Anlotinib Dihydrochloride

文：冬天的七 2026年ASCO IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌生活指南精编一、肺癌精准治疗，正在进入以驱动基因和耐药机制为核心的新时代 如果说过去晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗主要依赖组织学类型、临床分期以及传统化疗方案，那么今天，随着分子诊断技术和靶向药物的快速发展，肺癌治疗已经进入以驱动基因分型为基础的精准治疗时代。对于IV期非小细胞肺癌患者而言，EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK、HER2、KRAS以及NRG1等分子改变，不仅决定了患者是否有机会接受靶向治疗，更直接影响一线治疗药物的选择、疾病进展后的治疗路径，以及后续耐药机制的检测方向。 2026年10月29日，美国临床肿瘤学会（ASCO）在线发表《伴驱动基因改变的IV期非小细胞肺癌治疗：ASCO临床实践生活指南，2026.3.4版》（Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2026.3.4）。本次更新发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），DOI：10.1200/JCO-26-02597。这是一份持续更新的临床实践指南（Living Guideline）。其特点是针对临床证据快速发展的疾病领域，持续开展文献检索、专家评估和推荐调整，而不是等到传统指南的固定更新周期才重新发布。 本版指南的文献检索截至2026年8月6日，证据审查中纳入了两项新的研究，但这两项研究并未直接改变既有推荐；与此同时，专家组重新审查了部分证据，并结合此前遗漏的一项研究，对ALK阳性肺癌的一线治疗推荐进行了重要调整。🔥 本次指南更新，临床医生尤其需要关注以下几个方面： 1. ALK阳性肺癌：洛拉替尼的一线治疗地位进一步强化。 基于CROWN研究长达7年的随访结果，洛拉替尼（Lorlatinib）显示出非常突出的无进展生存期和颅内疾病控制能力。指南明确推荐将其作为优先选择，同时保留阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼作为重要替代方案。 2. EGFR经典突变：一线治疗进一步强调联合治疗策略。 对于EGFR第19外显子缺失或第21外显子L858R突变患者，指南推荐奥希替尼联合铂类化疗和培美曲塞，或者阿米万他单抗联合拉泽替尼；不接受联合治疗者仍可选择奥希替尼单药。 3. EGFR第20外显子插入：双特异性抗体和新型靶向药物进入重要治疗位置。 舒沃替尼单药，或者铂类双药化疗联合阿米万他单抗，均成为指南推荐的一线治疗选择。 4. EGFR-TKI耐药后：必须重视耐药机制的重新检测。 疾病进展不意味着简单更换一种靶向药物。组织活检、血液或组织二代测序（NGS）对于识别MET扩增、获得性耐药突变及组织学转化具有重要意义。 5. HER2、KRAS G12C及NRG1等少见驱动改变：治疗选择进一步丰富。 指南纳入了HER2突变相关的德曲妥珠单抗、佐恩格替尼、塞伐妥替尼，以及KRAS G12C相关的索托拉西布、阿达格拉西布和NRG1融合相关的泽诺妥珠单抗等治疗方案。 6. 早期整合姑息治疗：不应等到抗肿瘤治疗失败后才开始。 指南强调，晚期肺癌患者应尽早接受多学科姑息治疗团队评估，并与积极抗肿瘤治疗同步开展。 需要特别指出：本次更新并不是所有驱动基因治疗方案都发生了改变。多数推荐仍然延续此前版本，本次文章将按照2026.3.4版完整推荐表进行系统整理。二、推荐等级说明 📌 如何理解指南中的证据质量和推荐强度？ 本指南分别评价证据质量（Evidence Quality）和推荐强度（Strength of Recommendation），二者不能混为一谈。 证据质量： 高（High）： 现有证据具有较高可信度。 中等（Moderate）： 现有证据具有一定可信度，但仍存在不确定性.低（Low）： 现有证据的不确定性较大。极低（Very Low）： 对干预效果的估计存在很大的不确定性。 推荐强度： 强推荐（Strong）： 对于推荐采取的干预措施，其预期获益超过潜在风险；对于反对采取的措施，则预期风险超过获益。几乎所有充分了解信息的患者都会倾向于作出相应选择。条件性/弱推荐（Conditional/Weak）： 预期获益可能超过风险，但仍存在明显不确定性。大多数患者可能选择该方案，但也有相当一部分患者可能作出不同选择。 ⚠️ 特别提醒：强推荐不等于证据质量一定高，低质量证据也可能对应强推荐。临床决策必须同时考虑证据质量、推荐强度、患者合并症、药物可及性和个人意愿。 第一部分：IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的一线治疗三、临床问题1：不同驱动基因状态下，哪些是一线治疗的最佳选择？这一部分是整份指南的基础。 ASCO首先强调：对于晚期非小细胞肺癌患者，必须尽可能在治疗决策之前完成全面的生物标志物检测。🔬 推荐1.0：所有NSCLC患者均应获得全面分子检测和相关蛋白表达检测 原始推荐：应确保所有确诊为非小细胞肺癌的患者均可获得经过验证的组织或血液广谱多基因检测，以及经过验证的PD-L1、HER2和MET蛋白表达免疫组织化学（IHC）检测。证据质量：高  推荐强度：强推荐     限定说明： 联合血液和组织检测可能最大限度提高分子改变的检出机会。 优先采用全面的下一代测序（NGS），理想情况下应包含RNA测序，以检测基因组改变。 在条件允许时，应尽可能进行组织检测，因为组织标本还可以用于组织学评估。 必须注意液体活检的假阴性率。 不应仅依据PD-L1免疫组化结果指导治疗决策。 HER2和MET蛋白表达指导治疗的具体问题，参见ASCO非驱动基因改变NSCLC指南。 🔍 壹指南专业解读：这是整份精准治疗指南最重要的基础性推荐之一。对于IV期NSCLC患者，分子检测不是治疗开始后的补充检查，而是决定一线治疗策略的重要前提。临床实践中需要特别注意以下几点： ① 不能将PD-L1检测等同于全面分子检测。 PD-L1表达可以帮助判断部分患者是否适合免疫治疗，但不能代替EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK、HER2等驱动基因检测。尤其对于存在明确致癌驱动基因的患者，不能因为PD-L1表达较高，就直接忽略驱动基因状态而选择免疫治疗。 ② 组织检测与液体活检具有互补价值。 组织活检不仅可以检测基因突变，还可以帮助明确肿瘤组织学类型，发现腺癌向小细胞肺癌等组织学转化的可能。血液液体活检具有取样方便、无创和可重复检测等优势，但如果血液检测未发现相关突变，并不能完全排除患者存在驱动基因改变。 因此，条件允许时，组织检测与血液检测联合开展具有重要价值。 ③ RNA测序值得重视。 部分融合基因和复杂基因组改变可能需要RNA层面的检测才能更好地识别。因此，指南特别提出，全面NGS检测理想情况下应包含RNA测序。 ④ 不要在生物标志物结果尚不完整时，过早确定最终治疗方案。 对于病情允许等待检测结果的患者，应尽量先明确驱动基因状态，再决定一线治疗。 壹指南临床要点：全面分子检测是精准治疗的入口。PD-L1不能代替驱动基因检测，阴性液体活检也不能完全排除靶点存在。四、EGFR突变：一线治疗推荐   EGFR（表皮生长因子受体）是非小细胞肺癌中最重要的驱动基因之一。 指南将EGFR改变分为经典突变、其他非经典激活突变和第20外显子插入突变等不同类型。不同突变类型的药物敏感性和治疗策略并不相同。🔴 经典EGFR突变：第19外显子缺失和第21外显子L858R突变推荐1.1：奥希替尼联合化疗，或阿米万他单抗联合拉泽替尼 原始推荐：对于EGFR第19外显子缺失或第21外显子L858R替换突变患者，临床医生应提供以下治疗选择：奥希替尼（Osimertinib）联合铂类药物和培美曲塞（Pemetrexed）化疗；阿米万他单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼（Lazertinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： 这项推荐体现了经典EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的重要发展方向：从单纯依赖第三代EGFR-TKI，逐步向靶向药物联合治疗拓展。 