This phase III trial compares standard of care hormone therapy plus ribociclib to chemotherapy followed by hormone therapy plus ribociclib for the treatment of patients with high anatomic stage breast cancer with low risk of the cancer returning (low risk recurrence). Ribociclib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Hormone therapy, with letrozole, anastrozole or exemestane, lowers the amount of estrogen made by the body. This may help stop the growth of tumor cells that need estrogen to grow. Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Hormone therapy plus ribociclib may work as well as chemotherapy followed by hormone therapy plus ribociclib for the treatment of high anatomic stage breast cancer with low recurrence risk.

开始日期2026-07-07

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07395336

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Elacestrant and Exemestane for Patients With Pretreated HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer and [18F] FES-avid Lesions (COMBINE): a Proof-of-concept Phase 2 Clinical Trial

Single agent endocrine therapy (ET), with selective estrogen receptor degraders (SERDs; i.e. fulvestrant or elacestrant), is an option for patients with pre-treated hormone receptor-positive (HR+) breast cancer (BC) with indolent behaviour beyond the first line therapy with CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) + ET, in order to spare the adverse events related to chemotherapy.
Anyway, the efficacy of endocrine monotherapy in patients progressing on first line therapy is low, because of the occurrence of endocrine resistance mechanisms, like the HR loss and the switch to HR-negative subtype, caused by the selective pressure of first line therapy; furthermore, biomarkers for patient selection are missing.
Recently, the 16a-[18F]fluoro-17b-estradiol positron emission tomography ([18F]FES-PET) demonstrated a sensitivity and specificity of 86% in estrogen receptor expression prediction; therefore it is a promising tool to select patients progressing on CDK4/6i + ET without HR loss.
Single agent endocrine therapy (ET), with selective estrogen receptor degraders (SERDs; i.e. fulvestrant or elacestrant), is an option for patients with pre-treated hormone receptor-positive (HR+) breast cancer (BC) with indolent behaviour beyond the first line therapy with target cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitors (CDK4/6i) + ET, in order to spare the adverse events related to chemotherapy.
Anyway, the efficacy of endocrine monotherapy in patients progressing on first line therapy is low, because of the occurrence of endocrine resistance mechanisms, like the Hormon Receptor (HR) loss and the switch to HR-negative subtype, caused by the selective pressure of first line therapy; furthermore, biomarkers for patient selection are missing.
Recently, the 16a-[18F] fluoro-17b-estradiol positron emission tomography ([18F] FES-PET) demonstrated a sensitivity and specificity of 86% in estrogen receptor expression prediction; therefore it is a promising tool to select patients progressing on CDK4/6i + ET without HR loss.
The combination of endocrine agent, namely fulvestrant 250 mg plus anastrozole 1 mg (an aromatase inhibitor), demonstrated to provide an overall survival benefit in patients with Hormon Receptor positive Breast Cancer only in first line setting but not in patients progressing to ET. However, meanwhile, fulvestrant 500 mg was demonstrated to be superior to fulvestrant 250 mg in 2nd line setting, and oral SERDs (e.g. Elacestrant, Camizestrant) were demonstrated to be superior in terms of Progression Free Survival to fulvestrant 500 mg in patients progressing on ET, in the subgroup of patients with estrogen receptor 1 gene (ESR1) mutations.
Hypothesis: there is a strong rationale to assess the safety and the activity of Elacestrant plus exemestane in patients with pre-treated HR+ and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 negative (HER2-) metastatic breast cancer and at least 50% of [18F]FES-avid measurable lesions, using [18F]FES PET/CT to evaluate the early response to treatment.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

Istituto Europeo di Oncologia Srl

IRCT20250314065067N1

/ Suspended临床2/3期IIT

Studying the effect of Exemestane on changes in visual evoked potentials in patients with breast cancer

开始日期2026-03-21

申办/合作机构

Islamic Azad University

100 项与依西美坦相关的临床结果

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100 项与依西美坦相关的转化医学

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100 项与依西美坦相关的专利（医药）

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2,031

项与依西美坦相关的文献（医药）

2026-03-01·ESMO Real World Data and Digital Oncology

Second-line therapies after CDK4/6 inhibitor failure in HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer patients: real-world data from the HERMIONE-13 study

Article

作者: Cazzaniga, M E ; Moretti, G ; Madaro, S ; Garrone, O ; De Giorgi, U ; Giordano, M ; Gamucci, T ; Vici, P ; Zustovich, F ; Gambaro, A R ; Landucci, E ; Pistelli, M ; Capici, S ; Borella, F ; Galimberti, S ; Cogliati, V ; Ferro, A ; Paris, I ; Rossi, E ; Pepe, F F ; Palumbo, R ; Nicoletti, S V L ; Coltelli, L

Background:

Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors (CDK4/6i) combined with endocrine therapy (ET) are the standard first-line treatment for hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative metastatic breast cancer (MBC). However, treatment resistance and progression remain significant challenges, and optimal second-line strategies are not well defined.

Materials and methods:

HERMIONE-13 is a multicentre, observational study conducted across 18 Italian centres, including both retrospective and prospective cohorts. The study aimed to describe real-world second-line treatment patterns following progression on CDK4/6i and to identify factors influencing therapeutic decisions. Clinical outcomes, including real-world progression-free survival (rwPFS) and overall survival (OS), were also evaluated.

