Anlotinib Dihydrochloride

美国每年新发3万小细胞肺癌（SCLC）患者，分为局限期（1万人）与广泛期（2万人）。局限期（LS）：大致对应 TNM 的 I–III 期，疾病范围能被一个可耐受的胸部放疗野完整覆盖。广泛期（ES）：超出上述范围或已有远处转移。 SCLC 的独特性 TP53 与 RB1 的双等位失活极常见，驱动其高度增殖和转移。 副肿瘤综合征发生率高：SCLC 更常见 SIADH 低钠（发生率20%左右）与异位 ACTH（库欣）（发生率5%），以及Lambert-Eaton 重症肌无力样综合征（LEMS）上腔静脉综合征（SVCS），都是很难管理的。 复发快、耐药快。 2年脑转移比例超过50%。 局限期（LS-SCLC） 同步放化疗：顺铂/卡铂 + 依托泊苷 联合胸部放疗，为标准一线。 巩固免疫治疗：度伐利尤单抗 在 cCRT 后无进展患者中获 FDA 于 2024-12-04 批准 用于巩固治疗（ADRIATIC 研究），已写入最新实践更新。 免疫巩固时代（ADRIATIC）中位 OS 55.9个月 vs 33.4个月，PFS 16.6个月 vs 9.2个，“出现腔外转移”= 度伐利尤单抗19.7% vs 29.7%，首次进展为脑/中枢：6.8% vs 12.4%。 在局限期里，2–5 年内发生远处转移的比例不低（I/II 期约 24–28%，Ⅲ 期约 48–55%）。2 年脑转移累积发生率：Ⅲ期 21% vs I/II 期 10%；总体约 17%。 复发后的治疗乏力：二线/复发期疗效与生存有限，复发患者远处转移占多数；系统综述与指南型综述一直把复发 SCLC列为高未满足领域。 广泛期（ES-SCLC） PD-L1 抑制剂 + 铂类 + 依托泊苷 为公认一线标准，写入ASCO 证据指南，诱导期4个周期后停止化疗维持免疫治疗：阿替利珠单抗（Tecentriq） + 铂/依托泊苷（IMpower133）— FDA 2019年批准，初始mOS≈12.3月，5年OS率约12%；度伐利尤单抗（Imfinzi） + 铂/依托泊苷（CASPIAN）— FDA 2020年批准，mOS≈12.9月，3年OS率约17.6%。起诊时真实世界多中心报告脑转移可达 ≈28%，SCLC 诊断后 2 年内中枢神经系统受累可接近 80%。 广泛期疾病进展后的二线及以后（2L/3L+），只有约 20%–42% 的 SCLC 患者能进到二线；也就是说，超过一半在一线后就因为疾病迅速进展、体能变差或毒性累积而无法再承受治疗，一旦进展，窗口很短。 按化疗无治疗间隔（CTFI）/复发间隔分层（指南与综述一致）： 1.＜90天或耐药/难治：优选非铂类： – Lurbinectedin（加速批准的单药，ORR≈35%，mOS≈9.3月；但III期ATLANTIS的“联合多柔比星”版本未改善OS）。 – Topotecan（静滴或口服；与CAV疗效相当，较BSC延长生存；典型mOS约6–8月）。– Tarlatamab（Imdelltra）：DLL3/CD3双特异T细胞连接剂，2024年获加速批准用于“铂类后进展”的ES-SCLC。分步递增给药（C1D1 1 mg→D8/15 10 mg→此后每2周10 mg），需警惕CRS/ICANS。II期DeLLphi-301 ORR 40%、中位缓解持续9.7月；随访/发布会与综述提示mOS约14–15月；正在进行III期验证。2.≥90天（常用阈值；有处方会把≥6个月视作“敏感”）：可重新使用铂类方案（铂类再挑战），或选单药。DLL3靶点 85% 的 SCLC 肿瘤表达 DLL3，目前进度最快的是Tarlatamab。 Tarlatamab：FDA 加速批准（2024-05-16）：用于ES-SCLC 铂类后进展（二线及以后），依据 DeLLphi-301 的 ORR 与 DOR。处方信息含阶梯给药与首两次给药 22–24h 监护要求，并给出盒装警示：CRS 与 ICANS。 Tarlatamab推荐用法用量（核心要点）：步进给药（Cycle 1）：D1 1 mg → D8 10 mg → D15 10 mg；此后 10 mg Q2W 维持；每次 1 小时静滴。预处理/并用药：C1 的 D1、D8 给予 地塞米松 8 mg IV 于输注前 1 小时；D1、D8、D15 于输注后给予 1 L 生理盐水 4–5 小时，降低 CRS 风险。 监护要求：C1 的 D1 与 D8 需在医疗机构自输注起监测 22–24 小时；D15 与 C2 起缩短为 6–8 小时，后续进一步缩短，除非既往出现 ≥G2 CRS/神经毒性。