方案一：奥希替尼＋铂类化疗＋培美曲塞。 奥希替尼是第三代EGFR-TKI，可以抑制EGFR敏感突变及T790M耐药突变。联合铂类药物和培美曲塞，旨在通过不同作用机制控制肿瘤，改善疾病控制效果。 方案二：阿米万他单抗＋拉泽替尼。 阿米万他单抗是一种同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体；拉泽替尼是一种第三代EGFR-TKI。 二者联合从不同层面抑制肿瘤相关信号通路。 临床决策需要考虑：患者是否能够耐受联合治疗；是否存在化疗相关禁忌证；是否存在皮疹、输液反应、血栓等潜在治疗风险；药物可及性和经济负担；患者对治疗强度和生活质量的偏好。 ⚠️ 本推荐列出了两种治疗策略，并没有提供两种方案之间的直接优劣排序。不能简单将其理解为所有患者都必须接受联合治疗。推荐1.2：不接受联合治疗者，应提供奥希替尼单药 原始推荐：对于不选择联合治疗的患者，临床医生应提供奥希替尼单药治疗。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：联合治疗并不意味着单药治疗失去价值。对于部分患者而言，单药奥希替尼仍然是重要的一线治疗选择。 例如：高龄或身体储备能力较差的患者；合并多种慢性疾病的患者；不愿接受化疗或强化联合治疗的患者；更重视治疗耐受性和生活质量的患者；联合治疗药物无法获得或经济负担较大的患者。临床医生需要充分解释联合治疗与单药治疗的获益、风险和治疗负担，由患者参与共同决策。 壹指南提示： 推荐1.1与1.2并不矛盾。前者强调联合治疗选择，后者保留了奥希替尼单药这一重要治疗路径。推荐1.3：无法获得奥希替尼时，可考虑拉泽替尼单药 原始推荐：对于无法获得奥希替尼的患者，如果拉泽替尼可及，可以将拉泽替尼单药作为替代治疗选择。证据质量：低推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：这项推荐主要针对药物可及性受限的临床情境。需要注意的是，拉泽替尼在推荐1.1中是与阿米万他单抗联合使用，而推荐1.3讨论的是无法获得奥希替尼时的拉泽替尼单药治疗。两者不能混淆。 由于该单药替代策略的证据质量较低，且推荐强度为条件性推荐，因此在临床实践中，应结合患者具体情况、当地药品可及性及相关监管批准情况综合判断。🟠 其他非经典EGFR激活突变：G719X、L861Q、S768I 对于EGFR其他激活突变，不能简单套用经典第19外显子缺失和L858R突变的治疗方案。指南特别列出了G719X、L861Q和S768I三种突变。推荐1.4：可考虑阿法替尼 原始推荐：对于其他EGFR激活性改变，包括G719X、L861Q和S768I，临床医生可以提供阿法替尼（Afatinib）。证据质量：中等推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：阿法替尼属于第二代不可逆ErbB家族酪氨酸激酶抑制剂。与经典EGFR突变相比，非经典EGFR突变的药物敏感性存在明显异质性。因此，不能将所有EGFR突变简单归类为同一种疾病亚型。对于G719X、L861Q和S768I等突变，阿法替尼是指南明确列出的治疗选择。临床需要结合具体突变类型、是否存在复合突变、患者耐受性以及既往治疗情况作出判断。推荐1.5：可考虑阿米万他单抗联合拉泽替尼 原始推荐：对于上述其他EGFR激活突变患者，可以考虑阿米万他单抗联合拉泽替尼。证据质量：低 推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：该方案将双特异性抗体与第三代EGFR-TKI联合应用，提供了另一种针对非经典EGFR突变的治疗路径。但必须注意，本推荐证据质量为低，推荐强度为条件性推荐。 因此，临床应用时应特别重视：具体突变类型；既往治疗经历；患者身体状况；药物不良反应；药物可及性。不能将其与推荐1.4的证据等级等同看待。推荐1.6：可考虑奥希替尼 原始推荐：对于上述其他EGFR激活突变患者，可以考虑奥希替尼（Osimertinib）。证据质量：低 推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：奥希替尼在经典EGFR突变中的应用已经具有较成熟的证据基础，但在非经典EGFR突变中的治疗效果存在突变亚型差异。因此，指南允许将奥希替尼作为这些患者的治疗选择，但其证据质量和推荐强度均低于经典EGFR突变治疗推荐。 ⚠️ 重要限定：推荐1.4、1.5和1.6不适用于EGFR第20外显子插入突变和T790M突变。这意味着临床医生必须准确区分不同EGFR突变类型，不能将上述方案直接推广到第20外显子插入突变患者。🔴 EGFR第20外显子插入突变 EGFR第20外显子插入突变具有独特的分子结构和药物敏感性特点，与经典EGFR敏感突变存在明显差异。推荐1.7：舒沃替尼单药，或铂类双药化疗联合阿米万他单抗 原始推荐：对于EGFR第20外显子插入突变患者，临床医生应提供：舒沃替尼（Sunvozertinib）单药治疗；或铂类双药化疗联合阿米万他单抗（Amivantamab）。证据质量：中等  推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：这项推荐体现了EGFR第20外显子插入突变治疗的特殊性。传统针对经典EGFR突变的治疗策略，不能直接照搬到第20外显子插入突变患者。 方案一：舒沃替尼单药。 舒沃替尼是一种针对EGFR第20外显子插入突变开发的靶向药物，旨在抑制异常EGFR信号通路。 方案二：铂类双药化疗＋阿米万他单抗。 该方案将传统细胞毒性化疗与同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体结合，形成联合治疗策略。 临床实践需要关注：明确是否属于EGFR第20外显子插入突变；不要将经典EGFR突变治疗方案机械套用；综合评估患者对化疗和抗体治疗的耐受性；关注不同治疗策略的可及性和实际监管批准情况。⚠️ 所有EGFR激活突变患者的免疫治疗限制推荐1.8：不应将单药免疫检查点抑制剂作为一线治疗 原始推荐：对于任何激活性EGFR改变患者，无论PD-L1表达水平如何，均不应将单药免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）作为一线治疗。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：这是EGFR驱动基因阳性肺癌治疗中非常重要的一项原则。部分患者可能具有较高的PD-L1表达，但这并不意味着其就适合直接接受免疫单药治疗。对于明确存在激活性EGFR突变的患者，应优先考虑与具体驱动基因相匹配的靶向治疗策略。 指南特别强调，无论PD-L1表达水平如何，都不应将单药免疫检查点抑制剂作为此类患者的一线治疗。其临床意义在于： 第一，PD-L1高表达不能取代驱动基因检测。 第二，EGFR阳性患者不能简单按照PD-L1表达选择免疫单药。 第三，免疫治疗的后续应用需要结合患者既往靶向治疗经历和具体治疗情境综合判断。 壹指南特别提醒：本条推荐针对的是一线单药免疫检查点抑制剂，并不能被扩大解释为所有EGFR阳性患者在任何治疗阶段都绝对不能接受任何免疫联合方案。五、ALK阳性肺癌：洛拉替尼成为优先推荐的一线治疗方案 ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合是NSCLC的重要驱动基因改变。2026.3.4版指南对ALK阳性肺癌一线治疗作出了值得关注的更新。推荐1.9：应提供洛拉替尼一线治疗 原始推荐：对于ALK阳性NSCLC患者，临床医生应提供洛拉替尼（Lorlatinib）。证据质量：高推荐强度：强推荐  本版更新推荐 🔍 壹指南专业解读： 洛拉替尼属于第三代ALK抑制剂，具有较强的ALK靶向活性，并具有良好的中枢神经系统穿透能力。对于ALK阳性肺癌患者，脑转移和颅内疾病进展是临床治疗中必须重点考虑的问题。本次指南强化洛拉替尼一线治疗推荐，重要依据来自III期CROWN研究的长期随访数据。CROWN研究7年随访结果： 其中：PFS风险比（HR）为0.19；颅内进展时间风险比为0.06；基线无脑转移患者，7年PFS率分别为56%和4%；基线存在脑转移患者，洛拉替尼组7年PFS率为53%。这些数据提示，洛拉替尼不仅能够延长疾病控制时间，还显示出突出的颅内疾病控制能力。 