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点击蓝字，关注我们 中国胸部肿瘤研究协作组, 健康中国研究中心癌症防治专家委员会, 广东省医师协会临床试验专业委员会. 中国县域肺癌临床诊疗路径（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(1): 1-25. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240710-00283. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  规范肺癌诊疗是提升肺癌患者生存率、降低死亡率的关键措施。目前县域医院依然普遍面临先进医疗技术和设备不可及的困境，因此，在制定肺癌质控标准和临床诊疗规范时，必须结合县域医院的特色与实际情况，出具系统的可落地的标准流程和指导措施。同时，药物治疗方案的推荐还需要考虑适应证获批情况以及是否纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，以确保药物的可及性。为了解决上述问题，基于国内外现有指南和县域医院的临床工作特点，更新了《中国县域肺癌临床诊疗路径（2024版）》（以下简称《路径》）。《路径》详细阐述了肺癌的影像和分期诊断、病理学诊断、分子分型，以及精准治疗，并针对不同类型的肺癌患者制定了不同的管理与诊治流程。将临床场景的诊治推荐分为基本策略和可选策略进行阐述。基本策略是县域医院必须达到的最低诊疗标准，而可选策略则为医院提供了更多的选择，方便县域医师参考使用。所有的诊疗方案推荐严格参照国内外最新指南和共识，确保了准确性、科学性和客观性。与2023版比较，基于最新的高级别循证医学证据及适应证获批情况，2024版《路径》系统更新了基本策略和可选策略中不同病理类型、分期和分子分型下肺癌的诊治推荐。 【关键词】肺肿瘤；临床诊疗路径；基本策略；可选策略；县域 在全球范围内，肺癌是导致恶性肿瘤患者死亡的首要原因。当前，肺癌依然是我国最常见的恶性肿瘤。中国肺癌患者数量占全球肺癌总数的11.4%，中国肺癌死亡患者数占全球恶性肿瘤死亡总数的18.0%。2022年，不论城市还是农村，肺癌均位居恶性肿瘤发病率和死亡率首位；从地域分布情况来看，农村肺癌新发患者病例数占全国肺癌患者总数的42.3%，农村肺癌死亡患者数占全国肺癌死亡患者总数的34.6%。基层医疗机构的肺癌诊治能力亟待提升。 《“健康中国2030”规划纲要》明确指出，必须实现“病有所防、病有所医”，促使人人享有高质量的卫生服务和较高水平的健康保障。中国是幅员辽阔且地区发展不平衡的发展中国家，卫生事业存在发展不平衡、不充分的情况。落实分级诊疗是推进医疗卫生体制改革的重中之重。县级医院在基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动起到核心作用。《2022年我国卫生健康事业发展统计公报》指出，全国县级（含县级市）医院达17555所。对于肺癌这类重大疾病，正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）、全身骨扫描、电磁导航支气管镜、二代测序技术（next generation sequencing, NGS）、立体定向放射治疗技术等相关先进诊疗技术和设施设备在县域医院的普及存在很大困难，质控标准以及临床诊疗规范的制定应当兼顾到县域医院实际特点来拟定具体的推荐措施。对于药物治疗措施的推荐，也必须兼顾适应证获批情况以及是否纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，保证科学性的同时需要兼备可及性。 截至2024年，肺癌诊疗实践主要参考的临床指南包括《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2024》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）》、国家卫生健康委员会《原发性肺癌诊疗指南（2022年版）》、《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）肺癌2022》、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）《肿瘤临床实践指南》（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）等。 中国胸部肿瘤研究协作组组织更新了《中国县域肺癌临床诊疗路径（2024版）》（以下简称《路径》），是专门面向县域医疗机构的肺癌临床诊疗路径，可以达到2个目标：（1）政策层面：推进健康中国战略、落实全国整体肺癌分级诊疗政策、实现2025年国家“千县工程”目标的必要补充；（2）实操层面：《路径》重视循证、推荐明确、实用性强，且有配套的落地执行工具，真正规范到广大基层医院肺癌规范化诊疗。 此次更新继续维持了《路径》最鲜明的特点，即诊疗推荐分为基本策略和可选策略两部分，基本策略为已经在中国获批肺癌治疗适应证，并且纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的诊治措施；可选策略分为两级：Ⅰ级为已经在中国获批肺癌适应证，但尚未纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的诊治措施；Ⅱ级为有高级别循证医学证据支持并且在中国具备可及性但尚未在中国获批肺癌适应证的诊治措施。《路径》继续坚持循证、简明、临床可操作的原则，阐明县域医疗机构肺癌诊疗应当做到的基本策略，同时兼顾可选择的不同级别的其他策略，以明确分级标准指导广大县域肿瘤临床工作者的诊疗实践。相关基本策略及可选策略推荐等级具体标准见表1。 一 影像和分期诊断 随机对照研究结果显示，与胸片比较，采用胸部低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography, LDCT）筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关死亡率降低20%。因此，路径推荐对高危人群进行LDCT筛查作为基本策略，此处特指筛查相关，实际可能不报销。此处高危人群指的是年龄在55～74岁之间，既往或现在有超过30包年的吸烟史，且无肺癌证据的人群。 胸部增强CT、上腹部增强CT（或超声）、头部增强MRI或增强CT、颈部/锁骨上淋巴结超声或CT是肺癌诊断和分期的主要方法。虽然全身骨扫描以及PET-CT对于淋巴结转移和胸腔外转移有更好的诊断效能，但由于在县域可及性差和价格昂贵，故路径将全身骨扫描以及PET-CT作为诊断和分期的可选策略（Ⅰ级）。支气管镜、经皮肺穿刺、淋巴结或浅表肿物活检以及体腔积液细胞学检查是获取肺癌相关组织或细胞学的常规技术，作为基本策略推荐。而电磁导航支气管镜、支气管内超声/内镜超声、胸腔镜以及纵隔镜等则作为可选策略（Ⅰ级）推荐。痰液细胞学也是可行的病理细胞学诊断方法，但由于容易产生诊断错误，作为可选策略（Ⅱ级）推荐。 各种检查的目的以及推荐策略见表2。 二 病理学诊断 肺癌病理学诊断由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。活检组织标本肺癌病理诊断主要明确有无肿瘤及肿瘤类型。晚期不能手术的患者，病理诊断应尽可能进行亚型分类。对于形态学不典型的病例需结合免疫组化染色，同时应兼顾分子病理检测。 1. 细胞学标本病理诊断原则：细胞学的标本来源主要包括气管镜刷检、浆膜腔积液、细针穿刺、痰及支气管灌洗等，对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林固定石蜡包埋细胞学蜡块，路径作为可选策略（Ⅰ级）。根据细胞学标本形态特点及免疫组化结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断。细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）、神经内分泌癌或分型不明确的NSCLC（not otherwise specified, NSCLC NOS）等诊断。细胞学标本分型及来源判断所采用的免疫组织化学染色指标及结果判读同组织学标本。 2. 组织标本病理诊断原则：手术标本及活检小标本诊断术语依据《WHO肺肿瘤组织学分类》（第5版，2021年）；手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要。对于小活检标本，应力求明确是否为原发肺癌或转移性肿瘤，并进行组织病理分型和免疫表型的确定，此路径作为基本策略推荐。在临床实践中，应尽量避免对组织蜡块进行反复修切，并在保证病理诊断准确性的前提下，尽量减少免疫组织化学检测的数量。此路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。病理诊断报告中应将NSCLC分型为腺癌、鳞癌、NSCLC NOS及其他类型。原位腺癌及微小浸润癌的诊断不能在小标本及细胞学标本完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。＜3 cm临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可诊断原位腺癌或微小浸润癌。上述诊断路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 对于组织形态学典型，显示明确的腺上皮分化特征，如贴壁、腺泡、乳头、微乳头等亚型，推荐诊断为腺癌，明确的鳞状细胞分化特征，如角化、细胞间桥、角化珠等，推荐诊断为鳞癌，以上可以仅依靠形态学诊断而无需进行免疫组织化学。但对于NSCLC分化差，仅依靠形态学难以进一步分型时，免疫组织化学可以作为辅助诊断手段，其中TTF1和p40是区分腺癌和鳞癌最敏感和最特异的一线免疫组织化学标志物，路径作为基本策略推荐。NapsinA、CK5/6等也可辅助提高腺癌和鳞癌的诊断，可以视为二线免疫组织化学标志物，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 肺神经内分泌肿瘤是一个独特的肿瘤亚群，具有特定的组织学形态、超微结构、免疫组织化学和分子遗传学特征，小细胞肺癌（small cell lung carcinoma, SCLC）是高级别且最常见的神经内分泌肿瘤，常见的细胞学特征是多量的细胞团，其中有小圆蓝细胞，细胞质非常稀少或无细胞质，松散排列或呈合胞状。CD56、Syn、CgA三者为典型的神经内分泌标志物，推荐基本策略染色。1.5%～10%的SCLC不表达经典神经内分泌标志物，此时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性特点及高Ki-67指数有助于诊断。此外，新兴的神经内分泌免疫组化指标INSM1具有较高的灵敏度，可作为辅助，此路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）是肺癌治疗的重要手段，尤其是为驱动基因阴性NSCLC的辅助免疫治疗及新辅助免疫治疗带来重大突破，已成为驱动基因阴性NSCLC的标准治疗。研究显示，程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）表达与ICI疗效呈正相关，本路径作为基本策略推荐。 病理诊断相关的内容策略见表3。 三 分子分型 肺癌分子基因检测的结果可以协助临床病理评估、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药等。所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规进行肺癌相关驱动变异检测。标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因的技术如多基因同时检测的PCR或NGS等。 人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合、ROS1融合、MET14外显子跳跃突变、BRAF V600突变、KRAS G12C突变、NTRK融合、RET融合、人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）突变的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行。早期患者演变为Ⅳ期时也应进行相关突变检测。原发肿瘤和转移灶均适于进行EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、MET14外显子跳跃突变、BRAF V600突变的检测。随着精准靶向治疗席卷至早中期NSCLC，ⅠB～Ⅲ期术后患者的手术病理标本也需常规行EGFR突变及ALK突变检测，路径作为基本策略推荐。 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于NSCLC活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出尽可能满足诊断组织学类型和进行分子检测的样本量；如果样本不足，建议再次取材。难以获取组织样本时，外周血游离肿瘤DNA进行EGFR基因突变检测相较肿瘤组织检测同样具备高灵敏度及特异度。县域经治患者的肿瘤组织难以获取，血液作为EGFR突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充，路径作为基本策略推荐。 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）可能预测ICI单药疗效。利用NGS估测TMB是临床可行的方法。路径作为可选策略（Ⅱ级）推荐。 分子病理类型的检测内容策略见表4。 