Results:

Among 254 assessable patients, 67.3% received chemotherapy (CHT) and 32.7% received ET ± targeted therapy (TT) as second-line treatment. The most common regimens included capecitabine and everolimus plus exemestane. Multivariable analysis showed that younger age, prior fulvestrant use, and shorter CDK4/6i duration were associated with CHT choice. Median rwPFS was 5.8 months for CHT and 5.3 months for ET ± TT. Median OS was longer in the ET ± TT group (3.8 versus 2.3 years). Metronomic CHT showed promising activity with a median rwPFS of 9.7 months.

Conclusions:

In the Italian real-world setting, CHT remains the predominant second-line choice after CDK4/6i failure, though ET ± TT may offer comparable or superior outcomes in selected patients. Treatment decisions are influenced by clinical history and patient characteristics. These findings underscore the need for personalized approaches and molecular profiling to guide post-CDK4/6i therapy in HR-positive/HER2-negative MBC.

2026-02-06·Cancer Discovery

Giredestrant Delivers Long-Sought Adjuvant Benefit

Article

The oral selective estrogen receptor degrader giredestrant prolonged invasive disease-free survival more than standard endocrine therapies, such as tamoxifen, letrozole, anastrozole, and exemestane, in the phase III lidERA study. Despite the lack of comparisons between the drug and CDK4/6 inhibitors and concerns over its potential cost, researchers were excited by the data, noting that it’s the first improvement in adjuvant endocrine therapy in two decades.

2026-02-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

Mechanisms and biomarkers for musculoskeletal signs and symptoms in patients treated with aromatase inhibitors: A comprehensive systematic review

Review

作者: Kellett, Catherine F ; Jatan, Noora ; Azar, Aida J ; Talo, Sami ; Adrian, Thomas E

BACKGROUND:

Aromatase inhibitors anastrozole and letrozole (non-steroidal, reversible), and exemestane (steroidal, irreversible) are approved standard therapies (Food and Drug Administration) for hormone receptor-positive breast cancer. Their use is limited by Aromatase Inhibitor-induced Musculoskeletal Signs and Symptoms (AIMSS).

METHODS:

Articles on AIMSS mechanisms and biomarkers published between January 1, 1990, and October 31, 2024, in PubMed, EMBASE, and Cochrane Library were identified. Included study designs were randomized and non-randomized trials, observational cohorts, cross-sectional studies, and preclinical animal models. Risk of bias was assessed using the Critical Appraisal Skills Programme tool for observational studies and Risk of Bias 2 for randomized trials.

RESULTS:

Fifty studies were included (43 human and seven animal). Estrogen deprivation was the central mechanism, affecting immune function, bone remodeling, and nociceptive sensitivity. Genetic variants in Estrogen Receptor 1, CYP19A1, and T-cell Leukemia/Lymphoma 1A were frequently associated with AIMSS. Vitamin D deficiency, polymorphisms in RANKL and Osteoprotegerin contributed to bone-related symptoms. Imaging studies identified tenosynovial thickening, tendon sheath fluid, and subclinical inflammation. Systemic inflammatory markers C-Reactive Protein and Interleukin 6 were elevated in human and animal studies. Transient Receptor Potential Ankyrin 1 and Transient Receptor Potential Vanilloid 4 ion channels were implicated in peripheral sensitization. Insulin-like Growth Factor 1 during AI therapy was independently associated with symptoms.

CONCLUSION:

AIMSS involves intersecting hormonal, genetic, inflammatory, and neural pathways. Identification of mechanistic biomarkers may support AIMSS risk stratification and targeted interventions. Further research should validate multi-omic models and explore new strategies to reduce AIMSS and improve treatment compliance.

REGISTRATION:

PROSPERO Registration: CRD42025642540.