安全性方面：洛拉替尼常见不良反应包括：高胆固醇血症：73%；高甘油三酯血症：71%；水肿：58%；体重增加：45%。3—4级不良事件发生率为77%。 其中较为重要的3—4级不良反应包括：高甘油三酯血症：26%；体重增加：24%；高胆固醇血症：22%；高血压：13%；水肿：5%；高血糖：5%；认知功能相关不良反应：3%。治疗相关停药率为5%。 临床解读：洛拉替尼的优势主要体现在长期疾病控制和颅内疗效方面，但并不意味着所有患者都应该忽略其不良反应。临床使用时需要重点关注： 血脂变化，尤其是胆固醇和甘油三酯； 体重变化及外周水肿； 血压和血糖； 认知功能、情绪和精神神经系统表现； 外周神经病变。 指南还指出，CROWN研究的事后分析显示，在治疗最初26周内进行洛拉替尼剂量下调，似乎并未影响PFS或颅内进展时间。这为临床医生在出现不良反应时进行合理剂量管理提供了参考。 壹指南临床要点：ALK阳性晚期NSCLC一线治疗，应将长期疾病控制和颅内保护能力纳入核心决策，而不能仅关注短期客观缓解率。推荐1.10：洛拉替尼不适合或毒性无法接受时，可选择阿来替尼、布格替尼或恩沙替尼 原始推荐：当洛拉替尼因预期毒性、合并症、患者偏好或药物可及性限制而不适合使用时，或者在采取适当管理措施（包括临床适宜时调整剂量）后，治疗相关毒性仍无法接受时，临床医生应提供以下药物之一：阿来替尼（Alectinib）；布格替尼（Brigatinib）；恩沙替尼（Ensartinib）。证据质量：高 推荐强度：强推荐 本版更新推荐 🔍 壹指南专业解读：这项推荐体现了指南对于疗效与安全性平衡的重视。洛拉替尼虽然具有突出的长期疗效和颅内控制能力，但其不良反应谱具有一定特殊性。对于部分患者而言，其他ALK抑制剂可能具有更合适的耐受性。 例如：合并严重血脂异常者；已有明显认知或精神神经系统问题者；存在明显体重增加或水肿风险者；高龄、体弱或合并复杂慢性疾病者；更重视治疗耐受性而非最大限度延长疾病控制时间的患者。 指南特别指出，临床医生应综合考虑患者的合并症、个人偏好、药物可及性和治疗过程中出现的毒性。 恩沙替尼的临床证据：III期eXalt3研究比较了恩沙替尼与克唑替尼在既往未接受ALK抑制剂治疗的ALK融合阳性NSCLC患者中的疗效。研究结果显示： 恩沙替尼的主要特点是能够改善PFS和颅内疾病控制。需要关注的安全性问题包括皮疹、瘙痒、转氨酶升高等。 一个非常重要的临床细节：指南并没有提供洛拉替尼与阿来替尼、布格替尼或恩沙替尼之间的直接头对头随机试验结果。因此，洛拉替尼的优先推荐主要建立在现有长期疗效、颅内控制能力及间接证据的综合判断之上，而不是来自直接比较三种药物的随机试验。 壹指南提示：ALK阳性肺癌的一线治疗，应当在长期疗效、脑转移风险、患者合并症和不良反应之间实现个体化平衡。推荐1.11：上述主要ALK抑制剂无法获得时，可提供塞瑞替尼或克唑替尼 原始推荐：如果阿来替尼、布格替尼或洛拉替尼无法获得，临床医生应提供：塞瑞替尼（Ceritinib）；或克唑替尼（Crizotinib）。 证据质量：高 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： 这项推荐强调的是药物可及性受限情况下的替代治疗路径。在实际临床中，不同国家、地区和医疗机构的药物供应、医保支付和监管批准情况存在差异。当主要推荐药物无法获得时，指南仍然保留了塞瑞替尼和克唑替尼作为治疗选择。 需要注意，这并不意味着上述药物与洛拉替尼、阿来替尼、布格替尼或恩沙替尼在长期疗效及颅内保护方面完全等效。临床医生仍应优先评估患者实际能够获得的药物，并结合具体情况作出选择。六、ROS1融合阳性肺癌：多种靶向药物提供一线治疗选择  ROS1融合是NSCLC中具有明确靶向治疗价值的驱动基因改变。推荐1.12：可提供克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼或塔雷替尼 原始推荐：对于ROS1重排阳性NSCLC患者，临床医生可以提供以下治疗药物：克唑替尼（Crizotinib）；恩曲替尼（Entrectinib）；瑞普替尼（Repotrectinib）；塔雷替尼（Taletrectinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： ROS1融合阳性NSCLC具有明确的分子靶向治疗价值。上述药物均属于针对ROS1通路的靶向治疗选择，但其药物代际、耐药突变覆盖范围、中枢神经系统活性和不良反应谱存在差异。 其中：克唑替尼是较早应用的ROS1靶向药物；恩曲替尼具有一定的中枢神经系统活性；瑞普替尼属于新一代ROS1/TRK抑制剂；塔雷替尼也是针对ROS1的靶向治疗药物。临床医生在选择时，需要重点考虑： 是否存在脑转移； 是否存在特定ROS1耐药突变； 患者既往是否接受过ROS1抑制剂； 药物的中枢神经系统活性； 不良反应及药物可及性。 本推荐列出多个治疗选择，并未明确要求其中某一种药物对所有患者优先。推荐1.13：上述药物无法获得或不能耐受时，可考虑塞瑞替尼或洛拉替尼 原始推荐：如果克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼或塔雷替尼无法获得，或者患者不能耐受，临床医生可以考虑：塞瑞替尼（Ceritinib）；或洛拉替尼（Lorlatinib）。证据质量：低推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读： 该推荐属于替代治疗路径。需要强调的是，洛拉替尼虽然主要用于ALK阳性肺癌，但也具有一定的ROS1抑制活性。塞瑞替尼同样具有一定的ROS1抑制作用。不过，该推荐的证据质量较低，推荐强度为条件性推荐。因此，在临床使用时应充分评估患者既往治疗、分子检测结果、药物可及性和治疗风险。七、BRAF V600E突变：双靶向联合治疗推荐1.14：可提供达拉非尼联合曲美替尼，或恩考芬尼联合比美替尼 原始推荐：对于BRAF V600E突变阳性NSCLC患者，临床医生可以提供以下方案：达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（Trametinib）；或恩考芬尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的重要组成部分。BRAF V600E突变可导致相关信号通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖和生存。因此，BRAF与MEK双重抑制是该分子亚型的重要治疗策略。 方案一：达拉非尼＋曲美替尼。 分别抑制BRAF和MEK信号通路，从不同层面阻断异常激活的MAPK通路。 方案二：恩考芬尼＋比美替尼。 同样通过BRAF与MEK联合抑制实现对肿瘤相关信号通路的双重干预。 需要特别注意：本推荐明确针对的是BRAF V600E突变，而不是所有BRAF基因改变。不同BRAF突变类型的生物学特征和治疗敏感性并不相同，不能简单将V600E的治疗策略推广到其他BRAF变异。八、MET第14号外显子跳跃突变：MET靶向治疗推荐1.15：可提供卡马替尼或特泊替尼 原始推荐：对于MET第14号外显子跳跃突变（MET exon 14 skipping mutation）阳性患者，临床医生可以提供：卡马替尼（Capmatinib）；或特泊替尼（Tepotinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：MET第14号外显子跳跃突变可导致MET蛋白降解调控异常，使MET信号持续激活，从而促进肿瘤发生和发展。卡马替尼和特泊替尼均属于选择性MET抑制剂。这两种药物的治疗目标是抑制异常激活的MET信号通路。 临床需要重点关注：是否通过可靠的分子检测确认MET第14号外显子跳跃突变；是否存在脑转移；肝功能及其他基础状况；外周水肿、恶心、肝功能异常等潜在不良反应；药物可及性。需要注意，MET第14号外显子跳跃突变与MET基因扩增不是同一种分子改变，两者不能混为一谈。九、RET融合阳性肺癌：选择性RET抑制剂优先推荐1.16：应提供塞普替尼 原始推荐：对于RET重排阳性NSCLC患者，临床医生应提供塞普替尼（Selpercatinib）。证据质量：高 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：RET融合是NSCLC的重要驱动基因改变之一。 塞普替尼属于选择性RET抑制剂，通过抑制异常RET激酶活性阻断肿瘤相关信号传导。