四 基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗 （一）ⅠA～B期原发性NSCLC的治疗 肺癌外科手术标准分为以下3种：（1）R0切除：手术中将肿瘤完全切除，并且在显微镜下观察时切缘也是阴性的，没有肿瘤的残留成分；（2）R1切除：在手术中，肉眼看到将肿瘤切除干净，但是在显微镜下观察时，还可以看到切缘处有肿瘤细胞的残存；（3）R2切除：在手术中肉眼还可以看见肿瘤，并没有切除干净。这种情况常多见于在肿瘤晚期时的姑息性的治疗手术。 ⅠA期NSCLC术后不建议辅助化疗，ⅠB期NSCLC由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐术后辅助化疗。 ADAURA研究显示，在EGFR突变阳性ⅠB～ⅢA期［美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第7版］NSCLC患者中，奥希替尼可显著提高患者的无病生存时间（disease-free survival, DFS）及总生存时间（overall survival, OS）。对于EGFR突变阳性ⅠB期NSCLC根治术后患者，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）已批准奥希替尼用于术后辅助治疗并已纳入医保，路径作为基本策略推荐。ALINA研究显示，在ALK阳性ⅠB~ⅢA期（AJCC第7版）NSCLC患者中，阿来替尼显著提高患者的2年和3年DFS率，中国已获批适应证，路径推荐级别为可选策略（Ⅰ级）。 先进放疗技术包括4D-CT和/或PET-CT定位系统、容积旋转调强放射治疗技术、影像引导放射治疗、呼吸运动控制、质子治疗等。但上述技术在县域医院尚未广泛开展，故作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 县域肺癌临床诊疗路径中ⅠA～B期原发性NSCLC的治疗策略见表5。 （二）ⅡA～B期原发性NSCLC的治疗 Ⅱ期NSCLC的肺癌外科手术标准同前。 1. Ⅱ期NSCLC的辅助靶向治疗：如前所述，奥希替尼辅助治疗显著延长ⅠB～ⅢA期（AJCC第7版）患者的DFS与OS。EVIDENCE研究显示，在Ⅱ～ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC根治术后，埃克替尼相较于辅助化疗，显著延长DFS。对于EGFR敏感突变阳性Ⅱ期NSCLC根治术后患者，NMPA已批准奥希替尼、埃克替尼用于术后辅助治疗，且均已纳入医保，路径将相关治疗策略均作为基本策略推荐。阿来替尼辅助治疗显著延长Ⅱ～ⅢA期患者的DFS，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 2. Ⅱ期NSCLC的围手术期免疫治疗：IMpower010研究显示，阿替利珠单抗相比最佳支持治疗显著降低疾病复发或死亡风险。NMPA已批准阿替利珠单抗用于PD-L1肿瘤细胞（tumor cell, TC）≥1%且接受根治术及含铂双药化疗后辅助治疗，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。KEYNOTE-091研究显示，对于ⅠB～ⅢA期（AJCC第7版）NSCLC患者，帕博利珠单抗对比安慰剂显著延长DFS，与PD-L1表达无关。FDA已批准帕博利珠单抗用于ⅠB期（T2a≥4 cm）、Ⅱ或ⅢA期NSCLC根治性手术及含铂双药化疗后的辅助治疗，路径作为可选策略（Ⅱ级）推荐。CheckMate816研究显示，纳武利尤单抗联合化疗组无事件生存时间（event-free survival, EFS）较单用化疗显著延长。NMPA已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于肿瘤长径≥4 cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC新辅助治疗，路径推荐级别为可选策略（Ⅰ级）。AEGEAN研究显示，在无EGFR突变及无ALK突变的ⅡA～ⅢB（N2）期NSCLC患者中，与单独使用新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗显著改善NSCLC的病理完全缓解率（pathologic complete response, pCR）、主要病理缓解率（major pathologic response, MPR）和EFS。基于上述研究结果，路径推荐级别为可选策略（Ⅱ级）。RATIONALE315研究显示，在无EGFR突变及无ALK突变的ⅡA～ⅢA期（AJCC第8版）NSCLC患者中，与单独使用新辅助化疗相比，替雷利珠单抗+含铂双药新辅助/辅助治疗可显著提升NSCLC的MPR、pCR和EFS，路径推荐级别为可选策略（Ⅱ级）。NEOTORCH研究显示，在无EGFR突变及无ALK突变的ⅡA～ⅢB（N2）期（AJCC第8版）NSCLC患者中，与单独使用新辅助化疗相比，特瑞普利单抗+含铂双药新辅助/辅助治疗可显著提升NSCLC的MPR、pCR和EFS，路径推荐级别为可选策略（Ⅱ级）。 对于不适宜手术患者，推荐采用同步放化疗或放疗后含铂双药方案化疗，推荐级别分别为基本策略与可选策略（Ⅰ级）。2024年NCCN指南补充推荐Ⅱ或ⅢA期患者化疗后度伐利尤单抗巩固治疗，路径推荐级别为可选策略（Ⅱ级）。ⅡA～B期原发性NSCLC患者的治疗策略见表6。 （三）可手术Ⅲ期NSCLC的治疗 临床判断可完全性手术切除的ⅢA期NSCLC包括T3N1期、部分T4N1期（如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔）伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变。对于该组患者，推荐首先进行手术切除，对应的肺癌外科手术标准同前。术后辅助含铂双药方案化疗，此策略为基本策略。 对于局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移（T3N1期）的肺上沟瘤，基本策略为新辅助治疗后进行完全性手术切除，术后接受辅助化疗。对于不能直接进行R0切除的ⅢA期NSCLC，根治性同步放化疗作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 1. Ⅲ期NSCLC的靶向治疗：除之前提到的ADAURA研究、EVIDENCE研究以及ALINA研究，另有厄洛替尼对比含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性的Ⅱ期临床研究（EVAN研究），结果显示，与化疗相比，厄洛替尼显著延长DFS及OS。对于EGFR突变阳性Ⅲ期NSCLC根治术后患者，NMPA已批准奥希替尼、埃克替尼用于术后辅助治疗，且均已纳入医保，路径将相关治疗策略的推荐等级作为基本策略推荐（表7）。 2. Ⅲ期NSCLC的免疫治疗：基于Ⅲ期IMpower010研究、KEYNOTE-091研究、CheckMate816研究、AEGEAN研究、RATIONALE315研究、NEOTORCH研究及相应获批情况，路径分别作为可选策略（Ⅰ级）和可选策略（Ⅱ级）推荐。 3. Ⅲ期NSCLC的放疗：多中心大样本回顾性研究评估了三维适形放射治疗技术/调强适形放射治疗技术条件下Ⅲ期NSCLC术后放射治疗的价值。术后放疗推荐采用三维适形或调强技术，靶区主要包括同侧肺门（残端）、同侧纵隔和隆突下等局部区域复发的高危区域，总剂量50～54 Gy。 （四）不可手术Ⅲ期NSCLC的治疗 基于同步放化疗在不可手术Ⅲ期原发性肺癌治疗的基石地位，路径将相关治疗策略作为基本策略推荐。部分因各种原因不能耐受同步放化疗患者，可以采用序贯化疗-根治性放疗，路径将序贯化疗+放疗作为基本策略推荐。 多学科诊疗是肺癌治疗的重要策略，即便对于县域医院，路径依然作为不可手术Ⅲ期NSCLC的基本策略予以推荐。PACIFIC研究显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存时间（progression-free survival, PFS）及5年OS率显著优于对照组。NMPA已批准相关适应证，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。GEMSTONE-301研究显示，舒格利单抗巩固治疗对比安慰剂显著延长PFS。NMPA已批准舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗用于不可手术局部晚期NSCLC，路径将相关治疗策略的推荐等级作为可选策略（Ⅰ级）推荐（表8）。 单纯根治性放疗可用于因功能状态（performance status, PS）评分为2分或严重合并症不适合放化综合治疗策略的患者，通过提高患者治疗耐受性而获得潜在的生存增益。对于难以耐受或不愿接受放疗的患者，如无禁忌证，可予以免疫、化疗、免疫联合化疗。 （五）Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的治疗 1. EGFR敏感突变患者的治疗 EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的多个随机对照研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗。LUX-Lung7、ARCHER 1050、FLAURA、AENEAS和FURLONG以及IBIO-103研究分别显示，阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼疗效优于第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。基于适应证及医保情况，路径将阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼作为基本策略，贝福替尼作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 在EGFR突变患者中，EGFR-TKI治疗化疗失败后的患者PFS与一线治疗相似，对因各种原因未能明确基因类型而接受了化疗的患者，进展后再次活检明确诊断为EGFR突变，推荐接受EGFR-TKI治疗。EGFR-TKI耐药后，根据患者临床进展模式选择治疗已经被证明具有指导临床实践的意义。路径将TKI进展患者分为3种类型：局部进展型、缓慢进展型和快速进展型。对于局部进展型患者，有研究显示，EGFR突变患者单个或少量局部进展后，继续EGFR-TKI治疗联合局部治疗可继续延长PFS或疾病进展时间。对于缓慢进展型患者，有研究显示，继续用药患者可进一步获得PFS的获益。也有研究报导了对于缓慢进展的患者在原有EGFR-TKI基础上联合抗血管生成治疗能给患者带来获益，由于目前尚无适应证并且不能医保报销，故路径未进行推荐。 为了能在EGFR-TKI治疗的基础上进一步为患者带来获益，已进行了大量的联合治疗模式的探索。JMIT、NEJ009研究显示，吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药组显著延长PFS。CTONG1509研究则验证了厄洛替尼联合贝伐珠单抗较厄洛替尼单药显著延长PFS。OPAL研究是首个评估第三代EGFR-TKI联合含铂双药化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC患者安全性和有效性的研究。评估奥希替尼单药对比奥希替尼联合铂类和培美曲塞治疗EGFR突变阳性晚期非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床研究（FLAURA2）结果显示，奥希替尼联合铂类和培美曲塞治疗显著延长患者PFS。由于已获批适应证，路径将该方案作为可选策略（Ⅰ级）推荐。既往也有研究表明，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇化疗可改善晚期非鳞癌NSCLC患者的生存，路径将贝伐珠单抗在晚期二线以及后线联合化疗下的相关方案作为基本策略推荐。 EGFR-TKI耐药后再活检机制显示，第一、二代TKI耐药后T790M突变比例50%左右。AURA3、APOLLO、NCT03452592、IBIO-102、NCT03812809、NCT03823807研究分别显示，奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼均显著延长PFS时间。AURA17研究进一步在亚裔人群中证实奥希替尼治疗TKI耐药后T790M阳性患者的疗效。ASTRIS证实在中国亚组中T790M阳性患者的疗效。奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼均已获NMPA批准二线适应证并纳入医保，路径作为携带EGFR敏感突变晚期NSCLC的TKI治疗后T790M阳性患者的基本策略。瑞齐替尼、瑞厄替尼已获NMPA批准二线适应证，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于ORIENT31研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂已获批用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗并纳入医保，路径将该方案作为基本策略推荐。基于HARMONi-A研究结果，依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂已获NMPA批准，用于经EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的治疗，路径将该方案作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 目前针对BRAF、HER-2、MET扩增等多个耐药靶点都有相应的临床试验在进行中，且有相应证据。