294

项与依西美坦相关的新闻（医药）

2026-05-02

·smo随访专家

【实体瘤】HDAC抑制剂晚期实体瘤（软组织肉瘤/骨肉瘤/头颈宫颈外阴肛门鳞癌/腺样囊性癌/胸腺癌，重点软组织肉瘤/骨肉瘤）患者招募！

实体瘤是一种在器官或组织中形成的固体肿块，与血液系统中的肿瘤（如白血病）不同，它不会在血液中流动。实体瘤可以发生在身体的任何部位，例如脑、肺、肝、胰腺等。根据发生的部位不同，实体瘤可分为头颈部肿瘤、胸部肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、骨肿瘤、中枢神经系统肿瘤、软组织肿瘤、皮肤及附件肿瘤等。根据性质，实体瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。良性肿瘤通常生长缓慢，不会侵入周围组织，也不扩散至远处器官；而恶性肿瘤则可能具有侵袭性和转移性，对患者的生命构成威胁。根据来源组织不同，实体瘤可分为上皮组织来源实体瘤、间叶组织来源实体瘤、中枢神经组织来源实体瘤、性腺组织来源实体瘤、特殊组织来源的实体瘤等。 01 项目名称一项评价注射用甲磺酸普依司他联合用药治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心Ⅰb/IIa 期临床研究项目分期： Ib/IIa期登记号：CTR20241672 II02 适应症晚期实体瘤（软组织肉瘤/骨肉瘤/头颈宫颈外阴肛门鳞癌/腺样囊性癌/胸腺癌，重点推荐软组织肉瘤/骨肉瘤) 03 研究用药单药组：注射用甲磺酸普依司他联用药物1（队列A）：依西美坦片联用药物2（队列B）：替雷利珠单抗 04 入选重点，18-75周岁（含），至少有一个可测量病灶；联合替雷利珠单抗治疗 B 队列（实体瘤）：经细胞学或组织学确诊且标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者PD-L1/PD-1表达阳性，使用过免疫治疗获益患者可以知情后免费测PD-L1/PD；具体癌种：小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、食管癌、肝细胞癌、肾细胞癌（尽量线数靠前，体能较好）排除患者PD-L1/PD-1表达阴性或未使用过免疫治疗的患者，或既往使用过PD-L1/PD-1免疫治疗未获益的患者。 05 入排标准， 1、年龄：≥18 岁，且≤75 岁，性别不限；2、筛选期至少有一处 RECIST 1.1 定义的可测量病灶（乳腺癌队列剂量递增阶段可接受仅存在单纯骨转移的不可测量病灶）；3、ECOG ≤1 分4、预期生存期≥12 周；5、器官功能水平必须符合下列要求： a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L； b. 血红蛋白（HGB）≥90 g/L； c. 血小板计数（PLT）≥100×109/L； d. 血清肌酐≤1.5×ULN 或估计的肌酐清除率≥60 mL/min（根据Cockcroftand Gault 公式）； e. 血清总胆红素（TBil）≤1.5×ULN，对于肝转移或GILBERT综合征的受试者允许 TBil＞1.5×ULN，但直接胆红素（DBil）＜ULN；AST和ALT≤2.5×ULN ，对于肝转移或 GILBERT 综合征的受试者允许AST/ALT≤5×ULN；6、同意参加本研究并签署知情同意书者；7、既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或 NCI-CTCAE 版本 5.0≤1 级（脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。8、Ib 期单药剂量递增阶段：经病理组织学或细胞学确诊，且标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤，包括但不限于三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌等；9、Ib 期联合用药剂量递增阶段：（1）联合依西美坦治疗 A 队列（乳腺癌）：？由组织病理或细胞学病理证实为雌激素受体（ER）阳性、孕激素受体（PgR）阴性或阳性、非 HER2 阳性（包括HER2 阴性和低表达人群）的围绝经期、绝经前和绝经后女性乳腺癌患者；？既往至少接受 1 线内分泌治疗（无论在晚期时、转移时、或新辅助化疗时）后进展或复发，既往可接受不超过1 线化疗（注：如果既往内分泌治疗为依西美坦辅助治疗，那么停用依西美坦后的无疾病间隔时间需>12 个月）；不适合手术切除治疗；绝经的定义需满足以下条件之一：a) 既往行双侧卵巢切除术;b) 60岁及以上;c) 小于 60 岁，入组前一年内未行化疗、他莫昔芬、托瑞米芬、卵巢抑制治疗，已自然绝经 12 月以上，血清卵泡刺激素、雌二醇处于绝经后水平；d) 小于 60 岁，正在行他莫昔芬或托瑞米芬治疗，血清卵泡刺激素、雌二醇水平连续两次在绝经后范围内；e).不满足以上标准被认为是处于绝经前或围绝经期，女性受试者需要达到以下标准：在研究药物首次给药前至少 28±2 开始使用戈舍瑞林、亮丙瑞林等促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂（首次给药前已经使用LHRH激动剂时间≥21 天且＜26 天的，需激素水平符合条件），且受试者在研究治疗期间需要持续使用该类药物；（2）联合替雷利珠单抗治疗 B 队列（实体瘤）：经细胞学或组织学确诊且标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者，各瘤种标准治疗失败定义如下：非小细胞肺癌：（1）转移性无驱动基因突变患者：至少二线治疗（包括含铂化疗）后疾病进展或复发；（2）肿瘤有EGFR、ROS1、ALK等驱动基因突变的患者应接受过针对这些突变的靶向治疗失败后，再经至少二线治疗（包括含铂化疗）后疾病进展或复发；10、Ib 期联合用药剂量递增阶段：小细胞肺癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发；结直肠癌：既往至少接受过二线治疗后疾病进展或复发（已接受的标准化疗方案包括氟尿嘧啶或其衍生物、奥沙利铂和伊立替康三种药物，BRAF V600E 突变的患者已使用过 BRAF 抑制剂，满足MSI-H/dMMR的患者需已使用过 PD-1/PD-L1 治疗）；头颈部鳞状细胞癌：既往至少接受二线治疗（包括含铂化疗）后疾病进展或复发；尿路上皮癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发（指南推荐的治疗方案包括 PD-1/PD-L1 治疗、含铂化疗方案、紫杉类化疗方案、维迪西妥单抗和长春氟宁，FGFR2/3 突变的患者已使用过厄达替尼）；食管癌：既往至少接受二线治疗（包括含铂化疗）后疾病进展或复发；宫颈癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发（包括含铂化疗，满足 PD-L1 阳性或 TMB-H 或 MSI-H/dMMR 的患者需已使用过PD-1/PD-L1 治疗）；肝细胞癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发；肾细胞癌：既往至少接受二线治疗后疾病进展或复发； 06 排除标准，1. 同时患双原发性肿瘤者（仅适用于队列 3）； 1、已知对研究药物、联用药物或其任一辅料（羟丙基倍他环糊精、精氨酸、葡甲胺、甘露醇）严重过敏；2、目前或既往患有其他恶性肿瘤（经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外），除非进行了根治性治疗且有近5 年内无复发转移的证据；3、有症状的中枢神经系统（CNS）转移或在首次使用研究药物前2周内需要类固醇治疗、无症状的 CNS 转移者。