KRYSTAL-10研究正在进行中。 CodeBreaK 101研究在2025年ASCO年会首次公布其1b期数据[73]。KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）联合帕尼单抗及FOLFIRI（伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶）在既往经治的KRAS G12C突变型mCRC患者中显示出显著的长期疗效与可控的安全性。 该研究纳入40例既往接受过≥1线全身性治疗（中位2线）的患者，接受索托拉西布推荐2期剂量（每日一次960 mg）联合帕尼单抗和FOLFIRI治疗。更新结果显示，ORR为57.5%，DCR高达92.5%，中位PFS为8.2个月，中位OS达17.9个月。≥3级TRAE发生率为50.0%，未发现新的安全性信号；虽然FOLFIRI因不良事件停药率较高（40%），但索托拉西布和帕尼单抗的停药率极低（均为2.5%）。该研究证实了三药联合方案的良好获益风险比，为在研3期试验CodeBreaK 301在一线治疗中的探索奠定了基础。 二代KRAS G12C抑制剂olomorasib联合EGFR抑制剂（西妥昔单抗）的1/2期试验（NCT04956640）也在2025年ASCO年会公布了结果。数据显示，该方案在多线治疗失败的KRAS G12C突变型mCRC患者中展现出持续疗效与可控的安全性[74]。该研究纳入93例中位经三线治疗的患者，在确定的最佳剂量组（100 mg每日两次，N=64）中，ORR为44%，DCR达92%，中位PFS为7.5个月，中位DoR为8.3个月。方案TRAE以1~2级为主（常见痤疮样皮炎、腹泻等），≥3级TRAE发生率为24%，整体耐受性良好且停药率低。该研究进一步支持第二代KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗改善该患者群体预后的潜力。 2025年ASCO年会公布的BREAKWATER研究为BRAF V600E突变型mCRC一线治疗带来了突破[75,76]。这项3期多中心随机对照试验显示，与标准化疗（SOC）相比，BRAF抑制剂恩考非尼（encorafenib）联合EGFR抑制剂西妥昔单抗及化疗（mFOLFOX6）的“三药联合”方案（EC+mFOLFOX6），能显著改善患者生存结局。研究结果达到了预设的双主要终点，疗效优势显著。 EC+mFOLFOX6组的中位PFS是SOC组的近两倍（12.8个月 vs 7.1个月），疾病进展或死亡风险显著降低了47%。更令人鼓舞的是，期中分析显示总生存期获得了历史性延长：EC+mFOLFOX6组中位OS达到30.3个月，同样是对照组（15.1个月）的两倍，死亡风险降低51%。此外，ORR也显著提高（60.9% vs 40.0%），意味着更多患者能获得显著的肿瘤退缩。 EC+mFOLFOX6组SAE发生率虽高于对照组（46.1% vs 38.9），但整体毒性谱与各组成药物的已知安全性一致，未出现新的非预期安全信号。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），首次证实了靶向联合化疗在BRAF V600E突变mCRC一线治疗中的临床价值，为该类患者确立了新的有效治疗策略。基于该研究结果，FDA已加速批准EC+mFOLFOX6方案作为BRAF V600E突变mCRC的一线标准治疗。 BREAKWATER中国队列数据显示，36例EC+mFOLFOX6组患者的ORR达到58.3%，显著高于42例对照组患者的35.7%（比值比，2.52；P=0.0429）[77]。中位PFS延长至10.0个月（对照组为7.1个月；HR，0.63），中位OS尚未达到，而对照组为13.4个月（HR，0.34，P<0.0001），提示该方案的疗效趋势与全球人群一致，且安全性整体可控，为中国BRAF V600E突变mCRC患者提供了新的治疗选择。 