路径将EGFR-TKI治疗耐药后行分子复测明确耐药机制作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 对于EGFR敏感突变阳性NSCLC三线及多线治疗，安罗替尼的Ⅲ期临床研究（ALTER 0303）结果显示，对比安慰剂，安罗替尼能够显著延长患者的OS和PFS。安罗替尼获NMPA批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，并纳入医保。路径将这部分患者化疗联合抗血管生成药物作为基本策略推荐。 EGFR敏感突变相关推荐策略见表9。 2. ALK阳性NSCLC的治疗 ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物包括洛拉替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、克唑替尼、伊鲁阿克。其中，克唑替尼是第一代ALK-TKI，塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克、依奉阿克均为第二代ALK-TKI，洛拉替尼是第三代ALK-TKI。 PROFILE系列研究显示，克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。ASCEND-4研究证实塞瑞替尼在未经治疗的ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者中的疗效。eXalt3研究显示，恩沙替尼较克唑替尼显著延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的PFS。ALEX研究和ALESIA研究显示，阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS显著优于克唑替尼。ALTA-1L研究显示，布格替尼较克唑替尼显著提高ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的2年PFS率，以及基线伴脑转移患者的颅内2年PFS率。CROWN研究显示，洛拉替尼较克唑替尼显著延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的PFS，以及基线伴脑转移患者的PFS。INSPIRE研究显示，伊鲁阿克一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS显著优于克唑替尼。TQ-B3139-Ⅲ-01研究显示，依奉阿克一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS显著优于克唑替尼。克唑替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等6款ALK-TKI均获批NMPA一线治疗适应证，并且纳入医保，路径将相关治疗策略的推荐等级作为基本策略。伊鲁阿克已获批NMPA一线治疗适应证，但尚未纳入医保，路径将其作为作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 ALK-TKI治疗出现疾病进展，可参考EGFR-TKI临床失败模式进行临床进展分类。对于局部进展或缓慢进展患者，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续ALK-TKI治疗，并针对局部病灶进行治疗。 对于一线接受克唑替尼治疗后快速进展的患者，二线可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼或伊鲁阿克治疗。ALUR研究、NP28673研究和NP28761研究显示，克唑替尼耐药后，阿来替尼后续治疗有获益。ASCEND-2研究和ASCEND-5研究显示，克唑替尼耐药后，塞瑞替尼后续治疗有获益。恩沙替尼治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者克唑替尼耐药后的Ⅱ期临床研究显示有获益。布格替尼的Ⅱ期临床研究显示对克唑替尼耐药后的患者有获益。洛拉替尼的Ⅱ期临床研究显示，其作为克唑替尼耐药后二线或克唑替尼及系统化疗均耐药后三线治疗有获益。伊鲁阿克Ⅱ期临床研究INTELLECT研究显示，克唑替尼耐药后，伊鲁阿克后续治疗有获益。阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼及伊鲁阿克均已获批NMPA二线治疗适应证，并且纳入医保，路径将相关治疗策略的推荐等级作为基本策略。 ALK阳性相关推荐策略见表10。 3. 其他驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC的治疗 （1）EGFR外显子20插入突变：EGFR外显子20插入突变占所有EGFR突变的4%～12%。PAPILLON试验结果显示，在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗中，埃万妥单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）优于单纯化疗，中位PFS显著延长，FDA已批准一线适应证，但考虑NMPA未获批且国内不可及，故路径暂不推荐。基于WU-KONG6 结果，NMPA已批准舒沃替尼用于既往经含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗，EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，因未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 （2）KRAS G12C突变：针对KRAS G12C突变的晚期NSCLC，索托拉西布与阿达格拉西布目前在国内尚未上市且不可及，因此路径暂不推荐。 （3）ROS1融合：基于克唑替尼OO1201研究结果及适应证获批情况，路径作为基本策略推荐。基于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001临床研究汇总结果，NMPA已批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，并纳入医保，因此路径将其设为基本策略推荐。基于Ⅱ期TQ-B3101-Ⅱ-01研究结果，NMPA已批准安奈克替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究结果，NMPA已批准瑞普替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，包括TKI初治患者或既往接受过一种ROS1-TKI且未接受过化疗的患者，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。一线应用ROS1-TKI进展后，对于寡进展/脑转移患者，可继续服用原ROS1-TKI，并针对局部病灶进行治疗。广泛进展患者，选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。 （4）BRAF V600突变：基于达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究，NMPA已批准拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC并纳入医保，路径作为基本策略。达拉非尼单药及维莫非尼均作为可选策略（Ⅱ级）推荐。 （5）NTRK融合：基于NTRK融合的晚期NSCLC的STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001临床研究的汇总结果，NMPA已批准恩曲替尼治疗NTRK融合晚期NSCLC并纳入医保，因此路径作为基本策略推荐。而拉罗替尼尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 （6）MET14外显子跳跃突变：针对MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC，基于赛沃替尼Ⅱ期临床研究数据结果，NMPA已批准赛沃替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变的后线治疗并纳入医保，路径作为基本策略推荐。基于谷美替尼单臂Ⅱ期GLORY研究，NMPA已批准谷美替尼用于具有METI4外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC治疗并纳入医保，路径作为基本策略推荐。基于特泊替尼Ⅱ期临床研究VISION研究结果，NMPA已批准特泊替尼用于MET14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者。因尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于KUNPENG研究结果，伯瑞替尼NMPA批准上市，用于具有MET14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC的治疗，因未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于GeoMETry-C研究结果，NMPA已批准卡马替尼一线治疗MET14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 （7）RET融合：基于ARROW研究，RET-TKI普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示出临床获益，NMPA已批准上市，因尚未纳入医保，故而路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于LIBRETTO-001研究结果，NMPA已批准塞普替尼用于RET融合阳性晚期NSCLC，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 （8）HER-2突变阳性：针对HER-2突变的晚期NSCLC，基于吡咯替尼治疗HER-2突变型铂类化疗后的晚期肺腺癌的Ⅱ期临床研究结果，NMPA已批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于HER-2阳性晚期乳腺癌，但尚未批NSCLC适应证。德曲妥珠单抗（DS-8201a）在HER-2突变晚期NSCLC的研究结果有获益。路径将上述方案统一作为HER-2突变NSCLC后线治疗的可选策略（Ⅱ级）推荐。 其他驱动基因阳性相关推荐策略见表11。 （六）Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗 1. 一线治疗（PS评分0～1分）：（1）含铂双药化疗：无驱动基因，PS评分0～1分的非鳞NSCLC患者一线经典方案为含铂双药化疗。BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合组较单纯化疗组显著延长PFS，疾病进展风险下降，OS显著延长。目前国内已有多个贝伐珠单抗生物类似物已经获得NMPA批准上市并纳入医保。基于上述证据，路径将化疗及贝伐珠单抗联合化疗等作为基本策略推荐。（2）免疫单药治疗：IMpower110研究显示，阿替利珠单抗对比化疗显著改善PD-L1高表达［TC≥50％或免疫细胞（immune cell, IC）≥10％］的野生型Ⅳ期非鳞或鳞状NSCLC患者的PFS和OS。KEYNOTE-O24研究显示，PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（tumor cell proportion score, TPS）≥50％且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC（包括腺癌和鳞癌）患者中，帕博利珠单抗相较于化疗显著延长PFS和OS。KEYNOTE-042研究显示，在PD-L1 TPS≥1％人群中，帕博利珠单抗相较于化疗显著延长OS。但因上述药物尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。（3）免疫联合治疗：CAMEL Ⅲ期临床研究显示，卡瑞利珠单抗+化疗相比化疗显著延长PFS和OS。Ⅲ期ORIENT-11研究显示，信迪利单抗联合化疗相比化疗显著延长PFS。RATIONALE304研究显示，相较于单纯标准化疗，替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞达到主要研究终点，显著延长PFS。CHOICE-01研究显示，特瑞普利单抗联合铂类+培美曲塞治疗EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC对比单纯标准化疗，显著延长PFS和OS。上述治疗方案均已纳入医保，路径作为基本策略推荐。 其他已获批适应证的免疫联合治疗方案还包括以下内容，KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，联合治疗组客观有效率（objective response rate, ORR）及PFS均有显著获益。IMpower132研究显示，与单纯化疗相比，阿替利珠+铂类+培美曲塞治疗显著延长PFS。GEMSTONE-302研究显示，舒格利单抗联合铂类+培美曲塞治疗EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC对比单纯标准化疗，显著延长PFS。由于上述方案尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 基于IMpower130和IMpower150研究，FDA已批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗用于无EGFR及ALK突变的转移性NSCLC一线治疗，以及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂用于一线治疗。