与传统多靶点酪氨酸激酶抑制剂相比，选择性RET抑制剂在靶点作用方面具有更明确的针对性。 临床需要关注：是否通过分子检测明确RET融合；是否存在中枢神经系统转移；血压变化；肝功能；药物相互作用；其他治疗相关不良反应。推荐1.17：塞普替尼无法获得时，可考虑普拉替尼 原始推荐：如果无法获得塞普替尼，临床医生可以提供普拉替尼（Pralsetinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： 普拉替尼同样属于选择性RET抑制剂，是塞普替尼无法获得时的重要替代选择。本条推荐强调的是药物可及性因素。临床医生应结合患者具体情况、药物供应、监管批准和治疗耐受性进行决策。十、NTRK融合阳性肺癌：多种TRK抑制剂提供治疗选择推荐1.18：可提供恩曲替尼、拉罗替尼或瑞普替尼 原始推荐：对于NTRK融合阳性NSCLC患者，临床医生可以提供：恩曲替尼（Entrectinib）；拉罗替尼（Larotrectinib）；或瑞普替尼（Repotrectinib）。证据质量：低 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：NTRK融合可导致TRK信号通路异常激活，是具有明确靶向治疗意义的分子改变。恩曲替尼、拉罗替尼和瑞普替尼均具有TRK抑制作用。这类患者在临床上相对少见，因此相关证据主要受到患者数量和研究设计等因素的影响。 需要注意：低证据质量并不意味着该推荐没有临床价值。 指南对该推荐仍给予强推荐，说明专家组综合评估后认为，对于符合条件的患者，提供相应靶向治疗具有重要价值。临床医生需要确认患者确实存在具有治疗意义的NTRK融合，而不是仅仅存在NTRK基因表达或其他无明确意义的改变。十一、HER2激活突变：新型靶向治疗选择推荐1.19：可考虑佐恩格替尼 原始推荐：对于HER2激活突变阳性NSCLC患者，临床医生可以提供佐恩格替尼（Zongertinib）。证据质量：低推荐  强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：HER2又称人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）。 需要特别区分：HER2基因激活突变；HER2基因扩增；HER2蛋白过表达。三者并不是完全相同的生物学概念，也不能简单按照同一种治疗逻辑处理。佐恩格替尼是针对HER2改变开发的靶向药物。本推荐特别针对HER2激活突变患者，不能直接扩大到所有HER2蛋白表达阳性患者。 由于证据质量为低，临床应用仍需结合患者分子检测结果、药物监管批准情况和可及性进行判断。十二、特殊人群：体能状态较差患者的靶向治疗推荐1.20：PS评分大于2的患者，可根据获益与风险考虑酪氨酸激酶抑制剂 原始推荐：对于体能状态评分（Performance Status，PS）大于2的患者，可以根据药物可及性和毒性特征考虑使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI），前提是临床医生判断预期获益超过治疗风险。证据质量：低 推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：晚期肺癌患者的体能状态是影响治疗决策的重要因素。PS评分大于2通常提示患者日常活动能力受到明显限制。对于这类患者，传统化疗可能带来较大的治疗负担。但如果患者存在明确的、具有治疗价值的驱动基因改变，靶向治疗仍可能具有临床意义。 本推荐强调的是个体化判断，而不是要求所有PS评分大于2的患者都接受TKI治疗。临床医生需要重点评估： PS评分下降是否主要由肿瘤负荷导致； 患者是否存在明确的可靶向驱动基因； 相关靶向药物的预期疗效； 患者是否能够耐受药物； 是否存在严重器官功能障碍； 治疗目标是否与患者意愿一致。 壹指南特别提示： PS评分较差不应自动等同于完全失去抗肿瘤治疗机会，但必须严格权衡获益与风险。十三、晚期肺癌的整体治疗：早期整合姑息治疗推荐1.21：晚期肺癌患者应尽早转诊多学科姑息治疗团队 原始推荐：晚期肺癌患者应转诊至提供住院和门诊服务的多学科姑息治疗团队，尽早开展姑息治疗，并与积极抗肿瘤治疗同步进行。证据质量：高  推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：这是整份指南中非常重要、也容易被临床忽视的一项推荐。姑息治疗（Palliative Care）并不等同于临终关怀，也不意味着停止抗肿瘤治疗。其核心目标是改善患者及其家庭的生活质量，帮助患者更好地应对疾病和治疗带来的身体、心理及社会问题。对于晚期NSCLC患者，早期整合姑息治疗可以关注： ① 疼痛管理 针对骨转移、胸膜侵犯、神经受压等导致的疼痛进行规范评估和治疗。 ② 呼吸困难管理 对于胸腔积液、气道阻塞、肺部病变等导致的呼吸困难，开展综合评估和症状控制。 ③ 心理支持 关注焦虑、抑郁、恐惧和疾病相关心理负担。 ④ 营养与功能支持 改善营养状况，维护日常生活能力和身体功能。 ⑤ 家庭及社会支持 帮助患者及家庭进行疾病管理、治疗选择和照护规划。 ⑥ 治疗目标沟通 在疾病不同阶段，根据患者意愿和疾病进展情况，动态调整治疗目标。 特别需要注意的是，指南明确提出，姑息治疗应当与积极抗肿瘤治疗同步开展，而不是等到所有抗肿瘤治疗失败之后才开始。 壹指南临床要点： 精准治疗不仅要延长患者生存时间，也要尽可能保障患者在治疗过程中的生活质量。早期整合姑息治疗是晚期肺癌规范化管理的重要组成部分。📌 第一部分小结：一线治疗的核心逻辑  本部分共涵盖推荐1.0—1.21，临床决策可以归纳为以下几个关键环节： 先检测： 完成组织或血液广谱多基因检测，并评估PD-L1、HER2和MET蛋白表达。 再分型： 明确EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK、HER2等驱动基因改变。 精准选药： 根据具体突变类型选择相应靶向治疗。 关注脑转移： 特别是ALK、ROS1等亚型，需要将颅内疗效纳入治疗决策。 重视个体差异： 同一驱动基因亚型的患者，也需要结合年龄、合并症、体能状态和药物毒性进行治疗选择。 同步姑息治疗： 不应将生活质量管理推迟到治疗失败之后。 第一部分最重要的临床认识：晚期驱动基因阳性NSCLC的一线治疗，不能再仅仅依靠传统的组织学分类或PD-L1表达来决定，而必须建立在全面分子检测基础之上，并根据具体驱动基因亚型制定个体化治疗方案。 第二部分：疾病进展后的二线及后续治疗十四、临床问题2：一线治疗失败后，如何根据驱动基因和耐药机制选择后续治疗？对于IV期驱动基因阳性NSCLC患者而言，疾病进展并不意味着靶向治疗策略已经终结。随着治疗时间延长，肿瘤可能通过获得性基因突变、旁路信号激活、靶点改变及组织学转化等机制产生耐药。因此，二线及后续治疗的核心不只是更换药物，而是重新明确肿瘤的分子特征，识别耐药机制，并据此制定下一阶段的治疗方案。🔬 后线治疗前必须注意的三个重要原则原则一：尽可能通过组织活检评估组织学转化。由于肿瘤可能发生具有潜在治疗意义的组织学转化，应尽可能通过组织活检评估是否出现组织学类型改变。例如，部分EGFR突变肺腺癌在治疗过程中可能发生向小细胞肺癌转化。这种变化可能意味着原有靶向治疗策略不再适用，需要重新评估治疗方向。 原则二：通过组织或血液NGS检测获得性耐药改变。对于疾病进展患者，应尽可能通过组织或血液NGS检测寻找获得性耐药突变。 重点包括：新出现的靶点突变；旁路信号通路激活；MET扩增；原有驱动基因改变的进一步演变；其他可能影响药物敏感性的分子改变。 原则三：靶向治疗选择耗尽后，回归标准治疗路径。如果患者已经接受所有可用的靶向治疗，或者不存在可用的靶向治疗方案，临床医生可以按照ASCO非驱动基因改变NSCLC指南提供标准治疗。此外，是否在后续化疗方案中加入免疫治疗，应根据具体患者情况决定，特别需要考虑不同致癌驱动基因亚型对免疫治疗的敏感性差异。 ⚠️ 壹指南特别提醒：后线治疗不能简单理解为所有患者都应该接受免疫治疗联合化疗。必须结合驱动基因类型、既往治疗和相关证据作出判断。十五、EGFR经典突变：奥希替尼耐药后的治疗策略推荐2.1：奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI治疗进展后，可选择铂类化疗联合阿米万他单抗 原始推荐：对于接受奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者，临床医生可以提供铂类化疗联合阿米万他单抗（Amivantamab）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 限定说明：对于EGFR-TKI治疗进展后不适合接受阿米万他单抗联合化疗的患者，可以考虑单纯化疗，或者在适当情况下联合抗VEGF治疗。