tarlatamab 是 T 细胞连接器（TCE），一上来就把患者自身 T 细胞“拉到”肿瘤旁强力激活，最怕的是 CRS 和神经毒性（ICANS）。为了把这两类风险压下去，给药被设计得很繁琐但更安全。Tarlatamab已经公布的临床（FDA获批依据） DeLLphi-301（Ⅱ期，注册性单臂；NEJM 发表+长期随访） 开放标签、国际多中心，设置 10 mg Q2W 与 100 mg Q2W 两个剂量队列。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），既往治疗进展/复发的患者；需既往含铂化疗，并且至少还接受过 ≥1 条其他系统治疗（即三线及以后人群）。 NEJM 首次公布的核心读数：10 mg 组 ORR 40%（95%CI 31–51），CR 2%/PR 38%；mDOR 9.7 月；并报道了mPFS 4.9 月等次要终点。后续长期随访在会议/综述中给出mOS 约 14.3–15.2 月的更新。 安全性方面，10 mg 队列，n≈133：CRS 51%。CRS 主要发生在首两针（首针 41%，次针 29%），3级 CRS 仅 1 例（1.4%）。ICANS（含相关神经事件）约 8–10%； 未见 ≥3级 ICANS。 ≥3级“治疗相关”不良事件（TRAE）： 26%。停药率 3.0%。 DeLLphi-304（Ⅲ期，二线随机对照；ASCO 口头报告 + NEJM 发表） 确诊小细胞肺癌，且在一线含铂方案（可伴随或不伴随PD-(L)1抑制剂）治疗期间或之后进展/复发（二线场景）。一线含铂治疗后进展的 SCLC 随机分配 tarlatamab 10 mg Q2W vs 医师选择化疗（拓扑替康/阿莫柔比星/鲁比替定）， 主要终点 OS 达成：mOS 13.6 vs 8.3 月，HR 0.60（95%CI 0.47–0.77；P<0.001）；mPFS 4.2 vs 3.7 月，HR 0.71（95%CI 0.59–0.86）；ORR 35% vs 20%； 安全性：≥3级 TRAE：27% vs 62%；严重 TRAE：28% vs 31%；因 TRAE 中断/减量：19% vs 55%；因 TRAE 停药：3% vs 6%；5级 TRAE：0.4% vs 2%。CRS：总体56%（142/252），多数为 1 级；在首两周期更常见。分监护亚组看：首两针48 h 监护人群（n=209）：总 CRS 60%（1级 45%、2级 13%、3级 1%）；6–8 h 门诊监护人群（n=43）：总 CRS 37%（1级 28%、2级 9%，无 3级），未导致停药。神经毒性/ICANS：ICANS ~6%（Ⅲ期报道），多为低级别。Tarlatamab目前正在做的临床 1.DeLLphi-306，从局限期放化疗后做巩固疗法，防止复发和转成广泛期。 2.DeLLphi-312，进入广泛期后，把目前一线标准治疗替代了，目前一线是先化疗+免疫4周期后，再单用免疫维持。而这个临床是在这个标准治疗基础上再加上tarlatamab。 3.DeLLphi-305，把目前一线标准治疗的后半部分替代了，目前的一线是先化疗+免疫4周期，之后把单用免疫替换为tarlatamab+免疫。 4.DeLLphi-303 是Ⅰb期，是探索305和312可不可行。 5.DeLLphi-308是探索皮下制剂用于二线治疗。 6.DeLLphi-309是探索给药方式，Q2W、Q3W或Q4W。 7.DeLLphi-310，是探索与宜联（B7-H3 ADC）合作，最后要做一个一线治疗方案出来，看宜联的安全性数据，这个方案感觉风险很大。 以上临床，安进几乎把一线二线能做的都覆盖了。以下为具体临床进展： DeLLphi-305（NCT06211036）—一线维持，ES-SCLC III期、开放、全球多中心、1:1 随机：在完成含铂/依托泊苷+durvalumab 的一线诱导且未进展的 ES-SCLC 患者中，比较tarlatamab 10 mg Q2W + durvalumab Q4W对比durvalumab Q4W；主要终点 OS，次要终点含 PFS、PRO 等。目标样本量≈550。FPI=2024-06-05；入组状态：Recruiting。注册库追踪显示预计主要完成 2027-07-05；多方情报盘点显示研究完成约 2028 年。 DeLLphi-306（NCT06117774）—cCRT 后巩固，LS-SCLCIII期、双盲、安慰剂对照、1:1 随机：同步放化疗（cCRT）后未进展 的 LS-SCLC 患者，tarlatamab 10 mg Q2W 对比 安慰剂；主要终点 PFS，关键次要终点含 OS、安全性与生活质量。