基于CheckMate-9LA研究，FDA已批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗（2周期）一线用于晚期或者复发的NSCLC。基于CheckMate-227研究，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于PD-L1 TPS≥1％的EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC一线治疗。但是由于上述方案尚未获得NMPA批准，路径均作为可选策略（Ⅱ级）推荐。 2. 一线治疗（PS评分2分）：与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量。可选的单药化疗包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛及培美曲塞。而含铂双药化疗可进一步改善患者的OS及ORR，但伴随而来的不良反应事件不容忽视。上述化疗方案均为路径的基本策略推荐。PS评分≥3分的患者不建议化疗，建议采用最佳支持治疗。 3. 二线治疗：程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）/PD-L1抑制剂免疫治疗也已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗的新标准。替雷利珠单抗对比多西他赛二线/三线治疗局部晚期或者转移性NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）的RATIONALE 303 Ⅲ期临床研究显示，替雷利珠单抗相比化疗显著延长OS。NMPA已批准替雷利珠单抗单药二线治疗非鳞癌NSCLC并纳入医保，路径作为基本策略推荐。CheckMate-078研究显示，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长OS，提高ORR，NMPA已批准纳武利尤单抗二线适应证但尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。而帕博利珠单抗、阿替利珠单抗及雷莫芦单抗国内均尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此路径将其均作为可选策略（Ⅱ级）推荐（表12）。 （七）Ⅳ期无驱动基因、鳞癌NSCLC的治疗 1. 一线治疗（PS评分0～1分）：（1）含铂双药化疗：驱动基因阴性、PS评分0～1分的Ⅳ期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗，顺铂/卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇/紫杉醇脂质体均为一线可选择方案。奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性的Ⅲ期随机对照研究结果显示，奈达铂治疗组PFS更长，客观缓解率显著增高。基于上述证据，路径将相关化疗方案作为基本策略推荐。（2）免疫单药：基于KEYNOTE-O24研究和IMpower110研究结果和适应证获批情况，路径将帕博利珠单抗单药和阿替利珠单抗单药一线治疗方案作为可选策略（Ⅰ级）推荐（尚未纳入医保）。（3）免疫联合治疗：RATIONALE307研究显示，在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉醇组与联合白蛋白结合型紫杉醇在主要终点PFS上均显著延长。CameL-sq研究显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂相比于单纯化疗，PFS显著获益。信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的ORIENT-12研究显示，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类显著延长PFS，且具有OS获益趋势。上述方案作为基本策略推荐。 KEYNOTE-407研究显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS和OS。GEMSTONE-302研究显示，舒格利单抗联合卡铂+紫杉醇对比单纯标准化疗治疗NSCLC显著延长PFS。AK105-302研究显示，派安普利单抗联合紫杉醇和铂类治疗鳞状NSCLC，显著延长PFS。ASTRUM-004结果显示，与单纯化疗相比，联用斯鲁利单抗显著延长了PFS。由于帕博利珠单抗、舒格利单抗、派安普利单抗、斯鲁利单抗的联合化疗方案尚未纳入医保，故路径将上述方案作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 2. 一线治疗（PS评分2分）：多项临床研究证实，与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量。可选的单药化疗包括吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛。上述化疗方案均为路径的基本策略推荐。对于不适合化疗的患者行最佳支持治疗。 3. 二线治疗：（1）免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗的新标准。NMPA已批准替雷利珠单抗单药二线治疗鳞癌NSCLC并纳入医保，路径作为基本策略推荐。NMPA已批准纳武利尤单抗二线适应证但尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。此外，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗及雷莫芦单抗国内均尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此路径将其均作为可选策略（Ⅱ级）推荐。（2）EGFR-TKI、化疗：在既往接受过一线化疗的非选择性鳞癌患者中，阿法替尼与厄洛替尼头对头二线治疗LUXLung8研究显示，阿法替尼组的PFS和0S均较厄洛替尼组有显著提高，NMPA已批准阿法替尼二线治疗晚期肺鳞癌。对于一线或维持治疗后进展的患者，二线建议多西他赛或吉西他滨单药化疗。另外，在不适合多西他赛或吉西他滨化疗的情况下，也可选择长春瑞滨进行化疗。基于上述证据，且相关药物均已纳入医保，路径将其均作为基本策略推荐（表13）。 （八）Ⅳ期孤立性转移NSCLC的治疗 1. 孤立脑或肾上腺转移NSCLC的治疗：关于脑部病灶的处理，对于PS评分0～1分患者，既往随机对照临床研究比较了脑部手术+全脑放射治疗（whole brain radiation therapy, WBRT）与单纯WBRT的疗效，结果显示手术可显著提高患者生存率及局部控制率。 关于孤立肾上腺转移Ⅳ期NSCLC的治疗，PS评分为0～1分、肺部病变为非N2且可完全切除患者，给予肺部原发病灶完全性手术切除及根治性肾上腺切除术联合系统全身化疗，患者可获益（表14）。 关于肺部病灶的处理，PS评分0～1分，肺部病变为非N2且可完全切除患者，手术治疗较非手术治疗效果好。对于不能或不愿意手术切除的肺部病灶，可考虑立体定向放疗或放化疗。其放射治疗参照非转移NSCLC的放射治疗。基于上述研究证据，路径将相关治疗策略均作为基本策略推荐。 2. 孤立性骨转移的处理：对于PS评分0～1分、肺部病变为非N2且可完全性切除的患者，回顾性研究显示，肺原发病变手术治疗加骨转移病变放射治疗或手术，联合系统全身化疗和双膦酸盐治疗，患者可获益。前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究显示，与安慰剂对比，双膦酸盐能明显降低肺癌骨转移患者的骨相关不良事件发生率，可以和常规抗肿瘤治疗联合使用。地舒单抗和唑来膦酸在预防合并骨转移的晚期肿瘤的随机双盲Ⅲ期研究显示，相比唑来膦酸，地舒单抗能够显著延缓首次出现骨相关事件的时间及风险。NMPA已批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件。 基于双膦酸盐和地舒单抗已纳入医保目录，故路径将相关治疗策略作为基本策略推荐（表15）。 五 SCLC的治疗 （一）局限期SCLC 1. 分期：SCLC制定治疗决策前应准确分期，SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会的二期分期法，主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。而AJCC TNM分期系统则适用于选出适合外科手术的T1～2N0期患者。 2. 手术：如系统的分期检查后提示为无纵隔淋巴结转移的T1～2N0患者可考虑手术切除；如上述检查仍无法明确是否有纵隔淋巴结转移，可行纵隔镜、超声内镜或其他检查手段以排除潜在的纵隔淋巴结转移。路径将肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术，以及术后N0、N1、N2相关治疗方案作为基本策略推荐。 3. 超过T1～2N0期的局限期SCLC患者：依托泊苷联合铂类是局限期SCLC一线治疗的经典方案。路径将依托泊苷联合铂类化疗作为该类患者基本策略推荐。 接受根治性手术和系统化疗的Ⅰ期SCLC患者，后期发生脑转移的概率较低（＜10%），预防性脑放疗对早期SCLC患者的生存获益可能较低。路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐（表16）。 （二）广泛期SCLC 广泛期SCLC患者对一线化疗敏感者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用放疗。路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 对于因SCLC所致的PS评分3～4分的广泛期SCLC患者，应充分综合考虑各种因素，参考基本策略的同时，谨慎选择治疗方案。如果为非SCLC所致PS评分3～4分的广泛期SCLC患者，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS评分能够达到2分以上，可按照PS评分0～2分组患者的治疗策略进行治疗。 1. 有局部症状的广泛期SCLC患者：伴有上腔静脉综合征者，除了化疗和放疗外，还需要给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。伴有脊髓压迫症者，如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗控制压迫症状。对于胸部放疗和预防性脑放疗的选择需综合考量多方因素，但通常不建议手术减压治疗。伴有骨转移者，目前指南均常规推荐依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂/伊立替康+顺铂/伊立替康+卡铂联合局部姑息外照射放疗的策略。伴有阻塞性肺不张者，2个周期化疗后进行放疗，易于明确病变范围，缩小照射体积，使患者能够耐受和完成放疗。 2. 无局部症状或无脑转移的广泛期SCLC患者：在广泛期SCLC的一线治疗方案中，免疫治疗联合化疗已经逐步成为标准治疗。目前国内已有5种药物获批。CASPIAN研究显示，度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂较化疗显著提升OS及3年生存率。IMpower133研究显示，阿替利珠单抗组较安慰剂组显著提高OS。ASTRUM-005研究显示，对既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂化疗组较安慰剂+化疗组显著提升OS。CAPSTONE-1研究显示，对既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，阿得贝利单抗联合依托泊苷+卡铂化疗组较安慰剂+化疗组显著提升OS。ETER701研究显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和依托泊苷及卡铂可显著提高OS。EXTENTORCH研究显示，特瑞普利单抗联合联合依托泊苷和铂类可显著改善PFS。RATIONALE-312研究显示，替雷利珠单抗联合依托泊苷和铂类可显著改善PFS。因上述药物均未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 3. 伴有脑转移的广泛期SCLC患者：由于晚期SCLC患者生存时间较短，且多处脑转移较为常见，所以推荐伴有脑转移的患者进行全脑放疗，推荐剂量为30 Gy/10次。路径将全脑放疗联合化疗方案统一作为基本策略推荐。对于肿瘤长径＜4 cm，颅内寡转移，全脑放疗后复发的转移灶，瘤灶位置较深，患者一般情况差，无法耐受常规放疗或手术的患者可选用立体定向放疗。对于有症状的脑转移患者，先全脑放疗，症状稳定后度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂，和先全脑放疗，症状稳定后阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂可以作为治疗选择。而对于无症状的脑转移患者，先度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂，后全脑放疗；先阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂，后全脑放疗；以及先斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂，后全脑放疗可以作为治疗选择。