抗VEGF治疗的选择需要考虑患者是否存在腺癌组织学类型，以及是否适合接受抗VEGF治疗。 🔍 壹指南专业解读：这是EGFR经典突变患者在第三代EGFR-TKI治疗失败后非常重要的治疗策略。奥希替尼能够有效抑制EGFR敏感突变及部分耐药突变，但长期治疗过程中，肿瘤仍可能通过多种机制产生耐药。对于疾病进展患者，不能仅仅因为奥希替尼失效，就直接认定所有EGFR靶向治疗均已失去价值。 指南提出了一个重要方向：铂类化疗＋阿米万他单抗。阿米万他单抗是一种同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体。它能够通过双靶点作用抑制相关信号通路，同时具有免疫效应功能。在联合铂类化疗后，可以从不同机制层面控制肿瘤进展。对于不适合接受该联合方案的患者，指南保留了其他治疗选择：铂类化疗；铂类化疗联合抗VEGF治疗（适用时）。 临床需要重点评估： 是否存在组织学转化； 是否存在MET扩增等获得性耐药改变； 患者是否能够耐受联合化疗； 是否存在抗VEGF治疗禁忌证； 患者既往接受的靶向治疗及治疗持续时间。 壹指南提示：EGFR-TKI耐药后的治疗，应从单纯更换靶向药物转向耐药机制评估与联合治疗策略。推荐2.2：不适合推荐2.1治疗方案的患者，可接受铂类化疗，可联合或不联合奥希替尼 原始推荐：对于不适合接受推荐2.1所述治疗方案的患者，可以提供铂类化疗，联合或不联合奥希替尼。证据质量：中等  推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：这项推荐为无法接受阿米万他单抗联合铂类化疗的患者提供了替代路径。临床医生需要根据患者的疾病进展情况、既往治疗、身体状况和药物可及性，决定是否在铂类化疗基础上继续使用奥希替尼。 需要特别注意：本推荐并不是要求所有奥希替尼耐药患者在化疗期间继续使用奥希替尼。是否联合，应结合具体临床情境进行判断。推荐2.3：奥希替尼联合铂类化疗治疗进展后，可考虑德达博妥单抗德鲁替康 原始推荐：对于接受奥希替尼和铂类化疗后出现疾病进展的患者，临床医生可以提供德达博妥单抗德鲁替康（Datopotamab Deruxtecan）。证据质量：低推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：德达博妥单抗德鲁替康是一种抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）。ADC药物将具有靶向识别能力的抗体与细胞毒性载荷连接，使药物能够更加有针对性地向肿瘤细胞递送细胞毒性药物。 本推荐提示，EGFR突变NSCLC在接受EGFR靶向治疗及含铂化疗后，后续治疗选择已经不再局限于传统化疗。但必须注意，本推荐的证据质量为低，推荐强度为条件性推荐。临床医生需要结合患者既往治疗、药物监管批准情况、药物可及性以及ADC相关不良反应进行综合评估。推荐2.4：EGFR-TKI治疗进展后，不推荐使用抗PD-(L)1药物联合或不联合铂类化疗 原始推荐：对于EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者，不推荐使用抗PD-(L)1药物，无论是否联合铂类化疗。证据质量：高 推荐强度：强推荐 限定说明：多项III期临床试验显示，在铂类化疗基础上增加PD-1抑制剂，并未显示获益。不过，包括VEGF在内的其他免疫联合治疗策略仍在临床研究中探索。 🔍 壹指南专业解读： 这是EGFR突变阳性NSCLC后线治疗中非常重要的一项限制性推荐。临床实践中，一些医生可能认为患者已经接受EGFR-TKI治疗失败，下一步就应该按照普通晚期肺癌的治疗思路使用免疫检查点抑制剂。 但指南明确指出：EGFR-TKI治疗进展后，不推荐常规使用抗PD-(L)1药物，无论单独使用还是联合铂类化疗。这说明不能简单地将驱动基因阴性肺癌的免疫治疗策略直接套用于EGFR驱动基因阳性患者。 同时需要区分：抗PD-1治疗；抗PD-L1治疗；抗PD-(L)1与其他靶点的联合策略。指南并没有否定所有正在研究的免疫联合治疗，而是明确指出，相关联合方案仍需进一步研究。 壹指南临床要点：EGFR突变患者的免疫治疗决策必须更加谨慎，不能仅凭PD-L1表达或既往靶向治疗失败就直接启动免疫治疗。推荐2.5：EGFR-TKI治疗进展并出现获得性MET扩增时，可考虑奥希替尼联合特泊替尼或赛沃替尼 原始推荐：对于EGFR-TKI治疗后出现疾病进展，并伴有获得性MET扩增的患者，临床医生可以提供：奥希替尼（Osimertinib）联合特泊替尼（Tepotinib）；或奥希替尼联合赛沃替尼（Savolitinib）。证据质量：低推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：这是精准治疗中典型的旁路耐药机制干预策略。部分EGFR突变肺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后，肿瘤细胞可能通过MET信号通路异常激活，绕过原有EGFR抑制作用，从而继续生长。这种情况下，单纯继续抑制EGFR可能不足以控制肿瘤。因此，指南提出： EGFR抑制剂＋MET抑制剂。 其中：奥希替尼继续抑制原有EGFR驱动通路；特泊替尼或赛沃替尼抑制异常激活的MET通路。这一策略的核心是同时阻断原有驱动通路和获得性旁路耐药通路。临床实践中需要注意： 必须明确存在获得性MET扩增； 不能将MET第14号外显子跳跃突变与MET扩增混为一谈； 尽可能通过组织或血液NGS检测明确耐药机制； 应根据患者既往治疗和实际药物可及性选择方案。 壹指南提示：EGFR-TKI耐药后，如果发现MET扩增，治疗策略就应从单一EGFR靶向转向EGFR与MET双通路联合抑制。推荐2.6：第一代或第二代EGFR-TKI治疗后出现T790M突变，应提供奥希替尼 原始推荐：对于接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗后，肿瘤出现EGFR T790M耐药改变的患者，临床医生应提供奥希替尼。证据质量：高 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： EGFR T790M是经典的获得性耐药突变之一。在第一代或第二代EGFR-TKI治疗过程中，部分患者可能出现T790M突变，导致原有药物敏感性下降。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，对EGFR T790M具有明确的抑制作用。 因此，对于明确出现T790M耐药改变的患者，奥希替尼是指南明确推荐的治疗选择。临床关键在于：及时开展耐药机制检测；明确T790M是否存在；区分原发性和获得性耐药；根据患者既往治疗情况制定后续方案。十六、EGFR第20外显子插入突变：既往铂类化疗后的治疗选择推荐2.7：既往接受铂类化疗后，可考虑阿米万他单抗或舒沃替尼 原始推荐：对于既往接受过铂类化疗的EGFR第20外显子插入突变患者，临床医生可以提供：阿米万他单抗（Amivantamab）；或舒沃替尼（Sunvozertinib）。证据质量：低 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： EGFR第20外显子插入突变具有特殊的分子结构，传统EGFR-TKI对其作用有限。在患者已经接受含铂化疗后，指南提供了两种重要的治疗选择：阿米万他单抗：通过同时靶向EGFR和MET发挥抗肿瘤作用。舒沃替尼：属于针对EGFR第20外显子插入突变的靶向治疗药物。两种药物代表了不同的治疗机制。临床应根据既往治疗、疾病进展特点、药物可及性和患者耐受性进行选择。推荐2.8：既往接受铂类化疗和阿米万他单抗后，可考虑舒沃替尼 原始推荐：对于既往已经接受铂类化疗和阿米万他单抗治疗的患者，临床医生可以提供舒沃替尼。证据质量：低推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：这项推荐进一步明确了EGFR第20外显子插入突变患者在既往治疗后的后续选择。如果患者已经接受： 铂类化疗； 阿米万他单抗； 随后出现疾病进展，可以考虑舒沃替尼。