患有癌性脑膜炎或软脑膜扩散的受试者；4、在首次 PM 给药前 4 周内接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物制剂治疗等），其中以下几项规定为：亚硝基脲类（如卡莫司汀、洛莫司汀等）或丝裂霉素 C 为研究药物首次给药前6周内；口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物为研究药物首次给药前2 周或已知药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；局部姑息性放疗在首次使用研究药物前2周内；内分泌治疗末次给药为研究药物首次给药前4 周内；研究药物首次给药前 2 周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药；5、既往接受过 HDAC 抑制剂的患者；6、既往接受过依西美坦治疗的患者不能入选联合依西美坦治疗队列，如患者在依西美坦辅助治疗后无疾病间隔时间DFI＞12 个月则允许纳入；7、既往接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗的患者不能入选联合替雷利珠单抗治疗队列，除非患者在晚期/转移阶段治疗后曾经获益*则允许纳入；*抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗后获益定义为符合以下任一条：（1）接受抗 PD-1/PD-L1 抗体单药或联合靶向/其他免疫药物治疗后经影像学评估最佳疗效为 CR 或 PR；（2）接受抗 PD-1/PD-L1 抗体联合化疗治疗，治疗后≤6 个月内无影像学证据提示疾病进展。8、PM 首次给药前 4 周内有严重感染者，或前2 周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗者；9、在首次使用研究药物前 2 周内接受输血、重组人血小板生成素、重组人白介素-11、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等治疗；10、乳腺癌：具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（内脏危象的患者）、炎性乳腺癌患者；11、既往曾在免疫治疗中出现≥3 级的免疫相关不良事件不能入选联合替雷利珠单抗治疗队列；12、患有活动性或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等）不能入选联合替雷利珠单抗治疗队列；以下患者允许入组：I 型糖尿病、可接受替代治疗的自身免疫甲状腺炎的患者；13、PM 首次给药前 14 天内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者不能入选联合替雷利珠单抗治疗队列；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗，短期使用皮质类固醇进行预防治疗，如使用造影剂。14、有无法控制的或重要的心脑血管疾病，包括：（1）在 PM 首次用药前 6 个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II 级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常、左室射血分数（LVEF）＜50%；（2）原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；（3）筛选期有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病；（4）有临床意义的 QTcF 间期延长病史，或筛选期QTcF 间期3次心电图（ECG）检查得出的平均校正 QT 间期（QTc）>450 msec（男性）或＞470msec（女性）（仅在第一次 ECG 提示QTc>450 msec（男性）或＞470msec（女性）时需要复测并取 3 次平均校正值）；长QT综合征病史或已证实有长 QT 综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置；（5）PM 首次用药前 6 个月内发生过脑血管意外（包括脑出血、脑梗塞、短暂性脑缺血发作等）；（6）筛选期血压控制不充分（无论是否正在服用抗高血压药物）：收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg；（7）其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病。15、无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc 药物的作用（如低钙血症<1.0 mmol/L、低钾血症<正常值下限、低镁血症<0.5 mmol/L），但允许进行干预治疗后进行复测；16、目前患有或既往存在任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病病史；17、存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如胸水和腹水）；18、PM 首次给药前 4 周内进行过需要全身麻醉的大手术或没有从其他临床试验中退出者；入组前 2 周内，进行过需要局部麻醉/硬膜外麻醉的手术、且患者尚未恢复（除外组织活检）；19、有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）。活动性乙型肝炎定义为：HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性且HBV-DNA高于检测下限（即各研究中心检验科正常值上限）的受试者，如经过抗病毒治疗后达到HBV-DNA 阴性，且在首次给药前至少接受 2 周抗病毒药物治疗，研究期间愿意持续接受抗乙肝病毒治疗的允许入组，活动性丙型肝炎定义为HCV抗体阳性且 HCV-RNA 高于检测下限（正常值上限）。梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性且梅毒非特异性抗体滴度（RPR）阳性；20、有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；21、入组前 4 周内，参加过其他干预性临床试验；22、怀孕或哺乳期的女性患者或无法保证在研究期间和最后一次接受普依司他治疗后至少 6 个月内采用避孕措施的患者；23、其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。 07 报名资料 1、病理报告；2、基因报告；3、末次出入院记录；4、最近一次血项报告；5、CT报告 08 研究中心广东、辽宁、四川、 09 报名方式参与临床试验，获取国际前沿新药新疗法使用机会！更有一线专家团队为你的治疗保驾护航！【SMO随访专家】目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验正在招募患者！长按下方二维码联系我们招募微信号丨18989465481 招募微信号丨18072839941 注：此项目为临床试验项目，具体开展时间、补助等详情，请以研究中心通知和知情同意书为准，更多项目请关注“遇见药舞“公众号。