路径将上述方案统一作为可选策略（Ⅰ级）推荐（表17）。 （三）二线治疗 尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者多数接受二线化疗也能显著缓解症状。6个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨、白蛋白紫杉醇等药物治疗。6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。上述化疗药物均作为二线治疗的基本策略推荐。6个月内复发或进展者，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子(拓扑替康前)作为二线治疗的可选策略（Ⅰ级）推荐。芦比替丁作为二线治疗可选策略（Ⅱ级）推荐。 （四）三线治疗 安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的Ⅱ期研究（ALTER1202）结果显示，使用安罗替尼的SCLC患者OS、PFS均有明显获益。NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证且纳入医保，因此推荐安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗的基本策略。 六 随访 接受完全性切除术后的早期肺癌患者，术后随访的目的在于更早发现肿瘤复发或第二原发肺癌，并及时干预处理，以期提高患者的总生存，改善生活质量。NSCLC推荐的随访模式为，术后前2年，每6个月随访1次，除常规病史、体格检查外，应进行胸部CT复查；术后3～5年，每年随访1次，进行胸部CT；手术5年后，鼓励患者坚持每年随访1次，继续胸部CT平扫。路径推荐这部分患者相应的随访计划作为基本策略推荐。 目前，临床常用的影像学复查手段主要是胸部CT。回顾性研究提示，CT对比X线，能更早期发现复发灶。而PET-CT检查在随访过程中不常规推荐。 对于已诊断为肺癌的患者，确诊后继续吸烟，会显著增加患者的死亡和复发风险，还可能增加第二原发肺癌的风险。因此，在随访过程中，应对患者吸烟状况进行评估，鼓励患者戒烟。基于上述证据，路径将吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）作为基本策略推荐。 对于晚期肺癌患者，近年来，随着维持治疗和靶向治疗的应用，患者在治疗过程中，如化疗2～3周期或靶向治疗2～3个月，会定期进行影像学复查，以评估药物疗效。考虑到晚期肺癌侵袭性强、易复发，规律的随访，可以早期发现肿瘤进展，在患者PS较好的状况下接受二线治疗。路径将这部分患者的随访间隔设为6周并作为基本策略推荐。 肺癌具体的随访策略推荐详见表18、19。 七 总结 此次路径更新由周清教授主编、吴一龙教授主审并组织中国胸部肿瘤研究协作组等撰写。路径在《中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）》的基础上，跟随研究的发展与诊疗的进步，保有现有国内外指南及县域医院临床工作特点。路径科学定义了县域肺癌诊疗的筛查、评估、诊断、分期、治疗以及随访的流程，路径也对不同类型肺癌患者制订了不同的管理与诊治流程。 此次更新依然保留了路径最大的特色，也就是肺癌诊疗策略的分层，其中的基本策略是在县域医院应当达到的基本诊疗标准，可选策略为县域医院提供了更多选择。路径中所有诊疗方案的推荐均有现有指南及共识作为参照，严格保证的科学性。路径中具体的诊断及治疗方法也进行了对应指南的介绍，便于县域医师使用时参考。 县域将成为肺癌向上联通、向下对接的核心枢纽，县域医院不再仅仅承接恶性肿瘤安宁服务，肿瘤患者能够实现在县域医院诊治、随访、管理。而路径的建立，有助于推进肺癌分级诊疗的精准管理，提升县域肺癌诊疗的效率和效果，是我国整体肺癌防控体系的重要补充，为国家卫健委“千县工程”整体战略的落地实施起到了帮助，也为县域肿瘤防治中心的建设起到了指导作用。 因时间有限，此次更新依然也存在不足之处。在此也请广大医务工作者在使用时给予意见与指正。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 本文编辑 | 殷宝侠 公众号 | 苏在明 滑动查看所有专家名单 主编 周清［广东省人民医院肿瘤医院，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）］ 主审 吴一龙［广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）］ 指导专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 程颖（吉林省肿瘤医院肿瘤科） 高树庚（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所胸外科） 韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院呼吸内科） 梁智勇（中国医学科学院北京协和医院病理科） 陆舜（上海交通大学附属胸科医院肿瘤科） 王绿化（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科） 王洁（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所肿瘤科） 钟文昭［南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）胸外科］ 周建英（浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科） 朱广迎（中日友好医院肿瘤科） 朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院放疗科） 县域编委会成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 陈大礼（浏阳市人民医院病理科） 陈凯（永城市人民医院呼吸科） 邓修平（红河州第三人民医院胸外科） 杜驰（都江堰医疗中心医院肿瘤科） 甘红军（丰城人民医院病理科） 高永强（内蒙古达拉特旗人民医院肿瘤科） 韩瑜（济源市人民医院肿瘤中医科） 何剑（安宁市人民医院呼吸与危重症医学科） 焦海波（大石桥市中心医院肿瘤科） 匡树根（修水县第一人民医院肿瘤科） 李汉成（阜南县人民医院胸外科） 李润浦（保定市第二中心医院呼吸与危重症医学科） 李巍（广东省人民医院赣州医院肿瘤内科） 林峰（麻城市人民医院胸外科） 林华德（平南县人民医院肿瘤科） 林万里（高州市人民医院胸外科） 刘劲松（仙桃市第一人民医院肿瘤科） 刘岩峰（单县中心医院肿瘤科） 路平（新乡医学院第一附属医院肿瘤科） 吕利征（呼伦贝尔市第二人民医院胸外科） 马秀琴（宜兴市人民医院呼吸科） 彭正平（浏阳市人民医院肿瘤血液内科） 秦琼（内蒙古达拉特旗人民医院肿瘤科） 谭祥（安岳县人民医院肿瘤科） 王继华（廊坊市第四人民医院胸心外科） 韦俊平（临泉县人民医院呼吸科） 吴涛（简阳市人民医院病理科） 吴正琮（福建省福鼎市医院呼吸与危重症医学科） 徐秋平（丰城市人民医院肿瘤科） 严璟（定远县总医院肿瘤科） 杨海华（浙江省台州医院放疗科） 张利东（普宁市人民医院肿瘤科） 赵东（利辛县人民医院肿瘤科） 阅读原文：#指南与共识# 合集 （来源：中华肿瘤杂志） 声 明 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点击蓝字 关注我们 年度盘点 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 2024年，食管癌的治疗在多个领域都有重要更新，多项临床研究结果的公布向大家展示出食管癌治疗新策略及新药的涌现。新年伊始，《肿瘤瞭望消化时讯》特邀郑州大学第一附属医院王峰教授团队从可切除食管癌、局部晚期不可切除食管癌及晚期食管癌等多个方面进行研究的梳理，希望能为食管癌的综合治疗带来更多启示。 王峰 教授 郑州大学第一附属医院 主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记 河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者 河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编 2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域） 国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会常委 国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员 北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委 河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长 河南省研究型医院学会消化道肿瘤内科学专委会主委 河南省抗癌协会肉瘤专委会主委 河南省临床肿瘤学会食管癌专委会副主委 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委 河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委 河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任 河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任 主持有国自然、省自然面上项目，发表有《Lancet Gastroenterology & Hepatology》等论文，参与编写了国家卫健委《食管癌诊治规范》、《消化系统肿瘤合理化用药指南》、《CSCO食管癌诊治指南》等。 孟祥瑞 教授 郑州大学第一附属医院 郑州大学第一附属医院肿瘤科，博士、副主任医师 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会 副主委 河南省抗癌协会食管癌专业委员会 常委 河南省肉瘤专专业委员会 常委 北京癌症防治协会食管癌委员 河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员 河南省老年肿瘤学会委员 河南省化疗专业委员会委员 河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员 可切除食管癌的围手术期治疗 对于可切除局部晚期食管癌，采用新辅助治疗能显著提升食管癌根治手术切除率，提升术后的生存获益。随着免疫治疗在食管癌治疗领域的不断推进，多种新辅助治疗模式的探索也是百花齐放，到底哪种新辅助治疗模式是最优选也是目前研究及热议的话题。 01 新辅助化疗 vs. 新辅助放化疗 日本的JCOG1109（NExT）研究对两药化疗（CF组：5-FU+顺铂；N=199）、三药化疗（DCF组：5-FU+顺铂+多西他赛；N=202）和两药+放疗(Standard radiotherapy，RT)（CF+RT组：5-FU+顺铂+放疗；N=200）在新辅助治疗的应用予以对比[1]。该研究纳入临床ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期（不包括T4）（UICC 7版分期）的食管鳞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者。结果显示，CF组、DCF组和CF-RT组的中位总生存期（OS）分别为5.8年、10.2年和8.2年，5年OS率分别为51.9%、65.1%和60.2%（CF vs. DCF，P=0.004，CF vs. CF-RT，P=0.15）。CF组、DCF组和CF-RT组的中位无进展生存期（PFS）分别为2.7年、9.5年和5.8年，5年PFS率分别为42.6%、55.7%和53.5%。CF组、DCF组、CF+RT组的病理完全缓解（pCR）率分别为2.2%、18.6%和36.7%，术后复发率为50.8%、37.6%和37.5%，累计远处转移复发的比例分别为18.1%、12.4%和18.5%。三组在术后并发症、再次手术以及术后死亡方面并无显著差异。CF+RT组的复发部位主要以远处转移为主，高达83.5%，其他原因导致的死亡率高达27.3%。该研究结果显示随访5年后，局部晚期ESCC新辅助DCF方案较CF方案仍展示出在OS和PFS方面的显著获益，而新辅助同步放化疗无显著生存获益。研究结果支持DCF三药化疗方案作为日本局部晚期ESCC的标准治疗。DCF三药化疗或将成为新的标准治疗方案。 02 免疫+新辅助化疗 vs. 新辅助化疗 KEYSTONE-001研究是由天津医科大学肿瘤医院的姜宏景教授牵头的一项针对局部晚期食管鳞癌（ESCC）的单中心、单臂II期临床试验[2],探索帕博利珠单抗联合新辅助化疗及手术治疗在局部晚期食管鳞癌中的疗效和安全性。主要终点为MPR率和安全性。所有患者均如期完成了规定的3个周期联合治疗，且没有发生3级及以上免疫相关不良反应。46例疗效评估的患者中，MPR率和pCR率分别为72%和41%。中位随访27.2个月后，2年总生存率和无病生存率分别为91%和89%。PD-L1 CPS较高患者的病理缓解率呈现出更高的趋势。Keystone-001研究初步证实帕博利珠单抗联合化疗方案对于局部晚期可切除的Ⅲ期ESCC患者是一种有效且安全性良好的围手术期治疗选择。基于KEYSTONE-001研究结果，探索帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗对比新辅助同步放化疗治疗局部进展期食管鳞癌的多中心、前瞻性、随机、对照III期临床研究（Keystone-002研究）正在入组中。 