目标样本量=400。FPI=2024-02-20；入组状态：Recruiting。主要完成 2029-10-31。 DeLLphi-303（NCT05361395）—一线“联合/仅维持”探索，ES-SCLCIb 期、多队列、开放标签，评估两条路径：其一为诱导期“tarlatamab + PD-L1 抑制剂 + 铂/依托泊苷”→维持“tarlatamab + PD-L1”；其二为完成标准化疗+PD-L1 后在维持期仅加用 tarlatamab + PD-L1。目标样本量=184；FPI=2022-08-24；状态：Active, not recruiting；预计主要/研究完成 2028-08-28。 DeLLphi-308（NCT06598306）—皮下（SC）制剂，≥二线 ES-SCLCIb 期、两部分：Part 1 剂量探索 → Part 2 扩展，核心目标为SC tarlatamab 的安全性/PK 与初步疗效，以期降低输注与监护负担。目标样本量≈100。FPI=2024-10-07；入组状态：Recruiting。预计主要完成约 2027 年初、研究完成 2030 年 Q1 DeLLphi-309（NCT06745323）—静脉给药“剂量/给药程式”优化，复发/进展 SCLCII期、开放、随机、多中心，比较不同 IV 剂量/给药程式 的 tarlatamab，主要目的为抗肿瘤活性与暴露-安全性平衡，为长期维持与更广泛人群使用优化方案。目标样本量=240。FPI=2025-02-26；入组状态：Recruiting。预计研究完成 2029-05-29。3 个静脉给药频率之一，分别为每 2 周（Q2W）、每 3 周（Q3W）或每 4 周（Q4W）输注 。 DeLLphi-307（NCT06502977）—中国桥接/Ⅱa，≥三线 SCLCIIa 期、单臂，中国人群经二线及以上治疗后 的晚期/广泛期 SCLC，主要终点 ORR（BICR），同时观察安全性与 PK；旨在区域可及性与标签对接。目标样本量=32。FPI=2024-08-27；入组状态：Active, not recruiting。注册与药学数据库显示主要完成=2025-03-28（Actual），预计研究完成 2026-05-11。 DeLLphi-312（NCT07005128）—一线“起始即联合”，ES-SCLC（规划/未启动）III期、开放、两臂并行 的计划性确证：tarlatamab + durvalumab + Carboplatin/Etoposide（诱导 4 周期）→ tarlatamab + durvalumab 维持，对比durvalumab + Carboplatin/Etoposide（诱导）→ durvalumab 维持；主要终点 OS。行业数据库显示目标样本量约 330，招募状态：Not yet recruiting；媒体与分析稿件称计划于 2025 年年中启动。 DeLLphi-310 是 Ⅰb 期、开放标签、非随机、顺序分配的多中心研究，评估 tarlatamab + YL201 的联用，并在第三部分加入 抗 PD-L1（atezolizumab 或 durvalumab） 的三联策略。按方案分为三段：Part 1 剂量探索（在固定剂量 tarlatamab 的基础上探索 YL201 多个剂量，并注明 tarlatamab 采用 one-step dosing）、Part 2 剂量扩展（在组合的 MTCD/RP2D 上扩展）、Part 3 三联组合（在选定的 YL201 剂量上，与 tarlatamab + 抗 PD-L1 进行三联）。研究主要目标为安全性/耐受性与药代（PK），并观察初步抗肿瘤活性。计划入组约 200 例 ES-SCLC。关键入排：Part 1/2 需铂类治疗后进展；Part 3 为一线场景（允许仅做过 1 个周期化疗+依托泊苷+PD-(L)1）；允许无症状或稳定脑转；排除既往 DLL3 或 B7-H3 靶向治疗、拓扑异构酶Ⅰ类 ADC 暴露、活动性/需激素 ILD 等。2025年5月首例入组。 DeLLphi-311 是安进（Amgen）发起的Ⅰb期多中心开放研究，评估 tarlatamab（DLL3×CD3 T 细胞连接器，Imdelltra）与 AB248（学名 etakafusp alfa，Asher Bio 的CD8 定向 IL-2）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的联用。