这意味着舒沃替尼不仅出现在推荐1.7的一线治疗策略中，也被纳入了特定既往治疗背景下的后续治疗选择。临床医生需要特别关注既往治疗顺序，避免忽略患者已经使用过的药物。十七、ALK阳性肺癌：不同ALK抑制剂治疗失败后的后续策略推荐2.9：既往接受克唑替尼治疗后，应提供阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼或塞瑞替尼 原始推荐：对于既往接受过克唑替尼治疗的患者，临床医生应提供：阿来替尼（Alectinib）；布格替尼（Brigatinib）；洛拉替尼（Lorlatinib）；或塞瑞替尼（Ceritinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： 克唑替尼属于较早应用的ALK抑制剂。随着治疗时间延长，患者可能出现获得性耐药。此时，使用具有不同药物特征和耐药突变覆盖能力的后续ALK抑制剂，可能重新获得疾病控制。指南明确列出四种后续治疗选择。临床需要考虑：既往克唑替尼治疗持续时间；是否存在脑转移；是否存在ALK耐药突变；患者既往药物不良反应；后续药物的中枢神经系统活性。 特别提醒：本推荐针对的是既往使用克唑替尼的患者，不能与已经接受过多种第二代ALK抑制剂治疗的患者混为一谈。推荐2.10：既往接受其他ALK抑制剂，包括阿来替尼或布格替尼后，可考虑洛拉替尼 原始推荐：对于既往接受过其他ALK抑制剂，包括阿来替尼或布格替尼治疗的患者，临床医生可以提供洛拉替尼。证据质量：低 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： 这是ALK阳性肺癌治疗中针对后续耐药的一项重要推荐。与克唑替尼治疗失败后仍有多种ALK抑制剂选择不同，患者如果已经接受阿来替尼或布格替尼等其他ALK抑制剂，洛拉替尼是指南明确列出的重要后续治疗选择。洛拉替尼具有较强的ALK抑制活性，并具有较好的中枢神经系统穿透能力。 对于既往ALK抑制剂治疗后出现脑转移或颅内进展的患者，尤其需要评估其临床适用性。不过，指南仍然强调，应结合患者既往治疗和实际耐药机制进行个体化判断。十八、ROS1融合阳性肺癌：既往靶向治疗后的耐药管理推荐2.11：既往接受克唑替尼、恩曲替尼、洛拉替尼或塞瑞替尼后，可考虑瑞普替尼或塔雷替尼 原始推荐：对于既往接受以下药物治疗的患者：克唑替尼；恩曲替尼；洛拉替尼；塞瑞替尼；临床医生可以提供：瑞普替尼（Repotrectinib）；或塔雷替尼（Taletrectinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：ROS1融合阳性肺癌患者在接受第一阶段靶向治疗后，可能出现获得性耐药。瑞普替尼和塔雷替尼是指南列出的后续治疗选择。临床医生需要重新评估： 是否存在ROS1相关耐药突变； 是否发生脑转移； 既往使用的是哪一种ROS1抑制剂； 是否存在影响药物选择的合并症； 后续药物是否可及。 本推荐特别强调既往治疗史的重要性。不能只根据患者ROS1阳性这一项结果，就忽略其已经接受过的靶向药物。十九、BRAF突变：区分V600E与其他BRAF改变推荐2.12：既往未接受BRAF靶向治疗者，可提供达拉非尼联合曲美替尼，或恩考芬尼联合比美替尼 原始推荐：对于既往未接受过BRAF靶向治疗的患者，临床医生可以提供：达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（Trametinib）；或恩考芬尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：这项推荐与一线治疗中的推荐1.14形成呼应。BRAF V600E突变患者如果此前没有接受BRAF靶向治疗，仍然可以在后续治疗中考虑BRAF与MEK联合抑制。临床应特别核实患者既往是否接受过相关药物。不能将已经接受过相应BRAF靶向治疗的患者，直接归入本推荐适用人群。推荐2.13：非V600E型BRAF改变，应按照非驱动基因改变NSCLC指南进行标准治疗 原始推荐：对于BRAF改变中不属于BRAF V600E的患者，临床医生应按照非驱动基因改变NSCLC指南提供标准治疗。证据质量：低 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读： 这是一个非常重要的分子分型问题。BRAF基因存在多种不同类型的突变，但并非所有BRAF突变都具有相同的生物学意义和药物敏感性。BRAF V600E具有相对明确的BRAF与MEK联合靶向治疗证据。但其他BRAF改变不能直接套用V600E的治疗方案。因此，指南明确要求：非V600E型BRAF改变，应按照非驱动基因改变NSCLC指南进行治疗。 临床医生应避免仅凭检测报告中出现BRAF阳性，就直接选择达拉非尼联合曲美替尼。二十、MET第14号外显子跳跃突变：既往未接受MET靶向治疗者推荐2.14：既往未接受MET靶向治疗者，可提供卡马替尼或特泊替尼 原始推荐：对于既往未接受过MET靶向治疗的MET第14号外显子跳跃突变患者，临床医生可以提供：卡马替尼（Capmatinib）；或特泊替尼（Tepotinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：MET第14号外显子跳跃突变患者，如果此前没有接受过MET靶向药物治疗，指南仍然推荐卡马替尼或特泊替尼。这项推荐强调了既往治疗史对后续药物选择的重要影响。 临床医生应首先明确：患者是否存在真正的MET第14号外显子跳跃突变；是否曾经接受MET抑制剂；是否存在药物相关耐药；是否出现脑转移；是否存在影响药物使用的基础疾病。 需要再次强调，MET扩增与MET第14号外显子跳跃突变属于不同分子改变，治疗策略不能混淆。二十一、RET融合阳性肺癌：既往未接受RET抑制剂者推荐2.15：既往未接受RET抑制剂者，应提供塞普替尼或普拉替尼 原始推荐：对于既往未接受过RET抑制剂治疗的患者，临床医生应提供：塞普替尼（Selpercatinib）；或普拉替尼（Pralsetinib）。证据质量：中等 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：对于RET融合阳性NSCLC患者，选择性RET抑制剂是重要的精准治疗手段。本推荐与一线治疗推荐1.16和1.17相互衔接。需要注意的是，本条特别限定了既往未接受RET抑制剂治疗这一条件。因此，临床医生在选择治疗方案时，必须详细核实既往是否使用过塞普替尼或普拉替尼。二十二、NTRK融合阳性肺癌：既往未接受或已经接受TRK抑制剂后的治疗选择推荐2.16：既往未接受NTRK抑制剂者，应提供恩曲替尼、拉罗替尼或瑞普替尼 原始推荐：对于既往未接受过NTRK抑制剂治疗的患者，临床医生应提供：恩曲替尼（Entrectinib）；拉罗替尼（Larotrectinib）；或瑞普替尼（Repotrectinib）。证据质量：低 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：NTRK融合阳性NSCLC患者可以从TRK靶向治疗中获益。本推荐列出的三种药物均具有相应的TRK抑制活性。但由于这类患者相对少见，相关临床研究通常受到样本量等因素影响，因此指南将证据质量评定为低。尽管如此，专家组仍给予强推荐。 临床医生需要关注：NTRK融合检测是否可靠；患者是否接受过TRK抑制剂；是否存在脑转移；是否出现获得性耐药；后续药物是否适合患者。推荐2.17：既往接受过NTRK抑制剂者，可考虑瑞普替尼 原始推荐：对于既往接受过NTRK抑制剂治疗的患者，临床医生可以提供瑞普替尼（Repotrectinib）。证据质量：低 推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：这项推荐主要针对既往TRK抑制剂治疗后出现疾病进展的患者。瑞普替尼具有针对TRK的抑制活性，可作为既往接受NTRK抑制剂治疗患者的后续选择。但必须注意：本推荐的证据质量为低，推荐强度为条件性推荐。因此，应结合既往药物、耐药机制、患者身体状况和治疗可及性进行判断。二十三、HER2激活突变：ADC与新型HER2靶向药物推荐2.18：可提供德曲妥珠单抗、佐恩格替尼或塞伐妥替尼 原始推荐：对于HER2激活突变阳性患者，临床医生可以提供：德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）；或佐恩格替尼（Zongertinib）；或塞伐妥替尼（Sevabertinib）。