中国医学科学院李印教授牵头的ESCORT-NEO研究是全球首个食管癌围术期免疫联合化疗治疗模式的Ⅲ期研究，评估卡瑞利珠单抗联合化疗与单纯化疗在治疗可切除ESCC的疗效和安全性[3]。ESCORT-NEO研究入组中国24家中心391例可切除ESCC患者，按1:1:1随机分为三组，A组为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂新辅助治疗序贯卡瑞利珠单抗辅助治疗，B组为卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂新辅助治疗序贯卡瑞利珠单抗辅助治疗，C组仅采取紫杉醇+顺铂（TP）新辅助治疗。结果显示，新辅助免疫联合治疗组较单纯化疗组取得显著获益，A组、B组均较C组显著改善pCR率，分别为28.0%、15.4%、4.7%。三组的主要病理反应（Major pathological response，MPR）率依次为59.1%、36.2%、20.9%。同时，新辅助治疗并未增加手术难度，三组R0切除率依次为99.1%、95.7%和92.2%。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合化疗方案安全可耐受。虽然该研究EFS尚未成熟，但既往研究显示更好的MPR与患者总体生存改善正相关，因此该研究有很大潜力观察到生存获益。该研究填补了食管癌围术期免疫治疗III期研究的空白，因此，2024版的中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南中，增加了关于新辅助免疫治疗的注释，也提到了ESCORT-NEO研究，说明免疫治疗在食管癌围术期的应用得到了进一步肯定。 03 双抗联合化疗 卡度尼利单抗（AK104）作为一种靶向PD-1和CTLA-4的首创双特异性抗体，已在多种肿瘤治疗中展现出良好的疗效和安全性。在晚期食管癌的治疗中也展现出明确的抗肿瘤作用。CAPITAL研究[4]是浙江大学医学院附属第一医院苗惠文教授牵头的一项Ⅱ期临床试验，评估了AK104联合白蛋白紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶（APF）新辅助治疗在局部晚期食管鳞状细胞癌中的疗效和安全性。入组患者接受2~3个周期的AK104联合改良APF方案的新辅助治疗。最后一个治疗周期结束后4~6周进行手术。主要终点为pCR率。2023年5月至2024年5月，共28例患者入组并接受了新辅助治疗，其中16例接受了手术切除。pCR和MPR率分别为43.8%（7/16）和62.5%（10/16），R0切除率为100%，同时展现出可接受的安全性。长期生存结果有待进一步更新。 04 新辅助免疫治疗+VEGF-TKI 现有的同步放/化疗方案由于副反应较大，使得许多高龄或有肺部基础疾病的患者失去了手术机会。对于这部分患者的术前新辅助治疗方案，尚未有国内外公认的标准。因此，如何根据不同人群精准选择联合治疗方案以提高pCR率、临床可及性并改善患者生存等问题亟需进一步探索。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）联合靶向药物具有协同增效的机制，既可以改善免疫微环境，又可促进免疫效应细胞功能正常化。此外，ICIs联合靶向药物用药方式简便，严重不良反应发生率低。去化疗的“免靶”新辅助模式在局部晚期ESCC领域开始探索。 四川大学华西医院胡杨教授开展了一项安罗替尼联合派安普利单抗新辅助治疗可切除的局晚期食管鳞癌的前瞻性、单臂、II期研究[5]，计划纳入40例经病理学确诊、可切除的局晚期ESCC患者，给予安罗替尼+派安普利单抗新辅助治疗2周期，4周以后，排除禁忌症后接受根治性手术。主要终点为pCR率，次要终点为肿瘤退缩分级（TRG）、R0切除率、ORR和安全性。截至2023年9月15日，19例患者接受了食管癌切除术，R0切除率为87.5%。16例可评估患者pCR率为18.8%（3/16），MPR率为31.3%（5/16）。研究初步结果表明，安罗替尼联合派安普利单抗新辅助治疗可切除的局晚期ESCC显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。 郑州大学一附院开展的一项阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的前瞻性、单臂、II期临床研究的结果于2024 ASCO摘要中报告[6]。该研究纳入cT2- 4aN0-3M0期可切除的ESCC患者，接受2个周期（每4周1个周期）卡瑞利珠单抗（200 mg，iv，q2w）和阿帕替尼（250 mg，po，qd）。新辅助治疗后4-6周内行手术。主要终点为MPR率，次要终点包括pCR率、R0切除率、无病生存期（DFS）、OS和安全性。共24例患者入组，21例患者完成新辅助治疗，ORR为50%，DCR为95%。19例患者完成手术，R0切除率100%，3例患者（10.5%）达到pCR，8例患者（42.1%）达到MPR，13例患者（68.4%）达到TNM降期。中位随访为11.9个月，中位DFS尚未达到。在24名患者中，任何级别和≥3级AE发生率分别为87.5%和8.3%。最常见的AE是谷丙转氨酶升高（8/24，33.3%）、谷草转氨酶升高（7/24，29.2%）和血小板减少（7/24，29.2%）。 两项研究均初步显示了PD-1单抗联合抗血管TKI药物在局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的疗效，且不良反应明显低于新辅助化/放疗，为不适合接受传统新辅助治疗方案的局部晚期ESCC患者带来了新的希望和方向。期待后续生存数据的结果，同时两项研究均在尝试深入探索这种组合治疗策略在局部晚期食管鳞癌中的相关作用机制，以进一步筛选出能从这种治疗模式获益的人群。 05 新辅助免疫治疗模式的思考 pCR和EFS、OS关系 多项肺癌围术期免疫III期研究提示：pCR率/MPR率与EFS呈正相关[7~9]。但在探索胃癌新辅助免疫治疗的KEYNOTE-585研究中，帕博利珠单抗联合新辅助化疗的pCR率的获益并未转化为EFS获益[10]。依据目前的研究数据，无论是新辅助放化疗还是新辅助化疗，免疫治疗的加入使得可切除食管癌新辅助治疗有了更好的肿瘤退缩更高的pCR率，但是pCR率能否转化为生存获益仍未可知。JCOG1109研究中，CF+RT组虽然较另外两组取得了较高的pCR，然而长期随访显示pCR并未转化为生存获益，其未来的远处复发率也更高，可能与其系统治疗强度不足有关。而DCF组加强了系统性治疗的强度，进而OS也最长。NICE研究长期结果显示，局晚期可切除食管鳞癌新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗2年OS率达78.1% ，2年RFS率达67.9%，高于新辅助治疗的历史数据，其中MPR亚组患者术后2年OS率与RFS率分别为91.4%及77.1%，均显著优于非MPR亚组[11]。一项回顾性研究结果显示：局晚期可切除食管癌新辅助化疗联合免疫pCR率与新辅助放化疗相当（pCR：27.5% vs. 36.4%，P=0.239），但长期生存优于新辅助放化疗（3年OS率：91.7% vs. 79.8%，P=0.032；3年DFS率：87.4% vs.72.8%，P=0.039）[12]。免疫治疗在食管癌新辅助治疗的加入能否最终带来生存获益还有待Ⅲ期随机对照研究进行验证。 去化疗模式值得进一步探索 基于目前对于可切除食管癌的围手术期治疗模式的探索数据，尤其是免疫检查点抑制剂加入后，评价新辅助或围手术期治疗方案的标准已不仅仅局限于短期的pCR，更看重长期的EFS、DFS和OS。全球首个探索单药PD-L1单抗（阿得贝利单抗）新辅助治疗食管癌的NATION-1907研究已证实具有较高的pCR率（8%）和MPR率（24%），以及超越历史新辅助治疗水平的2年OS率（92%）和RFS率（100%）[13]。提示采用免疫治疗药物作为新辅助治疗手段对提高食管癌患者生存率的潜在重要性，新辅助化疗的加入对某些患者可能是不适宜的。因此，以“免疫”而非“化疗”为基石的治疗模式值得进一步探索。如“免疫联合VEGF-TKI”、“免疫+免疫”、“双抗”及“ADC”药物等。 新辅助免疫治疗标志物 针对新辅助免疫治疗的人群选择方面，传统的标志物例如PD-L1和TMB与食管癌新辅助免疫联合化疗pCR的相关性并不大，促使我们进一步分析免疫微环境特征与病理应答人群的相关性。目前单细胞多组学研究为精细描述肿瘤微环境特征及新辅助免疫治疗标志物探索打开了一扇窗，在食管癌中，SPRY1+初始耗竭CD8+ T细胞及其表达谱是预测新辅助免疫治疗应答的特有标志物[14]；在新辅助单药免疫治疗中，IFN/EMT评分可作为免疫应答预测的标志物，成纤维细胞、M2型巨噬细胞或中性粒细胞富集型特征则可能是新辅助免疫治疗负性标志物[13]。LRRC15 CAFs和SPP1巨噬细胞的富集是免疫治疗耐药的关键标志物[15]。但是这些标志物的发现并不是终点，如何进行验证，并转化为临床可及、便于广泛推广的标志物是未来的研究方向。 不可切除的局部晚期食管癌 对于不可切除的局部晚期ESCC，目前的标准治疗是根治性同步放化疗（Definitive chemoradiotherapy，dCRT）。近年来，随着免疫治疗在食管癌领域的不断突破，免疫治疗联合根治性放化疗成为研究热点之一，特别是免疫治疗的时机选择。 01 免疫联合根治性放化疗 GASTO 1071研究是一项非随机、双臂的Ⅱ期临床试验，纳入分期T1-4N0-3M0-1（M1只包括锁骨上淋巴结转移的患者）不可手术切除的食管鳞癌患者[16]。旨在探索新辅助特瑞普利单抗联合化疗序贯同步放化疗（Concurrent chemoradiotherapy，CCRT）治疗局部晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性。研究共分为两组，两组患者均接受2周期新辅助白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂联合特瑞普利单抗（240 mg，q3w）治疗，序贯接受CCRT（A组总剂量60 Gy，B组50 Gy，同步口服卡培他滨）。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。自2021年2月至2023年6月，研究共纳入124例患者，其中A组63例，B组61例，CCRT后2月评估的客观缓解率（ORR）分别为93.7%和93.4%。A组12和18个月PFS率分别为78.3%和64.4%，而B组相应为75.7%和63.6%。A组局部区域复发率和远处转移率分别为19.0%和12.7%，而B组相应为24.6%和3.3%。A组中3级和5级肺炎发生率分别为3.2%和1.6%，而B组中未发生3级及以上肺炎。两组均各有1例患者发生食管瘘。结果显示：新辅助化免治疗序贯CCRT治疗局部晚期ESCC初步证实安全有效，60 Gy和50 Gy放疗剂量未显示出PFS的明显差异，50Gy队列的毒性较低，患者耐受性更好。 EC-CRT-001研究是一项特瑞普利单抗同步根治性放化疗治疗局部晚期不可切除ESCC的II期、前瞻性、单臂临床研究[17]。共纳入42例I–IVA期不可切除ESCC患者，所有患者均接受特瑞普利单抗联合根治性放化疗。2024ESMO大会公布了研究的长期生存及事后分析结果。中位随访44.3个月后，3年OS和PFS率分别为44.8%和35.7%。与达到临床完全缓解(cCR)患者相比，未达到cCR的患者具有更短的OS（HR=13.7，95%CI 4.4~42.5，P<0.001)和PFS（HR=32.1，95%CI 8.6~120.1，P<0.001）。与无免疫相关不良反应（irAE）的患者相比，发生irAEs的患者显示出更高的CR率(38.5% vs 72.4%，P=0.047)和更长的PFS（HR=0.4，95%CI 0.2~0.9，P=0.027）。更新的生存结局证实了特瑞普利单抗联合根治性CRT在局部晚期ESCC中的疗效。此外，irAEs的发生可能预示着更优的预后，仍需进一步验证。 免疫联合dCRT是否优于单纯dCRT，需要随机对照研究进行验证。2024 ASCO报告了一项多中心、开放标签、随机II期临床研究，对比特瑞普利单抗联合放化疗和放化疗治疗局部晚期ESCC患者的疗效和安全性[18]。研究共纳入46名患者，随机分配至联合治疗组和单纯CRT治疗组。结果显示，研究组和对照组的中位PFS分别为10.0个月和17.8个月（HR=1.567，95% CI 0.755~3.251，P=0.228），中位OS分别为23.7个月和25.9 个月（HR=1.140，95% CI 0.536~2.427，P=0.733）。ORR分别为64%和86%（P=0.164），均无显著差异。两组≥3级TRAE的发生率相似，最常见的不良事件是淋巴细胞减少症。研究结论指出，将特瑞普利单抗加入CRT治疗局部晚期ESCC并未带来显著的临床获益。 2024 ASCO中报道的一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究（NOBEL试验），不仅探索了免疫联合dCRT在局部晚期ESCC患者中的疗效性和安全性，同时也设计了关于生物样本的检测[19]。入组患者接受原发灶50.4Gy/28f和区域淋巴结区域41.4Gy/23f的放疗方案，同步CF方案化疗4周期，纳武利尤单抗最长1年。研究共入组42例患者，其中25例为可手术患者，16例为不可手术患者。整体1年OS率、PFS率和EFS率分别为92.7%、65.4%和78.0%。可手术患者的1年OS率、PFS率和EFS率分别为100%、79.6%和84.0%，而不可手术患者相应为81.3%、43.8%和68.8%。整体CR率和客观缓解率分别为73.2%（95%CI 58.1%~84.3%）和87.8%（95%CI 74.5%~94.7%）。可手术和不可手术患者的CR率分别为84%（95%CI 65.3%~93.6%）和56.3%（95%CI 33.2%~76.9%）。治疗前免疫高活性内在亚型患者（N=4）CR率为100%，而免疫低活性内在亚型患者（N=37）CR率为70%。