主要目标：在两部分均以安全性/耐受性为主；剂量探索阶段还要确定最大耐受的联用剂量（MTCD）/扩展推荐剂量（RP2D）；扩展阶段进一步观察初步抗肿瘤活性（如 ORR 等）。还未入组。 宜联（MediLink）YL201（B7-H3 ADC）在小细胞肺癌（SCLC）（经标准治疗失败）的临床疗效与安全性： 入组与基线：总入组 312 例多肿瘤患者，其中 ES-SCLC 约 79 例；数据截止 2024-09-26，中位随访 7.5 个月。 客观缓解率（ORR, BICR）：ES-SCLC ORR 63.9%（在 2.4 mg/kg 组），2.0 mg/kg 组 ORR 67.7%；两组均显示高缓解率。无进展生存期（mPFS）：2.4 mg/kg：5.7 个月；2.0 mg/kg：7.6 个月（ES-SCLC 亚组）。颅内活性：有基线脑转移且可评估者（跨肿瘤）颅内 ORR 28.5%，颅内 DOR 6.2 个月。 SCLC 亚组（按剂量分层）：≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）：2.4 mg/kg 71.1% vs 2.0 mg/kg 50.0%。全队列（n=312/可评效 n=287）≥3 级 TRAE 54.5%（以中性粒↓ 31.7% 为主）。给药相关 ILD 1.3%（4 例）、输注反应 0.3%（1 例）。治疗相关死亡 2.6%（8 例）。停药 5.4%、减量 17.0%、中断 36.2%。安全性不行。 tarlatamab上市后四个季度的爬坡$36M → $67M → $81M → $134M，美国医保是ES-SCLC 铂后进展人群，5个28天周期平均用药时长，15万美元，相当于一个季度9万美元，对应1500人。一线化免之后，ES-SCLC 患者约有 55%–70% 会在 6 个月内进展，约 82%–88% 会在 12 个月内进展。那么二线治疗差不多也有2万人的空间。目前一线标准治疗的PFS是5个月，tarlatamab如果把一线方案做出来，估计会超过5个月。再鼎的1310，≥二线，单药 二线 ES-SCLC 单药（剂量探索/扩展），安全集 n=89；Q3W 给药；含爬坡+扩展期；年内更新将达 ≈110 例并延长4个月的随访，目前披露的数据是74例的疗效数据，38 名缓解者中 29 名仍在研。下半年推动二线注册性临床。 ≥3级相关TEAE：23%，≥3级中性粒细胞减少 14%，贫血 11%，血小板减少 5%。因相关TEAE降剂量：7%；停药：6%；死亡：1%。这些统计均基于所有已接受至少1次给药的患者。 按剂量阈值分层（<2.0 vs ≥2.0 mg/kg） <2.0 mg/kg（50例）：相关TEAE 58%；≥3级 6%；降剂量 4%；停药 0%；死亡 0%。其中0.8mg有4例，1.2mg有11例，1.6mg有35例，因此可以认为大部分反应了1.6mg的安全水平。如果最后三期临床1.6mg能维持在10%+的水平，就很好了。 ≥2.0 mg/kg（39例）：相关TEAE 92%；≥3级 44%；降剂量 10%；停药 13%；死亡 3%。2.4 mg/kg 观察到1例DLT：可逆的4级中性粒细胞减少与血小板减少。 剂量爬坡安全可评集 n=25、≥3级TRAEs约20%，0.8、1.2、1.6、2.0、2.4、2.8 mg/kg 6 个 Q3W 剂量层级。 2线 1.6 mg/kg 组 ORR 79%（n=14），全二线ORR 67%。二线化疗的ORR是20%+。 1310脑转移且可评估者 n=22：ORR 68%。二线单药竞品 tarlatamab，DeLLphi-304，ORR 35%。注册临床没有披露颅内数据，小样本真实世界队列（MD Anderson，ASCO 2025 海报）在14例可评估者中CR 14% + PR 7% → 颅内ORR ≈ 21%。宜联YL201有基线脑转移且可评估者（跨肿瘤）颅内 ORR 28.5%。≥3级 TRAE：27%。 泽璟制药ZG006（CD3×DLL3×DLL3）：ORR：10 mg 62.5%；30 mg 58.3%。≥3 级 TRAE（按组）：10 mg 组 5 例、30 mg 组 9 例（约 21% vs 38%，以组内 24 例估算）。剂量递增n=24含 1 例 3 级 CRS。 MK-6070：DLL3 靶向三抗，TCE，目标剂量疗效（SCLC）：ORR ~39%（12/24 mg Q2W 人群，n=28）。安全性：CRS 三级3%。≥3级 TRAE 约 24.7%。目前还未开三期。 