证据质量：低 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：HER2激活突变NSCLC是近年来精准治疗研究的重要领域。本推荐纳入了三种不同治疗方向的药物。 ① 德曲妥珠单抗（T-DXd） 属于抗HER2抗体药物偶联物，通过抗体识别与细胞毒性载荷递送发挥抗肿瘤作用。 ② 佐恩格替尼（Zongertinib） 属于针对HER2改变开发的靶向药物。 ③ 塞伐妥替尼（Sevabertinib） 同样是HER2突变相关的靶向治疗选择。 这项推荐体现了HER2突变肺癌治疗从单一治疗模式向多种靶向治疗方式拓展的趋势。临床医生需要重点关注：HER2突变的具体类型；既往是否接受过HER2相关治疗；是否存在肺部基础疾病；ADC相关不良反应；药物可及性及监管批准情况。 特别需要注意，德曲妥珠单抗具有间质性肺病/肺炎等重要安全性风险，临床使用时需要进行相应监测。推荐2.19：既往接受过德曲妥珠单抗者，可考虑塞伐妥替尼或佐恩格替尼 原始推荐：对于既往接受过德曲妥珠单抗治疗的患者，临床医生可以提供：塞伐妥替尼（Sevabertinib）；或佐恩格替尼（Zongertinib）。证据质量：极低 推荐强度：条件性推荐 🔍 壹指南专业解读：这是HER2激活突变患者在既往接受ADC治疗后的后续治疗推荐。对于德曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的患者，指南提出可以考虑转向其他HER2靶向药物。不过，这项推荐的证据质量为极低，推荐强度为条件性推荐。因此，不能将其理解为已经建立了明确的最佳治疗顺序。 临床决策需要充分考虑： 德曲妥珠单抗的既往疗效； 疾病进展模式； 是否存在新的分子改变； 患者对ADC治疗的耐受情况； 后续靶向药物的实际可及性。二十四、KRAS G12C突变：选择性KRAS G12C抑制剂推荐2.20：可提供索托拉西布或阿达格拉西布 原始推荐：对于KRAS G12C突变阳性患者，临床医生可以提供：索托拉西布（Sotorasib）；或阿达格拉西布（Adagrasib）。 证据质量：中等 推荐强度：强推荐 限定说明：索托拉西布和阿达格拉西布获批用于既往接受过化疗和/或抗PD-(L)1治疗的晚期KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。对于一线治疗患者，应按照非驱动基因改变NSCLC指南提供标准一线治疗，包括免疫检查点抑制剂和/或化疗。 🔍 壹指南专业解读：KRAS G12C是近年来肺癌精准治疗领域的重要突破之一。过去KRAS长期被认为是较难直接靶向的分子靶点，而KRAS G12C抑制剂的出现，改变了这一领域的治疗格局。索托拉西布和阿达格拉西布均属于选择性KRAS G12C抑制剂。其作用机制是针对KRAS蛋白G12C突变位点，抑制异常激活的肿瘤信号传导。 本条推荐有一个非常重要的限定：KRAS G12C抑制剂在本指南中属于后续治疗选择，而不是一线治疗的常规替代方案。对于一线治疗患者，指南要求按照非驱动基因改变NSCLC指南选择标准治疗，包括免疫治疗和/或化疗。 这意味着：不能仅凭KRAS G12C阳性就直接跳过标准一线治疗；需要明确既往化疗和免疫治疗经历；应根据患者既往治疗情况决定是否进入KRAS G12C靶向治疗阶段。 壹指南临床要点：KRAS G12C靶向药物为患者提供了重要的后线治疗选择，但不能将后线治疗推荐错误理解为一线治疗推荐。二十五、NRG1融合阳性肺癌：泽诺妥珠单抗推荐2.21：可提供泽诺妥珠单抗 原始推荐：对于NRG1融合阳性NSCLC患者，临床医生可以提供泽诺妥珠单抗（Zenocutuzumab）。证据质量：低 推荐强度：强推荐 🔍 壹指南专业解读：NRG1（神经调节蛋白1）融合是相对少见的肿瘤驱动基因改变。NRG1融合可通过相关受体信号通路促进肿瘤细胞生长。泽诺妥珠单抗是一种针对HER2和HER3的双特异性抗体。通过同时作用于HER2和HER3相关通路，阻断NRG1融合相关的异常信号传导。对于这类患者，准确识别NRG1融合具有重要意义。 临床医生应注意： 明确是否存在真正的NRG1融合； 评估既往接受过的系统治疗； 结合患者病情和药物可及性选择治疗； 注意不同国家和地区的监管批准情况。 壹指南提示：对于少见驱动基因阳性肺癌，全面分子检测的价值不仅在于寻找常见靶点，也在于发现可能改变治疗方向的罕见融合基因。 第三部分：指南整体证据与临床实践重点二十六、2026.3.4版指南中值得特别关注的临床研究 本次指南对ALK阳性肺癌的更新，重点引用了CROWN研究长期随访数据及eXalt3研究结果。1. CROWN研究：洛拉替尼长期疾病控制能力 7年随访数据 研究比较了洛拉替尼与克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者中的治疗效果。 壹指南解读：长期随访数据进一步强化了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中的重要地位。特别是对于存在脑转移或具有较高颅内进展风险的患者，其颅内疾病控制能力具有重要临床意义。但临床仍需重视其血脂异常、体重增加、水肿和神经认知相关不良反应。2. eXalt3研究：恩沙替尼与克唑替尼的比较 壹指南解读：恩沙替尼在PFS和颅内疾病控制方面显示出相对于克唑替尼的优势。其常见不良反应包括皮疹、瘙痒及转氨酶升高。需要注意，eXalt3研究并不是洛拉替尼与恩沙替尼之间的直接比较试验，因此不能根据这两项研究的数据进行未经证实的药物优劣排序。二十七、ASCO特别列出的美国以外肺癌治疗药物 本版指南还专门列出了美国以外部分国家和地区已经使用的肺癌治疗药物及相关临床研究。这一部分对我们中国临床医生具有较强参考价值。 相关研究资料：伏美替尼：FURVENT研究；安罗替尼：ALTER研究；埃克替尼：CHALLENGE研究；伊鲁阿克：INSPIRE研究；恩沙替尼：相关研究PMID 37574511；贝福替尼：PMID 35724798；芦康沙妥珠单抗：NCT07193160；赛沃替尼：NCT02897479；阿美替尼：ACROSS2研究；瑞齐替尼：REZOR研究。 🔍 壹指南专业解读：这一部分体现了ASCO指南对于全球肺癌治疗发展的关注。我国在EGFR、ALK、MET等驱动基因阳性肺癌的药物研发和临床研究方面，已经积累了大量临床数据。需要特别说明的是，指南将这些药物列入美国以外治疗药物信息表，主要是为了帮助全球临床医生了解相关治疗研究和药物发展方向。 列入表格并不等于ASCO对每一种药物都作出了独立的正式治疗推荐，也不意味着其在所有国家和地区均已获批。具体使用时应核实当地药品说明书、监管批准状态及临床证据。二十八、壹指南总结：2026年晚期驱动基因阳性NSCLC治疗的六大临床变化 综合2026.3.4版ASCO生活指南，壹指南认为，临床医生需要重点把握以下六个方面。1. 全面分子检测已经成为精准治疗的基础 不能仅依赖PD-L1检测决定治疗。 应尽可能完成组织和/或血液广谱多基因检测，并重视RNA测序、组织学评估及液体活检假阴性问题。2. EGFR治疗进一步向联合治疗和耐药机制指导治疗发展 经典EGFR突变一线治疗可以考虑奥希替尼联合化疗或阿米万他单抗联合拉泽替尼。第20外显子插入突变需要采用相应的特异性治疗策略。EGFR-TKI耐药后，应根据具体耐药机制考虑阿米万他单抗联合化疗、MET联合抑制等方案。3. ALK阳性肺癌的长期控制能力受到更加重视 洛拉替尼凭借CROWN研究7年随访数据和颅内疾病控制优势，成为指南优先推荐的一线方案。同时，阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼仍然是重要替代选择。4. 少见驱动基因也必须纳入全面检测 ROS1、BRAF V600E、MET第14号外显子跳跃突变、RET、NTRK、HER2和NRG1等改变，都可能为患者提供具有针对性的治疗机会。5. 后线治疗必须重视组织学转化和获得性耐药 疾病进展后，尽可能通过组织活检判断组织学转化，并通过组织或血液NGS寻找新的耐药改变。不能在未明确耐药机制的情况下机械更换靶向药物。6. 姑息治疗应该与抗肿瘤治疗同步开展 晚期肺癌治疗不仅关注肿瘤控制，也必须关注疼痛、呼吸困难、营养、心理和生活质量。二十九、文末总结：精准治疗的真正价值，是让每一种分子改变都尽可能找到适合患者的治疗路径 2026年ASCO晚期驱动基因阳性NSCLC生活指南再次提醒我们：晚期肺癌的治疗已经不再是简单地按照疾病分期选择化疗或免疫治疗，而是需要建立在全面分子检测、精准分型、耐药机制识别和个体化治疗基础上的系统性管理。 