该研究为免疫联合dCRT的可行性、安全性提供了理论支持，生物样本的检测结果为优势人群生物标志物的筛选提供一定指导。 随着新型免疫检查点药物的问世，如双抗、双免疫组合抗体等。2024 ESMO大会公布了艾帕洛利/托沃瑞利单抗（QL1706）（一种单个双功能MabPair产品，可同时靶向PD-1和CTLA-4）联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的II期临床研究的初步数据[20]。入组患者接受艾帕洛利/托沃瑞利单抗联合根治性同步放化疗，完成CCRT后，接受艾帕洛利/托沃瑞利单抗维持治疗，总计最长一年。入组的39例患者中，中位PFS为13.99个月（95% CI,11.93~未达到）。中位OS未达到。12个月的PFS和OS率分别为62.1%和86.2%，安全性可控。研究结果表明，QL1706联合同步放化疗一线治疗局部晚期ESCC具有可控的安全性和良好的抗肿瘤疗效。研究中也进行了生物样本的检测，发现PD-L1表达在研究人群中具有较强的预测价值。但仍需在更大人群中进一步研究其疗效。 免疫联合根治性放化疗的思考 在ESCC中，放疗会表现出免疫激活特征，例如巨噬细胞高表达HMGB1和ISG15等免疫刺激信号、肿瘤组织高度富集免疫应答相关通路等，但是同时也募集了PD-L1+髓系细胞并表现出强烈的免疫抑制效应，这些证据提示食管癌放疗后使用PD-L1/PD-L1抑制剂也有可能解除免疫抑制功能而更好地增敏放疗。同时，放射治疗可能会损伤募集到肿瘤中的效应性T细胞，这与免疫治疗药物通过募集这些细胞以杀伤肿瘤细胞的机制存在潜在冲突。若在放射治疗过程中同时或提前使用PD-1或PD-L1抑制剂，尤其是在为期一个半月的放射照射期间，连续动态的应用可能导致淋巴细胞受损。也有研究提出，PD-1抑制剂可以通过激活CD4 T淋巴细胞来促进血管正常化，从而克服缺氧，改善放射敏感性和局部控制[21]。一项单臂、多中心、II期临床已证明在标准同步放化疗的基础上加入诱导免疫治疗可通过促进血管正常化和缓解缺氧改善局部晚期食管癌的放射敏感性[22]。免疫介入放疗的最佳时机一方面需要开展随机对照的Ⅲ期研究，另一方面，未来的治疗策略可能不会简单地固守于诱导、同步或巩固治疗模式，而是通过生物标志物来选择适合特定治疗次序的患者群体。 晚期食管癌治疗 01 一线治疗 免疫治疗+化疗 目前免疫联合化疗是国内外权威指南共同推荐的晚期食管癌一线标准方案。今年ASCO进一步更新了CheckMate648[23]、RATIONALE-306[24]、ESCORT-1st[25]的长期随访数据。充分展示了免疫联合化疗治疗模式给晚期食管癌患者带来的显著获益。 CheckMate648公布了最短45个月的随访结果，纳武利尤单抗（NIVO）+化疗及NIVO+伊匹木单抗（IPI）作为晚期ESCC的一线治疗，与化疗相比，继续表现出有临床意义的生存获益，持久的客观反应，以及可接受的安全性[23]。在PD-L1≥1%和总人群中，与化疗相比，NIVO+化疗有临床意义的OS改善在更长时间随访中得以维持（HR值分别为0.6和0.77）。在所有随机化患者的大多数亚组中，NIVO+化疗的OS均优于化疗。随着随访时间的延长PD-L1≥1%和总人群中，NIVO+化疗对比化疗，也有更好的PFS获益也持续存在（HR值分别为0.67，0.82）和更高的ORR。同时，随着随访时间的延长，NIVO+化疗和NIVO+IPI未发现新的安全性信号，未报告其他导致停药的TRAEs和新的治疗相关死亡事件。研究结果进一步支持NIVO+化疗和NIVO+IPI作为晚期ESCC患者的一线标准治疗方案。 RATIONALE-306是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，评估替雷利珠单抗（PD-1单抗）联合研究者选择的化疗（Chemotherapy chosen by different researchers，ICC）1L治疗晚期/转移性ESCC的首个全球性研究[24]。今年ASCO也是公布了最新的3年随访数据，结果显示，在一线晚期或转移性ESCC中，相比于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗，在OS、PFS和中位缓解持续时间（mDoR）上继续显示出临床意义上的改善。与2年随访和中期分析一致，3年随访的结果提供了长期疗效和可管理的安全性证据。 ESCORT-1st是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。中期分析结果显示，相较与安慰剂联合化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的OS和PFS显著延长[25]。在本次报告中，对ESCORT-1st研究的疗效和安全性结果进行了最终分析。经过最短24个月的随访，与安慰剂联合化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗在既往未接受过治疗的晚期或转移性ESCC中显示出显著且具有临床意义的OS（15.6个月 vs. 12.6个月，HR=0.70;95%CI 0.58~0.84]；P<0.0001)和PFS改善(7.6个月 vs. 5.8个月，HR=0.54;95%CI 0.45~0.65，P＜0.0001)。且在延长的随访期间，没有发现新的安全信号。卡瑞利珠单抗联合化疗治疗ESCC的3年总生存率高达25.6%，为晚期食管鳞癌长生存数据提供了支持。 食管鳞癌一线治疗中，虽然免疫治疗联合化疗可以提高患者的近期有效率，但患者肿瘤有效率的提高（10%～20%）并不理想；其次，患者的中位生存时间虽有延长，但延长时间均在2.5～3.3个月，这表明并非所有患者均可以从联合免疫治疗中获益。近1年来，多项研究探索了新型高效低毒的联合治疗模式和克服食管癌免疫耐药策略。 免疫治疗+TIGIT抗体+化疗 新型检查点TIGIT抑制剂可通过补充PD-L1/PD-1通路进一步扩大免疫反应。2024年ASCO GI中一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验（SKYSCRAPER-08）对比了Tiragolumab（TIGIT单抗）+阿替利珠单抗+化疗（紫杉醇175 mg/m2+顺铂60~80 mg/m2）和标准单纯化疗组一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性[26]。共有纳入461名患者，其中tiragolumab+阿替利珠单抗+CT有229名，安慰剂+CT为232名。截止到2022年6月15日，Tiragolumab+阿替利珠单抗组和单纯化疗组的中位PFS分别为6.2个月和5.4个月（HR=0.56;95%CI 0.45~0.70，P<0.0001），中位OS分别为15.7个月和11.1个月（HR=0.70;95%CI 0.55~0.88，P=0.0024），ORR分别为59.7%和45.5%，中位DoR分别为7.1个月和4.3个月。两组3~4级TRAE分别有59.6%和56.4%。研究结果显示：与化疗组相比，tiragolumab联合阿替利珠单抗+化疗带来了OS、PFS、ORR和DoR统计学显著提高和临床意义的改善，同时并没有增加安全风险。但这项研究的对照组为双安慰剂+化疗，tiragolumab联合阿替利珠单抗+化疗组的OS、PFS、ORR和DoR均未超越目前标准的单免+联合化疗的数据，这种“双免+化疗”模式能否超越单免+化疗的标准方案，哪些患者可以从这种加法模式中获益，需要对生物样本进行检测，为优势人群的筛选提供一定的参考。 免疫治疗+FGFR抑制剂+化疗 在移植瘤小鼠模型中，ICI联合FGFR抑制剂可增强抗肿瘤免疫效果，并延长生存[27]。因此，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂联合ICI被作为ESCC患者的治疗新策略。Futibatinib是一种强效、高选择性且不可逆的FGFR1~FGFR4抑制剂[28]，已获批用于治疗FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌患者。2024 ASCO报道了一项开放标签、多中心、非随机、多队列的Ⅰb期研究中3个队列扩展阶段的更新结果，包括Futibatinib联合帕博利珠单抗治疗经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者及Futibatinib联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗晚期食管癌的耐受性和初步抗肿瘤疗效[29]。该研究的队列A纳入的为经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者（≥2线ICI初始），队列B纳入的为≥2线，ICI难治患者，队列D纳入的为1线初治患者。队列A和队列B方案均为Futibatinib联合帕博利珠单抗，队列D方案为Futibatinib联合帕博利珠单抗和FP化疗。队列A确认的ORR为42.9%（15/35），DCR为71.4%（15/35），mDoR为14.1个月，OS为11.9个月，PFS为5.8个月；在FGFRmRNA过表达阳性患者中ORR为39.3%（11/28），在阴性患者中为57.1%（4/7）。队列B确认的ORR为6.1%（3/49），DCR为51.0%（25/49），mDoR为6.0个月，OS为8.8个月，PFS为3.0个月。队列D确认的ORR为70.0%（14/20），DCR为70.0%（18/20），mDoR为6.5个月；在FGFR mRNA过表达阳性患者中ORR为70.6%（12/17），在阴性患者中为66.7%（2/3）。安全性方面，队列A常见的TRAEs分别为高磷血症（91.7%）、腹泻、口腔炎和指甲疾病（均为22.2%）；队列B常见的TRAEs分别为高磷血症（80%）、口腔炎（20%）和腹泻（20%）；队列D中最常见的治疗相关不良事件（≥3 级）是中性粒细胞计数减少（57.1%）和贫血（23.8%），1名患者（3级口腔黏膜炎）观察到DLT。有2名患者死亡且因治疗相关不良事件（TRAE）而停药。该研究显示，Futibatinib联合帕博利珠单抗/化疗在一线晚期或转移性食管癌中显示出抗肿瘤活性，超过了一线帕博利珠单抗/化疗的历史疗效数据（ORR：70% vs. 45% (KEYNOTE 590 研究）），Futibatinib联合帕博利珠单抗在未经免疫治疗的晚期食管癌患者后线中显示出令人鼓舞的疗效（ORR为43%），且无论FGFR mRNA 是否过表达，都观察到了抗肿瘤活性。安全性方面，Futibatinib 联合帕博利珠单抗/化疗的一线治疗方案安全且可耐受，相较于单独使用futibatinib或帕博利珠单抗/化疗没有观察到新的安全信号。期待未来扩大样本量后的疗效及生存数据的结果。 免疫治疗+靶向治疗 临床前研究发现，抑制肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤血管生成具有协同作用。以“VEGF”为主要靶点的TKIs药物，可有效抑制肿瘤血管新生促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物的递送，抑制肿瘤细胞增殖迁移并改善肿瘤微环境，在联合治疗中发挥协同增效的作用。“抗PD-1抗体+VEGF-TKI”模式已在晚期ESCC二线治疗中证明其在ORR、OS和安全性方面的优势[30]，因此“抗PD-1抗体/PD-L1抗体+VEGF-TKI”的“去化疗”方案在晚期ESCC的一线治疗中值得进一步探索。ALTER-E003研究是一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，探索安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450，PD-L1抑制剂）一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性，研究的主要研究终点为ORR，次要研究终点为安全性、PFS、DCR、DoR和OS。2024 ASCO公布了最新的ORR和生存数据[31]。2022年3月至2022年9月，共纳入46例经组织病理学确诊的不可切除局部晚期、复发性或转移性ESCC患者，且既往未接受过系统治疗。给予安罗替尼（12 mg，po，d1-14，q3w）联合贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）治疗直至疾病进展或不可耐受。截至2024年2月，最佳疗效结果显示，1例患者达到CR，25例PR，16例SD，1例PD，3例不可评估。确认的ORR为56.62%， DCR为91.3%。在数据截止日期，16例患者因疾病进展停止治疗，中位PFS为15.74个月（95%CI: 9.03~21.91），中位OS为20.57个月（95%CI 14.65~NE）。常见的≥3级TRAEs28%，包括高血压（8.7%）、中性粒细胞计数降低（4.3%）、低钠血症（4.3%）、淋巴细胞计数降低（4.3%）、白细胞计数降低（2.2%）、血小板计数降低（2.2%）、手足综合征（2.2%）、咯血（2.2%）和牙痛（2.2%）。该研究是首个“免疫检查点抑制剂联合VEGF-TKI”的“去化疗”方案，初步研究结果表明，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期ESCC具有卓越的疗效和良好的安全性。 免疫治疗+放化疗 对于“寡转移”的晚期ESCC患者，局部治疗的加入是否能联合全身治疗给患者带来更长生存获益这一直是我们在临床上不断热议的问题。今年ASCO的一项前瞻性II期临床研究也是就全身治疗联合局部治疗的问题进行了进一步探索[32]。本研究旨在探索替雷利珠单抗联合放化疗在寡复发ESCC患者中的疗效和安全性。寡复发定义为术后三个月出现进展且转移不超过三个区域。局部复发定义为瘤床或吻合口复发。区域淋巴结复发包括纵隔和腹腔淋巴结复发。远处复发包括锁骨上、腹膜后及其他远处脏器的复发。