宜联YL201： ES-SCLC 79 例，2.4 mg/kg 组 ORR 63.9% ，2.0 mg/kg 组 ORR 67.7%，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）：2.4 mg/kg 71.1% vs 2.0 mg/kg 50.0%。 勃林格殷格翰BI 764532：DLL3×CD3 T 细胞连接器（TCE），SCLC ：ORR 21%。CRS≥3级 3%，ICANS≥3级 3%，TRAE≥3级 24%。 恒瑞/IDEAYA 的 DLL3-ADC：拓扑异构酶 I（TOP1）， SCLC 患者 11 例，其中 8 例达到部分缓解（PR）→ ORR ≈ 73%。没有详细披露安全性数据。WCLC 2025（9月，巴塞罗那）口头报告：将公布中国 1 期试验中 >70 例 SCLC 患者的疗效与安全性（含爬坡与多个扩展剂量队列）。 还有正在一期的DLL3-ADC（IBI3009/RG6810、BL-M14D1、FZ-AD005），拓扑异构酶 I（Topo-I）类载荷，还没出数据。再鼎的1310，一线，联用 与阿替利珠单抗（atezolizumab）联用、以及“诱导期卡铂+阿替利珠单抗，再转维持期ZL-1310+阿替利珠单抗”的组合队列。非随机、无并行对照组。二季度交流会显示，也在探索含 etoposide 的方案，以及 atezo+carbo 的组合，正在快速入组联合剂量递增部分的患者，此后将开展剂量优化，2026 年初披露数据。给我的感觉是一线有几个方案正在试，不一定对哦：1. 1310与atezo的adc+单抗方案，该方案直接去掉化疗。2. 诱导期atezo+carbo，维持期1310+atezo。3.诱导期atoposide+atezo+carbo，维持期1310+atezo。由于1310本身就有化疗，所以一线剂量的探索和联用的方式会比较复杂。 其他神经内分泌肿瘤目前全球 I/II 期研究正在入组中，计划在明年上半年某医学会议上展示初步数据。统计下美国新发人数，肺大细胞神经内分泌癌1200人，神经内分泌前列腺癌2000人，Merkel 细胞癌 3000人，膀胱小细胞癌500人，宫颈小细胞/神经内分泌癌200人，胃肠胰高分级神经内分泌癌1000人。一线联用竞品 1.维立志博LBL-024（PD-L1/4-1BB 双特异性抗体） + 依托泊苷/铂（EP/EC）一线广泛期 SCLC（化疗初治；若由局限期转广泛期，需距上次根治性放/化疗 ≥6 个月），19 例可评估患者 ORR 84.2%，DCR 100%。由于没有024单药数据，但免疫疗法的效果肯定要好一些，os应该能长，不过数据不够无法基于ORR来判断。一线标准疗法的ORR也不低。单药的≥3 级治疗相关的TRAE 21%。一线联用化疗≥G3 TRAEs = 32.1%（17/53）（含其他肿瘤），单药15mg剂量（20/111）≥G3 TRAEs =18%。 2.目前一线的标准治疗：阿替利珠单抗 + 卡铂/依托泊苷（IMpower133）：确证 ORR ≈ 60.2%（对照化疗 64.4%）。度伐利尤单抗 + 铂/依托泊苷（CASPIAN）：确证 ORR ≈ 68%（对照化疗 58%）。SCLC 天生“缩得快、复发也快”。对含铂/依托泊苷初始高度敏感，反应率常达 ~70%，所以 ORR 常常高；但耐药来得早、复发快，导致中位 PFS 只有 5–6 个月。Mpower133（阿替利珠单抗 + 卡铂/依托泊苷）：≥G3 TRAEs 57.1%（113/198）；对照化疗 56.1%（110/196）。CASPIAN（度伐利尤单抗 + 铂/依托泊苷）：≥G3 TRAEs 46%；对照化疗 52%。 3.ETER701 Ⅲ期 三臂临床，A臂 Benmelstobart（PD-L1）+ 安罗替尼（TKI，抗血管生成） + EC（化疗），B 臂：安罗替尼 + EC → 维持安罗替尼；C 臂：EC 单药 → 维持安慰剂。OS 19.3 vs13.3 vs 11.9 月，PFS 6.9 vs5.6 vs 4.2 月。ORR：81.3% vs 66.8%（A vs C）。≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）：93.1% / 94.3% / 87.0%（A/B/C）。毒性太大。 4.tarlatamab早期数据：ES-SCLC完成标准一线铂/依托泊苷+PD-L1后、无进展者进入维持；分两队列： tarlatamab 10 mg IV Q2W + durvalumab 1500 mg Q4W（n=40）； tarlatamab 10 mg IV Q2W + atezolizumab 1680 mg Q4W（n=48）。