从EGFR经典突变到第20外显子插入，从ALK融合到ROS1重排，从MET、RET、NTRK到HER2、KRAS G12C和NRG1，越来越多的分子改变正在成为临床治疗决策的重要依据。尤其值得关注的是，随着新一代靶向药物、双特异性抗体、抗体药物偶联物和联合治疗策略的发展，过去一些治疗选择有限的患者，正在获得更多治疗机会。但精准治疗并不意味着靶向药物越多越好，也不意味着所有患者都应该接受最强化的联合治疗。真正的精准治疗，是根据患者的分子特征、疾病进展状态、既往治疗、身体状况、药物毒性和个人意愿，选择最适合的治疗方案。 对于临床医生而言，未来晚期NSCLC的规范化管理，需要牢牢把握三个关键词：全面检测、动态评估、个体化治疗。 对于患者而言，疾病进展并不意味着治疗希望的终结。重新进行分子检测、寻找耐药机制、评估新的靶向治疗机会，仍然可能改变疾病的治疗路径。壹指南希望通过持续追踪全球权威指南、临床研究和治疗进展，为中国临床医生提供更加及时、系统和实用的循证医学信息。让每一项重要的临床证据，都能更好地服务于真实世界的患者。版权声明与重要说明 : 本文由“壹指南”依据美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的《Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2026.3.4》进行中文编译、结构整理及专业解读。 原始文献：Reuss J, Ismaila N, Doroshow DB, et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2026.3.4. Journal of Clinical Oncology. Published online October 29, 2026. DOI：10.1200/JCO-26-02597。原文版权归美国临床肿瘤学会（ASCO）所有。本文中文编译及解读仅供医学学术交流和临床专业学习参考，不代表ASCO官方立场，也不构成对原始文献的替代。本文尽可能按照原指南推荐编号、顺序、证据质量和推荐强度进行整理。专业解读部分为壹指南基于原文证据所作的中文解释，不应被视为原始指南的新增推荐。特别说明：本指南为2026.3.4版动态更新指南，后续可能继续更新。原始文献为已接受发表的作者接收稿，尚可能经过正式编辑和排版。不同国家和地区的药物获批状态、适应证、药品供应及医保支付政策可能存在差异。具体治疗方案应由具有相应资质的临床医生根据患者实际情况决定。本文不构成对任何药品、企业或商业机构的推荐或背书。如涉及原文内容引用、转载及商业使用，请遵循原出版方的版权及授权要求。遵循CC BY-NC 4.0协议。转载需注明来源“医指南”并附原文链接 编译整理：壹指南  循证医学｜临床指南｜医学前沿

她停了医生的药，每天喝蒲公英水“抗癌”，3个月后复查，结果让所有人沉默 65岁的王阿姨，体检发现肺里有一个5毫米的磨玻璃结节。 医生让她定期观察，她嘴上答应，心里却一直悬着。 直到有一天，家族群里弹出一条链接：“加拿大科学家证实，蒲公英48小时杀死98%的癌细胞。 ”配图是一株带绒球的蒲公英，红字醒目，下面还挂着一个蒲公英根茶饮的购买链接。 王阿姨如获至宝。 她当天就停了医生开的药，每天用蒲公英根煮水喝，还花大价钱网购了“蒲公英浓缩精华”。 三个月后复查，她呆住了——结节没有变小，反而从5毫米长到了8毫米。 这不是段子。 湖南一位肺癌患者，化疗后病情原本稳定，听信“蒲公英抗癌”后擅自停药，天天喝蒲公英水，半年后癌症骨转移。 主治医生说了一句让人心里发沉的话：原本能控制的病，就这么错过了最佳时机。 那条刷屏的说法，到底从哪来的？ 它确实有一个真实的科学起点。 加拿大温莎大学的Pandey团队从2010年起，用蒲公英根粗提物在培养皿里处理过几种癌细胞，观察到细胞凋亡现象。 真实的实验数据是：2.5毫克每毫升浓度处理24小时，细胞活力下降约50%，48小时可见明显凋亡。 但问题在于，一个高度条件化的实验，在传播中被一层一层剥掉了所有限制。 “体外”被删掉了，“提取物”被替换成了“蒲公英泡水”，“特定癌细胞株”被放大成了“癌细胞”全体。 所谓“98%”，是从多组数据里截取的最优单点结果，脱离剂量、细胞种类和对照条件之后，它已经不再是一句科学结论。 第一个被删掉的条件，是“提取物”和“蒲公英”之间的距离。 实验用的是经过有机溶剂萃取、真空浓缩、冻干等流程制备的高浓度根提取物，不是菜市场买回来煮水的那一把草。 有专家做过测算：要达到实验中的有效浓度，一天得喝下上百斤蒲公英茶。 还没等“抗癌”，肝肾先扛不住。 第二个被删掉的条件，是“培养皿”和“人”之间的距离。 培养皿里的癌细胞直接浸泡在高浓度提取物中，没有消化道屏障，没有肝脏代谢，没有血液循环的稀释。 而人喝下去的蒲公英水，经过胃肠和肝脏的首过效应之后，能到达肿瘤部位的浓度连实验用量的万分之一都不到。 在抗癌药物研发中，体外有效的分子最终在人体内失败，是常态而非例外——肿瘤药物的I期临床淘汰率高达95%。 第三个被删掉的条件，是“一个数据点”和“一个临床结论”之间的距离。 Pandey实验中，一种黑色素瘤细胞在某个浓度下出现凋亡，而另一种黑色素瘤细胞需要增加4倍以上的浓度才开始有反应。 对不同癌种、不同患者的外推，在科学上是不成立的。 最能说明问题的，不是谣言说了什么，而是原始研究后来发生了什么。 2015年2月，Pandey团队和肿瘤内科医生合作，宣布加拿大卫生部批准了一项I期临床试验，计划招募30名晚期血液肿瘤患者，评估蒲公英根提取物的安全性和耐受性。 当时媒体报道的场面很动人，一对曾因急性髓系白血病失去孩子的父母也在现场。 十一年过去了。 PubMed上没有这项试验的完整论文发表，只留下两份单病例报告。 Pandey实验室2024到2025年间发表的论文，主题已经转向绿茶、迷迭香、黑舞茸等其他提取物，蒲公英这个曾经的“招牌课题”几乎从近期学术产出中消失了。 2025年底到2026年初发表的多篇综述写得很直白：蒲公英抗肿瘤的作用机制尚未厘清，提取物标准化困难，与酪氨酸激酶抑制剂等靶向药存在潜在相互作用风险，在没有严格对照临床试验之前，任何形式的替代性临床使用都应该被劝阻。 翻译成一句人话：连当年最热心推动这个课题的实验室，都已经悄悄换了赛道。 更值得警惕的，是那些正在吃靶向药的肿瘤患者。 蒲公英可能影响CYP3A4酶的活性，而CYP3A4恰恰是很多靶向抗癌药代谢的关键通道。 正在服用厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼等药物的患者，如果同时大量饮用蒲公英水，理论上可能干扰药物在体内的浓度——要么让药效打折扣，要么让毒性往上涨。 安罗替尼的用药禁忌里也明确提到，蒲公英等寒凉清热解毒类中药可能加重肝肾代谢负担、干扰药物吸收。 还有一类人容易被忽略：正在使用抗凝药物的患者。 蒲公英中含有维生素K，可能影响抗凝药的效果。 这并不是说蒲公英“有毒”。 作为药食同源的植物，它清热解毒、利尿消肿的传统用途是真实的，维生素C含量也不低。 但“能吃”和“能治癌”之间，隔着的不是一层窗户纸，而是一整套现代药物研发的验证体系。 王阿姨后来在医生的坚持下恢复了定期复查，结节被密切监控。 不是每个人都有这样的回头路。 那条谣言最残忍的地方，不在于它编造了一个数字，而在于它用“天然”“便宜”“有科学家做过实验”这三个听起来无害的词，替换掉了一个肿瘤患者最输不起的东西：时间。 蒲公英提取物值不值得继续研究？ 值得。 但在任何一项严格对照的人体试验给出答案之前，把蒲公英当菜吃可以，当药吃不行，当抗癌药吃，是在拿命填一个被删掉了所有限定条件的句子。 你身边有没有人转发过那条“48小时杀98%癌细胞”的链接？ 把这篇转给ta，比吵一架有用。 参考文献 【1】腾讯医典医学团队（审阅：李建璜，中南大学湘雅医院）：《蒲公英根48小时内可杀死98%癌细胞？ 医生：这种情况下有效》，腾讯新闻，2021年。 【2】39健康网：《加拿大研究：蒲公英可在48小时内杀死98%的癌细胞，科学还是谣言》，搜狐，2026年1月。 【3】《加拿大研究：蒲公英可在48小时内消灭98%的癌细胞，科学还是谣言》，网易，2026年8月。 【4】《蒲公英两天杀光癌细胞？ 别被朋友圈的“神药”忽悠了！ 》，微信公众号，2026年4月。 【5】《肺癌患者能喝蒲公英吗》，fh21.com.cn，2025年7月；《肝癌病人能喝蒲公英茶吗？ 》，39健康网，2026年6月。