2. HER2靶向治疗 HER2过表达/扩增在mCRC中发生率约为2%~6%，虽属少见，但已成为标准治疗失败后的重要治疗靶点。近年来，以ADC和双特异性抗体为代表的HER2靶向药物在mCRC治疗领域取得了系列突破，不仅巩固了其后线治疗地位，更开启了一线治疗的新探索。 全球多中心2期临床试验DESTINY-CRC02纳入既往接受过标准化疗的HER2阳性mCRC患者，2025年ESMO年会公布了最终分析结果，进一步夯实了HER2靶向ADC T-DXd在经治HER2阳性mCRC中的治疗地位[78]。 最终分析结果显示，T-DXd 5.4 mg/kg组的ORR为37.8%，优于6.4 mg/kg组（27.5%）。中位PFS亦表现稳健（5.8个月 vs 5.5个月）。尽管高剂量组在数值上显示出更长的中位OS（19.7个月 vs 15.9个月），但因其样本量小、置信区间宽且伴随更多的严重毒性（如间质性肺病），5.4 mg/kg被确认为具有最优获益-风险比的标准推荐剂量。此外，研究明确了HER2表达水平的预测价值：IHC 3+亚组患者获益最显著，其中位OS长达18.6个月。目前，基于该剂量的中国本土研究DESTINY-PanTumor03已启动，有望为国内HER2阳性mCRC患者提供关键循证依据，重塑治疗格局。 针对一线抗HER2治疗的空缺，HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗带来了令人鼓舞的早期数据。该药物可同时结合HER2受体的ECD4和ECD2结构域，实现双重阻断[79]。在2025年ESMO年会上，泽尼达妥单抗2期试验（NCT03929666）公布了其2年随访结果[80]。这项研究旨在评估泽尼达妥单抗联合FOLFOX化疗±贝伐珠单抗一线治疗HER2阳性、RAS/BRAF野生型mCRC的疗效与安全性。 研究共纳入13例患者，11例患者可评估疗效，确认ORR、最佳缓解率及DCR均为100%，所有患者均达到PR。在中位随访36.2个月（24.3~40.0）时，中位PFS及DoR均未达到。≥3级TRAE发生率在泽尼达妥单抗+化疗队列和泽尼达妥单抗+化疗队列+贝伐珠单抗队列中分别为50%和57%，最常见的≥3级TRAE为腹泻。长期随访未发现新的安全性信号，亦无患者因不良事件中断泽尼达妥单抗治疗。该研究提示泽尼达妥单抗联合方案在HER2阳性mCRC一线治疗中拥有持续的抗肿瘤疗效和总体可控的安全性。 结合了双特异性抗体精准性与ADC杀伤力的双抗ADC药物可能克服耐药并进一步提升疗效，正处于临床开发的快车道。TQB2102是一款基于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗骨架、靶向HER2蛋白ECD2及ECD4双非重叠表位的双抗ADC。笔者团队在2025年ASCO年会上公布的1期临床数据显示，在181例经治晚期实体瘤患者中，针对23例HER2高表达（IHC 3+）的结直肠癌患者（6 mg/kg及以下剂量），ORR达到34.8%，DCR为87%，6个月PFS率高达88.4% [81]。进一步随访显示，部分患者的肿瘤缓解随治疗时间延长而加深，整体安全性表现可控。 另一款双抗ADC药物JSKN003同样显示出抗肿瘤活性。2025年ESMO年会报道了JSKN003-102研究结果：33例经标准治疗失败的HER2阳性mCRC患者接受JSKN003单药治疗，在27例可评估患者中，ORR为66.7%，DCR为96.3%，初步中位PFS为11.04个月，中位OS尚未成熟[82]。值得注意的是，该药在携带RAS或BRAF突变的患者中亦观察到肿瘤缓解。目前TQB2102和JSKN003均已获得国家药品监督管理局突破性治疗认定。 3. 