2026-04-28

·医脉通乳腺肿瘤

TROP-2病例精研 | MDT助力，戈沙妥珠单抗方案为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗新希望

↑点击上图查看专区系列文章前言 HR+/HER2-亚型是临床最常见的乳腺癌类型，占比约70%，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是该亚型晚期患者的一线标准治疗方案，但多数患者难以避免治疗耐药或疾病进展，传统治疗选择如化疗的疗效并不理想，仍需探索更加安全有效的治疗手段[1]。戈沙妥珠单抗（SG）的出现带来了新的生存希望，其Ⅲ期TROPiCS-02研究证实，对于内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，SG相比化疗可实现PFS和OS双重显著获益，且获益覆盖不同HER2表达水平以及内脏转移等难治性亚组人群，是内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的优选方案。本期【TROP-2病例精研】特邀杭州医学院附属义乌医院王婷教授分享一例经多线治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌合并肝、肺、骨转移患者的诊疗经过，并邀请浙江省肿瘤医院王晓稼教授结合该病例深度解读SG以及多学科诊疗（MDT）在晚期乳腺癌个体化治疗中的核心价值，为HR+/HER2-乳腺癌的临床诊疗提供更多指导。病例分享专家简介王婷教授杭州医学院附属义乌医院乳腺甲状腺肿瘤科科主任主任医师中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员浙江省数理医学会乳腺肿瘤诊疗专委会常委浙江省抗癌协会乳腺癌专委会委员浙江省数理医学会乳腺临床试验专委会委员义乌市抗癌协会乳腺甲状腺专委会副主任委员义乌市医学会乳腺学专委会常委病例介绍 1.一般资料患者女性，59岁，已绝经，无特殊既往史及肿瘤家族史，因右乳腺癌术后复发伴肝、肺、骨转移入院，ECOG评分状态良好。 2.早期诊疗经过手术方案：右乳癌保乳术+腋窝淋巴结清扫术；术后病理示：右侧乳腺浸润性导管癌（Ⅱ级），肿瘤大小3.0 cm×3.0 cm×2.0 cm，切缘阴性，伴脉管癌栓、无神经侵犯；初始分期：pT2N2M0 Ⅱ C期。术后辅助化疗：患者术后行标准EC方案（表柔比星+环磷酰胺）4周期序贯T方案（多西他赛）4周期辅助化疗，化疗后无严重不良反应。术后辅助放疗：患者在辅助化疗后启动放疗方案，照射靶区为右乳+右侧锁骨上下区+右胸内乳区。术后辅助内分泌治疗：辅助放疗结束后，予阿那曲唑辅助内分泌治疗。 3.晚期治疗经过（1）一线治疗：阿贝西利+氟维司群，PFS为9个月患者术后出现疾病复发，无病生存期（DFS）为23个月。影像学检查提示肺、肝转移，肝穿刺病理证实为乳腺癌转移，免疫组化示ER(+++,90%)、PR(-)、HER2(0)、Ki-67(+,40%)。经第一次MDT讨论后，予患者阿贝西利联合氟维司群治疗。治疗期间定期复查，肺部病灶稳定，肝转移灶增大不足20%，疗效评估为疾病稳定（SD）；后因肝病灶明确进展停药，无进展生存期（PFS）9个月。（2）二线治疗：白蛋白紫杉醇，PFS为4个月患者在一线治疗期间肝转移灶缓慢进展、肺部稳定，第二次MDT评估建议行系统化疗联合局部介入治疗，予白蛋白紫杉醇单药化疗4周期。治疗期间肝、肺等转移病灶均有缩小，骨转移病灶稳定，最佳疗效评估SD；4周期化疗后再次评估进展，PFS为4个月。（3）三线治疗：长春瑞滨+卡培他滨，PFS为4个月经第三次MDT讨论，考虑患者肝脏病灶部分缩小后进展，予长春瑞滨联合卡培他滨治疗6周期。第2周期治疗后，影像学评估显示肝脏病灶最大直径缩小12.6%；第6周期评估肝病灶持续缩小，但肝镰状韧带旁新增一病灶，大小约2.3 cm×1.9 cm，胸部CT检查提示两肺多发转移瘤，根据RECIST 1.1评估标准，患者因新发肿瘤病灶而指示病情进展，最佳疗效SD，PFS为4个月。（4）四线治疗：戈沙妥珠单抗，疗效评估持续稳定（SD）患者经三线系统治疗失败，多部位转移且治疗选择受限，结合患者病情、既往治疗史及SG相关临床研究证据，四线予患者SG治疗，治疗期间毒副反应耐受性良好，无明显的骨髓抑制或消化道反应。SG治疗2个周期后进行首次疗效评估，肝内病灶部分缩小、部分增大，新增肝右后叶一枚小病灶，约0.2 cm~0.3 cm，但该病灶暂不确认为新发，疗效评估SD。随后在SG的基础上加用免疫治疗，并于第4周期治疗后再次疗效评估，肺部病灶基本稳定，肝脏原有2个病灶评估稳定缩小，肝内出现新发病灶但为1.0 cm以下微小病灶，无其他脏器新发病灶，最佳疗效评估为SD。图1：SG治疗前后肝脏MRI影像学结果表1：多学科诊疗团队评估结果图2：诊疗流程图病例点评专家简介王晓稼教授博士、博士生导师第五届人民名医●卓越建树（2022年度）浙江省肿瘤医院院乳腺内科首任与/前任科主任（2012-2023）中国科学院杭州医学所附属肿瘤医院主任医师（二级）、教授浙江省免疫学会副理事长/肿瘤免疫与生物治疗前任主任委员浙江省转化医学学会副会长/精准医学分会前会长浙江长三角生物医药研究发展中心副理事长/健康与细胞治疗研究院浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任浙江省肿瘤诊治质控中心原副主任/乳腺癌专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委中国民族卫生协会卫生健康技术专家委员会副主委兼乳腺推广组组长中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会前任主任委员浙江省抗癌协会乳腺癌及肿瘤内科专委会前主任委员、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员病例点评本病例为典型的HR+/HER2-晚期乳腺癌经多线治疗失败的患者，临床特征复杂且治疗难度大。患者术后接受辅助内分泌治疗后复发，后线经内分泌联合CDK4/6抑制剂、白蛋白紫杉醇单药化疗、长春瑞滨联合卡培他滨化疗等方案治疗后均进展，且合并肝、肺、骨多部位转移，此时传统化疗已无法给患者带来更好的疗效，患者陷入“无药可用”的临床困境，亟需更高效、更安全的后续治疗方案。 SG为多线治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来新选择 SG作为靶向Trop-2的ADC，以独特的作用机制突破了内分泌及CDK4/6抑制剂的耐药壁垒，成为该类患者后线治疗的关键选择。SG通过精准靶向肿瘤细胞表面的Trop-2抗原，将细胞毒药物定向递送至肿瘤内部，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤，其作用机制独立于内分泌及CDK4/6抑制剂的治疗通路，不受此类药物耐药路径的影响，为多线治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了全新治疗方向。全球Ⅲ期TROPiCS-02研究纳入既往接受过内分泌、CDK4/6抑制剂及2-4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，研究结果显示，SG较化疗的中位PFS显著延长，分别为5.5个月和4.0个月（HR=0.66，P=0.0003），中位OS也实现显著提升，分别为14.4个月和11.2个月（HR=0.79，P=0.020），疾病进展或死亡风险降低34%；证实SG为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来PFS和OS的双重获益[2]。