患者接受50.4~60Gy，每次1.8~2Gy的放疗，放疗期间行替雷利珠单抗（d1，d22）+白蛋白结合型紫杉醇（150 mg/m2，d2，d23）+顺铂（75 mg/m2，d2-4，d22-24）2周期。放化疗后，继续接受3~6个月替雷利珠单抗治疗（q3w）和2~4周期的巩固化疗。主要终点为1年OS率，次要终点包括1年PFS期、ORR和毒副反应。研究纳入44例患者，复发模式包括局部（15.9%）、区域淋巴（47.7%）、远处（13.6%）和混合性（22.7%）。所有患者均接受了放化疗，36例（81.8%）患者完成了两个周期的免疫治疗。ORR为84.1%，中位随访时间为19个月，中位OS期和PFS期尚未达到，1年OS率和PFS率分别为83.2%和79.2%。在同步放化疗期间，≥3级TRAE包括恶心（9.1%）、呕吐（4.5%）、厌食（4.5%）、白细胞减少（13.6%）、肝炎（2.3%）、放射性食管炎（1.4%）、皮疹（4.5%）。共发生5例免疫相关不良反应（Immune-related adverse event，irAE），包括2例皮疹，以及甲状腺功能减退、肝炎和胃肠炎各1例。在根治术后寡复发的食管鳞癌患者中，同步放化疗联合免疫治疗取得较高的1年OS率且毒副反应可控。初步研究显示同步放化疗联合免疫治疗食管癌术后寡复发显示出良好的疗效，同时毒副反应可控。为寡复发食管癌患者提供了新的研究思路。 02 二线及以后治疗 食管癌一线免疫治疗获得性耐药比例约为50%[33]，食管癌获得性耐药后的治疗策略目前尚无指南标准推荐。因此探索联合治疗模式、新的靶点及逆转免疫耐药策略势在必行。 VEGF-TKI+免疫 临床前研究发现，抑制肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤血管生成具有协同作用。以“VEGF”为主要靶点的TKIs药物，可有效抑制肿瘤血管新生促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物的递送，抑制肿瘤细胞增殖迁移并改善肿瘤微环境，在联合治疗中发挥协同增效的作用。在免疫联合抗血管生成药物二线治疗食管癌领域，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期ESCC患者的CAP02研究中的队列1纳入的人群为一线化疗失败的晚期ESCC患者，经确认的ORR达34.6%，PFS中位数为6.8个月，OS中位数达15.8个月。该结果提示免疫治疗联合抗血管生成药物在晚期ESCC二线中存在明显的协同作用，已经纳入CSCO食管癌诊治指南[30]。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期ESCC患者的CAP02研究中的队列2纳入了在一线免疫联合化疗中进展或不耐受的晚期ESCC患者，主要终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS、DoR、OS和安全性等，其最终结果在2024 ASCO GI报道[34]。队列2共纳入49例患者，38例患者纳入疗效分析，截至2023年6月20日，中位随访时间为5.2个月，在疗效分析集中，ORR为36.8%，确认的ORR为13.2%，DCR为89.5%。中位DOR为3.0个月，中位反应时间为2.2个月。中位PFS为4.6个月，3个月和6个月PFS率分别为73.1%和35.4%，中位OS为7.5个月，6、9、12个月的OS率分别为61.9%、46.1%和35.7%。此外，PD-L1阳性且对既往ICI有应答的患者具有最长的PFS（5.7个月，95% CI 3.9 ~未达到)和OS（9.6个月，95% CI 7.5 ~未达到）。安全性方面，35例（71.4%）患者出现了各种级别的TRAE，17例（34.7%）患者出现了≥3级TRAE，9例（18.4%）患者出现了治疗相关的SAE。12例（24.5%）患者报告了可能的irAE，24例（49.0%）患者因TRAE导致停药，其中，因TRAE导致卡瑞利珠单抗停药和阿帕替尼停药的人数分别为16例（32.7%）和23例（46.9%），无5级TRAE的发生。该研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案在免疫联合化疗耐药的食管癌患者中显示较好疗效，且安全性可接受，亚组分析提示PD-L1阳性且对既往ICI有应答的患者更适合采用免疫跨线治疗选择。 ALTER-E-006研究回顾性分析了安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌的多中心、真实世界数据，研究结果在2023年6月的欧洲肿瘤内科学会-胃肠道肿瘤大会(ESMO-GI)上进行了报道[35]。研究共纳入96例既往接受过一种PD-1/PD-L1/CTLA-4 药物（单药或联合）治疗失败的受试者，在71例可评效受试者中，ORR 为29.6%，DCR 为91.5%；96例受试者的中位OS达10.97个月，中位PFS达6.31个月。基于上述结果，2024年CSCO食管癌指南中，对既往接受过免疫检查点抑制剂联合化疗或单药治疗失败的晚期食管鳞癌患者，注释部分推荐可尝试应用安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗。 EGFR抑制剂±免疫治疗 EGFR通常在超过50%的ESCC患者中高表达，是治疗ESCC的潜在靶点。近几年研究发现，抗EGFR单抗除了可抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡等抗肿瘤效果外，还存在增强抗肿瘤免疫应答的作用。ICI和抗EGFR单抗联合可以充分调动适应性免疫和先天免疫系统对抗肿瘤[36]。郑大一附院王峰教授发起的一项河南多中心、单臂Ⅱ期临床研究评估了卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗二线治疗晚期ESCC患者的疗效和安全性。该研究结果于2024 ASCO摘要中报道[37]。受试者均接受卡利瑞珠单抗200 mg，q2w，联合尼妥珠单抗400 mg，qw，每4周为1个周期，主要终点为ORR和OS。次要终点包括DCR、PFS和安全性。共纳入42例患者，41名患者接受了治疗，其中9例之前使用过抗PD-1/PD-L1抗体。整体人群的ORR为36%（15/42），DCR为81%（34/42），中位PFS为9.89个月，中位OS为12.62个月，9个月和12个月生存率分别为84%和51%。在安全性方面，≥3级的TRAE为10%。 2023ASCO会议上由中国医学科学院黄镜教授牵头的一项评估HLX07单药（抗EGFR单抗）或联合治疗用于局部晚期不可切除/转移性ESCC患者的Ⅱ期研究中，其中B组纳入的为一线免疫联合化疗治疗失败或至少两种其他系统性抗肿瘤治疗失败的患者，给予HLX07单药治疗（1000mg，每两周一次静脉输注）。研究者评估的ORR为23.1%（95% CI 5.0~53.8%），中位PFS为1.5个月（95% CI 1.2–NE）[38]。 上述两项研究显示，一线治疗进展后的晚期ESCC患者（包括免疫经治），EGFR单抗±PD-1单抗显示出令人鼓舞的临床疗效和可接受的安全性，可能是晚期ESCC患者二线治疗的一种选择。未来需要进一步扩大样本量确认其疗效，并进行分子标志物的筛选。 ADC药物 BL-B01D1，一种EGFRxHER3双特异性抗体-药物偶联物。2024 ESMO大会报告了BL-B01D1在治疗ESCC的Ⅰ期研究中的安全性和有效性数据[39]。该Ⅰ期研究纳入了局部晚期或转移性胃肠道肿瘤患者。截至2024年6月31日，83名之前接受过治疗的ESCC患者入组Q3W，D1D8治疗方案，其中22名患者接受2.0 mg/kg治疗，60名患者接受2.5 mg/kg治疗，1名患者接受3.0 mg/kg治疗。入组患者中，74例患者可评价疗效，ORR为35.1%(26/74)，cORR为32.4%(24/74)，DCR为73.6%(53/74)，mPFS为4.3个月，mDOR为6.5个月。2.5mg/kg D1D8 Q3W剂量中，52例患者可评价疗效，ORR为44.2%(23/52)，cORR为40.4%(21/52)，DCR为80.8%(42/52)，mPFS为5.4个月，mDOR为6.6个月。在2.5 g/kg剂量组，最常见的≥3级治疗相关不良事件(TRAE)为贫血(28.3%)、白细胞减少(18.3%)、血小板减少(18.3%)、中性粒细胞减少(16.7%)等。该研究显示，在既往接受过多线治疗的ESCC患者中，BL-B01D1显示出可控的安全性，并具有鼓舞人心的抗肿瘤活性。BL-B01D1单药治疗对比医生选择的化疗二线治疗晚期ESCC的III期研究正在进行中(NCT06304974)。 B7-H3，又名CD276，是一种I型跨膜蛋白，是B7免疫共刺激和共抑制家族中重要的一员，近年来，越来越多的证据表明B7-H3为共抑制受体，通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。MHB088C是一种靶向B7H3的在研的抗体-药物偶合物，由人源化抗B7H3单克隆抗体与高效DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联而成。2024 ASCO报道了一项Ⅰ/Ⅱ期研究，探索了MHB088C治疗复发或转移性实体瘤患者的安全性和有效性[40]。数据截止日期为2023年12月31日，共60例患者入组并至少接受了1剂MHB088C治疗，其剂量限制性毒性（DLT）包括血小板计数下降和发热性中性粒细胞减少症。该研究剂量爬坡阶段探索了0.8mg/kg-4.0mg/kg剂量组的抗肿瘤活性；总体ORR 33.7%；在入组的所有患者中，共7例ESCC患者，6例患者出现了肿瘤退缩，3例达到PR；ORR近40%，有望成为食管癌中新的治疗方式；而B7H3表达情况与疗效的关系尚需后续探索。 Nectin-4是一种粘附分子，在多种实体瘤尤其是尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和乳腺癌中高度表达。9MW2821是一种抗体偶联药物，能够将毒素MMAE递送至表达Nectin-4的细胞。2024 ASCO报告了Nectin-4 ADC创新药(9MW2821)用于多项晚期实体瘤的I/II期临床研究结果[41]。39例可评估疗效的食管癌患者中，ORR和DCR分别为23.1%和69.2%，mPFS为3.9个月，mOS为8.2 个月；其中37例接受过铂类化疗及免疫治疗。其剂量限制性毒性4级中性粒细胞减少。数据显示，9MW2821在晚期食管癌患者中现了令人鼓舞的疗效。其在安全性方面也显示出了充足的耐受性。 03 晚期食管癌精准治疗的思考 目前食管鳞癌免疫治疗的研究难点主要有两点，一是疗效有限，二是缺乏疗效预测标志物。免疫治疗存在缺乏敏感人群筛选、整体人群有效率低、易耐药等问题。精准、联合、多模式免疫治疗是未来食管癌治疗的方向；对于一线治疗的研究大多数为“加法”，也发现一些“减法”方案疗效优异且不良反应更轻。“加法”能否带来更多的获益？哪些患者适合做“加法”及做“何种加法”？哪些患者适合做“减法”？这些均是亟需解决的问题。目前正在进行的临床研究入组的均为全人群，部分研究结果并未看到明确的额外获益，如一线免疫治疗+化疗联合TIGIT单抗或EGFR单抗；部分研究ORR或PFS有所提升，如一线免疫治疗+化疗联合VEGF-TKI或FGFR抑制剂；在众多方案中，“去化疗”的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Checkmate-648研究）和TQB2450+安罗替尼方案均获得了不劣于化疗的结果。这些加减法的方案能否带来最终OS获益一方面需要Ⅲ期研究进行验证，同时，明确上述研究中应答人群的特征，基于这些特征人群开展临床研究应是未来精准治疗的方向。如何逆转免疫治疗获得性耐药是临床面临的另外一个挑战，然而针对免疫治疗耐药后的转化研究和临床研究相对滞后。ADC药物在2024年为免疫耐药人群带了曙光，尤其是EGFR和HER3双特异性抗体ADC和Nectin-4 ADC药物。 在预测疗效标志物方面，PD-L1表达水平应用价值有限，近2年的研究已逐渐扩展到单细胞组学及多组学层面，且看到了多个生物标志物亚组中OS的获益。但这些结果并没有立即反映到临床实践中，未来这些研究结论到临床实践还需要进一步简化和验证。 小结 近年来，随着大量临床研究结果的不断更新，免疫治疗已然成为食管癌患者的重要治疗手段，参与食管癌治疗的多个环节。关于食管癌围手术期的治疗，目前可切除食管癌多种新辅助治疗模式并存，但最佳新辅助治疗模式仍需要继续探索。ESCORT-NEO研究为免疫联合化疗的新辅助治疗模式带来了更大可能，期待进一步的生存数据改写可切除食管癌治疗格局。针对不可切除食管癌，免疫联合dCRT初步的结果并未优于单纯的dCRT，表示应进一步的分层分析，筛选联合治疗的优势人群。晚期食管癌的免疫治疗已经成为了不可撼动的主要疗法。然而，免疫治疗存在缺乏敏感人群有效筛选、整体人群有效率及获益率低、易耐药、耐药机制未明和缺乏耐药后的临床研究等问题。未来研究方向应为：筛选出食管癌免疫治疗的潜在预测生物标记物，优化免疫治疗策略；明确食管癌免疫原发耐药及继发性耐药机制，发现重塑食管癌免疫微环境并逆转免疫耐药的联合治疗靶点，选择或开发相应的药物，进而克服免疫原发性及继发性耐药。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Ken Kato,et al.A phase III trial comparing 5-FU plus cisplatin (CF) versus CF plus docetaxel or radiotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer: 5-year follow-up from JCOG1109.2024 ASCO Abs 4082. 2.Shang X, Xie Y, Yu J, et al. 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