允许维持期更换PD-L1抑制剂。疾病控制率（DCR）：两臂均 62.5%，中位PFS：5.3 个月（durva臂）；5.6 个月（atezo臂）。9个月OS率：91.8%（durva臂）；86.7%（atezo臂）治疗相关不良事件致中断/停药：durva臂约15%/8%，atezo臂约17%/4%。按TEAEs统计的≥G3发生率：tarlatamab+阿替利珠单抗 54.2%（26/48）；tarlatamab+度伐利尤单抗 52.5%（21/40）；总体 53.4%（47/88）。G4 TEAEs：12.5%、15.0%、总体13.6%。致死TEAEs：阿替组2例（4.2%）、度伐组0例。最常见≥G3 TEAE 为低钠血症 10.2%**、中性粒细胞减少 6.8%、贫血 6.8%。tarlatamab+度伐利尤单抗：因TRAE中断 15%、停药 8%；tarlatamab+阿替利珠单抗：因TRAE中断 17%、停药 4%。总结 从目前SCLC一线标准治疗来看，诱导期是免疫+化疗，维持期是免疫。 从进展最快的tarlatamab三期的方案来看，诱导期化疗省不了，把原来的免疫再加上tarlatamab。1310的思路是诱导期用或者不用化疗，维持期就用免疫+adc。在免疫疗法里有很多竞争对手，感觉数据都不错，比如维立志博LBL-024、MK-6070的DLL3 三抗TCE、泽璟制药ZG006，tarlatamab、MK-6070的DLL3 三抗、泽璟制药ZG006三抗都属于TCE，给药方式都很复杂，需要剂量爬坡，如果维立志博后面数据能做出来，比较有前景。 在ADC里，目前有临床数据的是再鼎的1310与恒瑞/IDEAYA 的 DLL3-ADC，但恒瑞的人数还比较少，安全性数据也没披露，所以不好判断，等年底的数据。 B7-H3在约65%的SCLC肿瘤中为中-高表达。与DLL3 ADC的ORR数据差不多，但B7-H3 的≥G3 TRAE普遍大于50%，毒性大，后续联合用药有瓶颈。后面再鼎值得关注的数据是样本大后，1.6mg的安全性是不是还是这么好，PFS和OS数据能不能延长（虽然ORR很好，但SCLC刚开始对化疗敏感度高，但复发高，所以这个数据很重要），等下半年的单药数据披露。 再鼎目前最大的优势是兼顾了疗效和安全性，尤其是脑转移优势，看能否把优势一直保持住。市场空间来看，主要取决于PFS，目前tarlatamab的二线PFS是4个月，实际用5个月左右，差不多15万美元，按2万人，30亿美元的市场。一线标准治疗的PFS目前是5个月，看哪家能把PFS做长。此外还有个市场，就是局限期SCLC的巩固期，目前是度伐利尤单抗，PFS 16.6月，OS 55月，局限期有1万人，防止局限期的巩固期变成广泛期。  感谢@做多的老白 本文有参考你的文章，结论可能略有不同。 附：目前ADC或双抗在SCLC开二线的注册临床有： 二线 SCLC 的标准治疗仍按复发间隔（CTFI/TFI）分层：≥6 个月优先含铂再挑战；＜6 个月或不可再挑战时，单药系统治疗（tarlatamab、lurbinectedin、topotecan 等）为主。tarlatamab 已被纳入指南作为二线/后续治疗的“优选（Preferred）”选项，且有随机Ⅲ期（DeLLphi-304）证据显示优于化疗。 1.默沙东Ifinatamab deruxtecan（I-DXd，DS-7300；靶点 B7-H3）— IDeate-Lung02（NCT06203210）复发 ES-SCLC，仅1线含铂后进展；全球多中心。12 mg/kg Q3W；目标入组≈460例。2024-08-01宣布首例给药。I-DXd vs 医生选择化疗（阿曲布星/鲁比替定/托泊替康）。双主要终点＝BICR 评估的 ORR + OS。早期数据，12mg/kg，PFS 5.5月，OS 11.8月，≥G3 TEAE 50%。治疗相关 ILD/肺炎（独立判定）：11.9%。因不良事件停药：16.7%。 2)宜联 YL201（B7-H3 ADC，MediLink）— NCT06612151。复发 SCLC。中国。主要终点：OS。N≈438；实际开组 2024-12-17。YL201 vs 静脉托泊替康。2.0 mg/kg：ORR 67.7%；mPFS 7.6 月；≥G3 TRAE 50.0%。脑转移亚组 ORR 52.2%、mPFS 5.3 月。整体治疗相关 ILD 1.3%。停药 5.4%；减量 17.0%。 3) HS-20093（又称 GSK’227，B7-H3 ADC，翰森/GSK）。临床A:一线含铂后进展的 LS/ES-SCLC。主要终点：OS。N≈460。中国。