图3：TROPiCS-02研究中意向治疗人群的中位PFS（BICR）[2] 图4：TROPiCS-02研究中意向治疗人群的中位OS[2] EVER-132-002研究中国亚组人群数据显示，SG在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗表现与全球研究一致，SG治疗组和化疗组的中位PFS分别为5.5个月和4.1个月（HR=0.622），中位OS分别为20.5个月和15.1个月（HR=0.583）[3]。图5：EVER-132-002研究中国亚组人群的PFS生存曲线（BICR）[3] 图6：EVER-132-002研究中国亚组人群的OS生存曲线[3] 安全性方面，TROPiCS-02研究中SG的治疗相关不良反应以血液学毒性和腹泻为主，整体停药率仅6%[2]；EVER-132-002研究中患者的停药率低至3%，安全性更优[1]。亚组获益一致：为难治性患者带来治疗希望 SG不仅在整体人群中表现出色，在伴有不良预后因素的亚组中同样展现出稳定的生存获益。例如在伴有内脏转移的患者中，TROPiCS-02研究显示SG治疗组和化疗组的中位PFS分别为5.5个月和4.0个月（HR=0.66）[4]，中位OS分别为14.6个月和10.8个月（HR=0.76，P＜0.05）[2]；EVER-132-002研究也显示SG组的中位OS获益优于化疗组（20.5个月 vs 15.1个月，HR=0.62）[1]。这些结果证实对于病情复杂、预后较差的内脏转移患者，SG较化疗仍能有效延长生存期。图7：TROPiCS-02研究中内脏转移亚组人群的中位PFS[4] 图8：TROPiCS-02研究中内脏转移亚组人群的中位OS[2] 图9：EVER-132-002研究中内脏转移亚组人群的中位OS[1] 此外，SG的获益广泛覆盖HER2 IHC 0及HER2低表达患者：TROPiCS-02研究显示，在HER2 IHC 0患者中，SG组较化疗组具有更优的中位PFS（5.0个月 vs 3.4个月，HR=0.72）和中位OS(13.6个月 vs 10.8个月，HR=0.86)[5,6]；HER2低表达患者中，SG组较化疗组同样可延长患者的中位PFS（6.4个月 vs 4.2个月，HR=0.58）和中位OS（15.4个月 vs 11.5个月，HR=0.74）[5,6]。EVER-132-002研究的OS亚组分析也显示，在不同HER2表达水平的亚组患者中，SG组的OS获益优于化疗组[1]。该结果证实SG在不同HER2表达水平的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中均具有一致获益。图10：TROPiCS-02研究中不同HER2表达水平亚组人群的中位PFS[5] 图11：EVER-132-002研究中不同HER2表达水平亚组人群的中位OS[1] 本病例的诊疗过程，是SG在多线治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中临床价值的进一步验证。患者在经三线治疗失败、多部位转移且无更好治疗选择的情况下，使用SG行四线治疗，实现了疾病的持续稳定控制，打破了无药可用的困境。同时，该患者在SG治疗期间耐受性良好，无明显的骨髓抑制或消化道反应，并且未出现严重治疗相关不良反应，在实现疾病控制的同时，保障了患者的治疗安全性。更值得一提的是，本例患者从首次复发后的病理分型确认、转移灶评估，到每一线治疗后的疗效评估、治疗方案调整，均由肿瘤内科、影像科、病理科、介入科等多学科专家共同完成，这种MDT诊疗模式，避免了单一学科的诊疗局限性，实现了诊疗方案的精准化、个体化与全程化。该病例的详细诊疗经过已被收录于《乳腺癌MDT病例精要：晚期病例的破局之道》中，成为MDT模式指导HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的经典案例。总结 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者经内分泌联合CDK4/6抑制剂及多线化疗失败后，治疗选择匮乏，合并多部位内脏转移的患者预后更差。本例患者通过全程MDT诊疗，在后线采用SG治疗，实现了疾病的持续稳定，患者原有肝转移灶缩小，仅出现1.0cm以下微小新发灶，且治疗耐受性良好，充分证实了SG在该类患者中的治疗价值。同时，本例患者的诊疗过程也彰显了MDT在晚期乳腺癌治疗中的重要价值，被收录于由浙江省肿瘤医院王晓稼教授参编主审的《乳腺癌MDT病例精要：晚期病例的破局之道》，该病例集收录了众多晚期乳腺癌的经典诊疗案例，以真实病例为依托，凝练了多学科协作的诊疗智慧，为临床医生提供了丰富、可落地的实践参考，让MDT这一核心诊疗模式能够更好地在临床推广应用。未来，随着SG相关临床研究的不断开展，其在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗场景将进一步拓展，结合MDT的全程个体化管理，有望为更多患者实现更长的生存获益和更高的生活质量。参考文献： [1] Xu B, Wang S, Yan M, et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2- metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nat Med. 2024;30(12):3709-3716. [2] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10411):1423-1433. [3] Wang, S. et al. Sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician’s choice (TPC) in Chinese patients (pts) with hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) metastatic breast cancer (mBC): Sub analysis of the results from the phase III EVER-132-002 study. ESMO Open, Volume 10, 105359 [4] Schmid, P. et al. Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (MBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status in the phase III TROPiCS-02 study. Annals of Oncology, Volume 33, S635 - S636. [5] Kevin Kalinsky, Melissa Kate Accordino, Codruta Chiuzan, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1004). [6] Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-3256. 编辑：Sineike 审校：Elan 排版：Ben 执行：Ocean 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