酪氨酸激酶抑制剂 ANCHOR研究是一项针对RAS/BRAF野生型不可切除mCRC的多中心3期试验，旨在比较多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼联合CapeOX（卡培他滨、奥沙利铂）方案与标准方案（贝伐珠单抗联合CapeOX）的疗效与安全性[83]。 2025年ASCO年会公布的研究结果显示，两组中位PFS均为11.04个月（HR，1.00），ORR亦相当，提示安罗替尼方案可能具有非劣效性，且安全性整体可控。安罗替尼作为一种口服TKI，其联合方案在维持治疗阶段实现了全口服治疗，显著提升了患者用药的便利性与依从性，为mCRC一线治疗提供了有效且便捷的新选择。 总体而言，基于分子分型的靶向联合化疗正深刻改变晚期结直肠癌的治疗格局。无论是KRAS、BRAF突变等传统预后不良亚型，还是HER2阳性这一低频但高度可靶向人群，靶向药物与化疗的合理联合均可提升缓解率并取得生存获益。不同作用机制药物的协同应用，不仅突破了既往后线治疗的疗效瓶颈，也推动相关策略向一线治疗前移。随着3期试验结果的成熟及预测生物标志物的不断优化，靶向联合化疗有望实现更加精准、前瞻的个体化应用，推动晚期肠癌治疗迈入以“分型驱动、联合增效”为特征的全新阶段。 ctDNA指导下的抗EGFR再挑战：精准化后线治疗选择 在mCRC后线治疗中，抗EGFR单抗再挑战始终是研究热点。2025年多项研究通过精准筛选人群和优化序贯治疗，使再挑战策略再次成为关注焦点。2025年ESMO年会公布2期CITRIC研究结果，该研究旨在评估对于既往抗EGFR治疗获益后进展且ctDNA检测证实为RAS/BRAF/EGFR-ECD（胞外域）野生型的mCRC患者，接受西妥昔单抗联合伊立替康（CET+IRI）再挑战的疗效[84]。 结果显示，CET+IRI组相比研究者选择的方案（IC组，主要为TAS-102或氟尿嘧啶类），展现出了显著的疗效优势。虽然试验未达ORR主要终点，但CET+IRI组的DCR显著更高（77% vs 40%，P<0.05），且中位PFS实现翻倍（4.8个月 vs 2.2个月；P=0.02）。尽管中位OS未达到统计学显著差异，但联合组显示出明确的获益趋势（11.4个月 vs 7.4个月；HR，0.8）。该研究证明了基于ctDNA排除获得性耐药突变，能精准识别出通过再挑战获益的优势人群。 PARERE研究则探讨了抗EGFR再挑战与瑞戈非尼在后线治疗中的最佳序贯顺序[85]。该2期试验纳入了化疗难治且ctDNA筛查为RAS/BRAF野生型的患者，对比帕尼单抗至瑞戈非尼以及相反用药顺序。研究主要终点OS在两组间无显著差异（11.6个月 vs 11.7个月；HR，1.13），但帕尼单抗在任一治疗线中均显示出更优的ORR、DCR和PFS，尤其是先行帕尼单抗的患者，其首次PFS显著延长（4.2个月 vs 2.4个月）。亚组分析提示，抗EGFR治疗间隔>6个月者，更可能从“先抗EGFR、后瑞戈非尼”的序贯策略中实现长期生存获益。 以上两项研究证实，对于经过分子筛选剔除耐药突变的适宜人群，抗EGFR再挑战能带来优于传统后线药物的PFS和DCR获益。随着液体活检技术的成熟与普及，抗EGFR再挑战正从经验性选择转变为生物标志物驱动的精准治疗策略。 总结 2025年消化道肿瘤领域迎来了多项关键突破： 1. 胃癌：围术期免疫治疗首次确立生存获益，精准分层持续优化治疗路径；晚期格局逐步形成以“免疫化疗为基石、靶向驱动求突破”的模式，双抗、ADC等新型药物为后线治疗注入新活力。 2. 食管癌：围术期联合策略持续优化，免疫治疗价值显现。晚期一线免疫化疗长期获益明确，新型联合方案与后线探索不断推进。 3. 结直肠癌：dMMR/MSI-H型肠癌实现从围术期到晚期一线的全程免疫获益；pMMR/MSS型肠癌免疫联合靶向策略也显现积极信号。针对KRAS、BRAF突变等难治性肠癌晚期靶向治疗取得里程碑突破。基于液体活检的肠癌精准治疗决策价值日益凸显。 这些进展共同推动消化道肿瘤治疗向更精准、更高效的新阶段迈进。我们期待未来更多创新突破，持续改善患者的生存预后与生活质量。仅供医学人士参考