HS-20093 vs 托泊替康。招募中。临床B:（LS-SCLC 同步放化疗后巩固）HS-20093 vs 主动随访（观察）。尚未招募。8 mg/kg：ORR61.3%（n=31）mPFS5.9 月 ，mOS 9.8 月。≥G3 TRAE 中性粒细胞计数减少 39.3%，白细胞计数减少 33.9%，淋巴细胞计数减少 25.0%，血小板计数减少 17.9%，贫血 16.1% 。 4) MHB088C（B7-H3 ADC；明慧/齐鲁）— NCT06954246。复发 ES-SCLC（一线含铂后）。MHB088C vs 医生选择治疗（TPC：托泊替康/伊立替康/紫杉类等）。中国。主要终点：OS。招募中。2.0 mg/kg Q2W（n=33）：ORR 57.6%（确证 42.4%），DCR 87.9%，mPFS 5.9 月；ASCO 2025（ES-SCLC n=91）：最常见 ≥3 级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血；1.6/2.0 mg/kg Q2W 两个剂量层这三项为“个位数比例”。 5.Sacituzumab govitecan（Trodelvy，TROP-2 ADC） vs 标准治疗（托泊替康）；EVOKE-SCLC-04：III 期、全球、随机；目标：既往治疗后进展的 ES-SCLC；状态：招募中；NCT06801834。N=43，ORR 41.9%，PFS 4.40 月；OS 13.60 月，≥G3 TEAE 74.4%，1 例与治疗相关的致死事件。 6. BMS-986507（izalontamab brengitecan，EGFR×HER3 双特异 ADC） vs 拓扑替康｜NCT06500026。2025 年招募中。早期数据58 例，ORR：55.2%。mPFS：4.0 个月，mOS：12.0 个月。≥3级 TRAE 71%。因 TRAE 停药率 12.1%。2 例感染相关死亡。20 例在既往治疗线数一次的 SCLC 患者亚组中， ORR 80%，mPFS 6.9 月、mOS 15.1 月。 7.BioNTech，BNT327/PM8002，双抗，二线 ES-SCLC 的Ⅲ期（NCT06616532：PM8002+紫杉醇 vs 研究者选择）。2024-11-13 实际开组，目标 404 例。多国/全球。PM8002 + 紫杉醇ORR 72.7%（16/22）、DCR 81.8%（18/22）、中位 PFS 5.5 个月。≥3 级治疗相关 AE 73.1%。TRAE 停药 1 例。 8.NCCN 已将 tarlatamab 列为复发 ES-SCLC 的**后续治疗（Category 2A）选项，安进，DeLLphi-304（Ⅲ期，二线随机对照；ASCO 口头报告 + NEJM 发表）确诊小细胞肺癌，且在一线含铂方案（可伴随或不伴随PD-(L)1抑制剂）治疗期间或之后进展/复发（二线场景）。一线含铂治疗后进展的 SCLC 随机分配 tarlatamab 10 mg Q2W vs 医师选择化疗（拓扑替康/阿莫柔比星/鲁比替定），主要终点 OS 达成：mOS 13.6 vs 8.3 月，HR 0.60（95%CI 0.47–0.77；P<0.001）；mPFS 4.2 vs 3.7 月，HR 0.71（95%CI 0.59–0.86）；ORR 35% vs 20%；安全性：≥3级 TRAE：27% vs 62%；严重 TRAE：28% vs 31%；因 TRAE 中断/减量：19% vs 55%；因 TRAE 停药：3% vs 6%；5级 TRAE：0.4% vs 2%。CRS：总体56%（142/252），多数为 1 级；限制期SCLC的cCRT 后未进展的巩固期的注册临床有： 标准治疗：2024 年 ADRIATIC 研究证实 durvalumab 于 cCRT 后未进展的 LS-SCLC 显著改善 OS/PFS，并据此获 FDA 批准，把“cCRT 后免疫巩固”确立为新标准场景。mOS 55.9 vs 33.4 个月。mPFS 16.6 vs 9.2 个月。≥G3 不良事件（任何因）：24.4% vs 24.2%（PBO）。 1.双抗康方AK112-311 / HARMONi-9（cCRT 后未进展的 限制期小细胞肺癌，做的是巩固市场，III 期、注册性、中国），2025年8月完成首例给药，对照组是安慰剂。下面是康方早期临床，非巩固期，AK112/ivonescimab＋EP 一线 ES-SCLC 的 Phase Ib（N=35）。给药方式ivonescimab 3/10/20 mg/kg Q3W 静脉＋卡铂/依托泊苷 4 个周期 → ivonescimab 维持。确证 ORR：80%；DCR：91.4%。各剂量 ORR：3 mg/kg 66.7% / 10 mg/kg 90.9% / 20 mg/kg 76.2%。mPFS ≈ 6.9 个月、mOS ≈ 14.5 个月、1 年 OS ≈ 72%。≥G3 TRAE：60%。TRAE 相关死亡：2 例（5.7%）。 2.复宏汉霖Serplulimab（HLX10，PD-1）＋化疗＋同步放疗 vs 化疗＋同步放疗；III 期、双盲、全球多中心（NCT05353257），主要终点完成2025-07-30。之前做了广泛期 SCLC 一线，斯鲁利单抗 4.5 mg/kg Q3W + 卡铂AUC5 D1 + 依托泊苷100 mg/m² D1–3，化疗最多4个周期，随后维持斯鲁利单抗Q3W直至进展/不可耐受。OS：中位 15.4 vs 10.9个月，PFS中位 5.7 vs 4.3个月，≥3级 TRAE：33.2% vs 27.6%。 3.QL1706（齐鲁，PD-1/CTLA-4 双抗）或 QL1604（PD-1）。QL1706 vs QL1604 单药巩固（cCRT/顺序放化疗后未进展的 LS-SCLC）。目标样本量 636。首例入组2025-01。早期数据治疗初治的 ES-SCLC 患者：QL1706 5 mg/kg Q3W + 依托泊苷100 mg/m² D1–3 + 卡铂AUC5 D1，4–6个周期后维持QL1706 直至进展/不可耐受。ORR：89.7%，≥3级TRAE：37.5%。入组 40 例。在SCLC 队列（n=26）中，ORR 23.1%（6/26）≥3 级 TRAE 16%。 4.君实生物/TopAlliance，JS004-008-III-SCLC / NCT06095583 — Toripalimab（± BTLA抗体 Tifcemalimab）全球多中心，巩固 vs 安慰剂，入组时间：2023-11-15，cCRT后未进展LS-SCLC，三臂、双盲、安慰剂对照III期，A：tifcemalimab+toripalimab；B：toripalimab；C：安慰剂。之前临床，广泛期 SCLC（ES-SCLC）一线：中位 PFS 5.8 vs 5.6 个月，中位 OS 14.6 vs 13.3 个月，≥3 级治疗期不良事件（TEAE）：89.6% vs 89.4%。 5.基石药业SUPPASS（NCT05623267）— Sugemalimab（PD-L1）巩固 vs 安慰剂（II/III期）中国。 6. 安进，DeLLphi-306（NCT06117774）— Tarlatamab 巩固 vs 安慰剂，入组时间：2024-02-20。 总结：限制期大都是之前pd-1+化疗治疗一线广泛期的药，现在用单药来治巩固期，只有安进的Tarlatamab属于新药也在做。广泛期SCLC一线的注册临床： 标准治疗：Atezolizumab+EP（IMpower133）mOS 12.3 vs 10.3 月；Durvalumab+EP（CASPIAN）mOS 12.9 vs 10.5 月。 可能成为的新标准：Lurbinectedin + Atezolizumab 维持（诱导统一为Atezo+Carbo+Eto 4周期）；对照：Atezolizumab 维持。Lurbinectedin是小分子烷化剂，化疗药。中位 OS 13.2 vs 10.6 月，中位 PFS 5.4 vs 2.1 月，ORR 19.4% vs 单药 10.4%。治疗相关（TRAE）：≥3–4 级 25.6% vs 5.8%；5 级 TRAE 0.8% vs 0.4%。取代的是Atezolizumab+EP（IMpower133）这个临床，本质上是在维持期加了化疗。 1.BNT327/PM8002（BioNTech；PD-1×VEGF bsAb）＋卡铂/依托泊苷 vs 阿替利珠单抗＋卡铂/依托泊苷；III 期、全球、多中心、随机；主要看 OS/PFS；状态：招募中；NCT06712355。 首例入组为2025 年 2 月。完成 4 个诱导周期后进入Q3W 维持至最多 2 年。之前做过一线 ES-SCLC 的中国 II 期单臂研究（NCT05844150）共 50 例入组。确证 ORR：85.4%，中位 PFS：6.9 个月。6 月 OS 率 91.7%；12 月 OS 率 72.7%；报道中提及“当前观察到的中位 OS 16.8 个月，但仍未成熟”≥G3 TRAE：86%。因 TRAE 停药：6%；治疗相关死亡：0。 2.安进，如前文。