2026-04-26

·乳腺王医生Tumour Time

晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败后跨线使用的临床研究综述

摘要细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，绝大多数患者最终仍会发生疾病进展，进展后的治疗策略选择成为临床面临的核心难题。跨线使用CDK4/6抑制剂——即在疾病进展后继续使用同一种或更换为另一种CDK4/6i——是一种具有争议但备受关注的二线治疗策略。本文系统梳理了CDK4/6i跨线治疗的关键临床研究证据，涵盖MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等II/III期临床试验以及真实世界研究，分析不同跨线模式（同药再挑战 vs. 同类换药）的疗效差异及其可能的机制基础，探讨耐药机制与跨线获益的关联，并结合当前国内外指南推荐，对这一策略的临床应用现状与未来方向进行评述。关键词：晚期乳腺癌；CDK4/6抑制剂；跨线治疗；内分泌治疗；耐药机制一、引言乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HR+/HER2-亚型约占全部乳腺癌的60%～70%，是发病比例最高的分子分型。在过去的十余年间，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗彻底改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。三项CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利）分别通过PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列III期研究证实，联合内分泌治疗较单药内分泌治疗可显著延长PFS，且瑞波西利和阿贝西利已证实OS获益。目前，国内外各大指南均将CDK4/6i联合ET作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。然而，随着CDK4/6i联合ET在临床中的广泛应用，耐药问题日益突出。绝大多数患者在接受一线治疗后约10～28个月会发生疾病进展，进展后的最佳后续治疗策略迄今尚无统一标准。在多种探索中的二线治疗策略中，跨线使用CDK4/6i——即在疾病进展后继续使用或更换为另一种CDK4/6i联合ET——是临床关注度最高、争议也最大的方向之一。其理论依据在于：部分患者对CDK4/6i的耐药并非完全丧失对CDK4/6通路的依赖性，更换不同类型的CDK4/6i（尤其是具有更广泛激酶抑制谱的药物）可能克服耐药，继续带来临床获益。近年来，MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等多项前瞻性研究以及一系列真实世界研究和Meta分析相继报道，为跨线使用CDK4/6i的疗效提供了重要循证依据，但不同研究之间结果异质性显著，学界对这一策略的价值仍存在激烈争论。本文旨在系统梳理CDK4/6i跨线治疗的关键临床研究证据，从耐药机制、临床研究、指南推荐和未来方向四个维度，全面呈现该领域的当前认知与未来展望。二、CDK4/6抑制剂耐药的分子机制理解耐药机制是探讨跨线策略合理性的基础。CDK4/6i的耐药机制极为复杂，可分为原发性耐药和继发性耐药两大类。原发性耐药指患者在一线治疗开始后短期内即出现疾病进展，通常提示肿瘤对CDK4/6i联合ET缺乏内在敏感性；继发性耐药则指患者初始获益后逐渐出现进展，涉及获得性分子改变。2.1 细胞周期通路相关改变 CDK4/6i的核心作用是抑制CDK4/6激酶活性，阻止Rb蛋白磷酸化，使细胞周期阻滞于G1期。因此，Rb1基因的功能缺失是最直接、最明确的耐药机制之一。Rb1缺失或突变可解除CDK4/6对细胞周期的控制，导致药物失效。真实世界多组学分析显示，进展后样本中RB1改变的频率显著升高。此外，Cyclin E1过表达和CDK2激活可绕过CDK4/6依赖性，通过替代性细胞周期驱动机制介导耐药。2.2 ER信号通路与旁路通路激活内分泌治疗联合CDK4/6i的双重阻断策略中，任何一个通路激活都可能导致耐药。ESR1基因突变是内分泌治疗最常见的获得性耐药机制之一。ESR1突变（如Y537S和D538G）导致雌激素受体在无配体条件下持续活化，使肿瘤对芳香化酶抑制剂不敏感。研究表明，ESR1和RB1改变在进展后样本中均显著富集。 PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的异常激活是另一条关键耐药途径。约40%的HR+乳腺癌存在PIK3CA突变，该突变持续激活PAM通路，促进细胞生存和增殖。此外，FGFR信号上调、FAT1抑癌基因缺失等也与耐药相关。2.3 ER依赖与非依赖性耐药的双轨演化 2025年发表于 Nature Communications 的真实世界多组学研究提供了耐药机制的重要洞见。通过对400例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的治疗前和进展后样本进行分析，研究者发现耐药机制存在三条分支：ER驱动型、ER共同驱动型和ER非依赖型。值得注意的是，ER非依赖型亚组从治疗前的5%增长至疾病进展后的21%，其特征为雌激素信号下调，伴随TP53突变、CCNE1过表达和Her2/基底样亚型富集。机器学习模型预测，ER依赖性肿瘤对ESR1和CDK4具有治疗依赖性，而ER非依赖性肿瘤则表现为CDK2依赖性，提示不同耐药机制需要差异化治疗策略。这一发现对跨线策略有重要启示：对于保持ER信号依赖性的肿瘤，更换CDK4/6i联合不同内分泌药物可能有效；而对于已转变为ER非依赖性的肿瘤，跨线CDK4/6i的获益可能有限。三、跨线治疗的关键临床研究证据3.1 关键前瞻性临床试验概述目前，评估CDK4/6i跨线治疗的前瞻性临床试验主要包括MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等。下表汇总了这些研究的核心设计与结果：研究名称阶段入组人数一线CDK4/6i跨线方案对照组主要结果（mPFS）HRMAINTAINII期120主要为哌柏西利瑞波西利+更换ET安慰剂+更换ET5.29 vs 2.76个月0.57PALMIRA II期 198 哌柏西利哌柏西利+更换ET 单独更换ET 4.9 vs 3.6个月 0.84postMONARCHIII期368哌柏西利为主阿贝西利+氟维司群安慰剂+氟维司群6.0 vs 5.3个月0.73PACE II期 220 哌柏西利为主哌柏西利+氟维司群单药氟维司群 4.6 vs 4.8个月 1.113.2 关键研究的详细解读 MAINTAIN研究：换药跨线的阳性探索。MAINTAIN是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，纳入既往CDK4/6i联合ET治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。患者被随机分配接受瑞波西利联合更换ET（研究者选择的氟维司群或依西美坦）或安慰剂联合更换ET。结果显示，瑞波西利+ET组的中位PFS为5.29个月，显著优于对照组的2.76个月（HR=0.57，P=0.006）。值得注意的是，MAINTAIN研究中多数患者一线使用哌柏西利，跨线换用瑞波西利获得了阳性结果，且PFS获益在各亚组中表现一致。这是目前唯一一个在研究设计时取得阳性结果的CDK4/6i跨线研究，属于同时更换CDK4/6i和内分泌治疗的策略探索。 postMONARCH研究：换用阿贝西利的III期验证。postMONARCH是迄今样本量最大、证据级别最高的跨线治疗III期临床试验，共纳入368例CDK4/6i联合内分泌一线治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，阿贝西利联合氟维司群组较安慰剂联合氟维司群组显著延长PFS，研究者评估的中位PFS分别为6.0个月和5.3个月（HR=0.72，P=0.02）。亚组分析显示，对于既往CDK4/6i治疗获益时间较长（超过12个月）的患者，跨线治疗的疗效更为显著；且跨线治疗的获益似乎独立于PIK3CA或ESR1的突变状态。然而，携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的人群获益趋势较弱（HR=0.86），提示通路改变可能削弱跨线疗效。postMONARCH研究进一步证实了从哌柏西利/瑞波西利换用阿贝西利的跨线策略具有临床价值。 PALMIRA研究：同药再挑战的阴性结果。PALMIRA是一项随机、开放标签的II期研究，调查哌柏西利再挑战联合二线ET是否优于单独二线ET。198例一线哌柏西利联合ET治疗后进展的HR+/HER2-ABC患者被随机分配至哌柏西利+ET组或单独ET组。结果显示，两组中位PFS分别为4.9个月和3.6个月（HR=0.84，P=0.149），差异未达到统计学显著性。尽管联合治疗组的6个月临床获益率在数值上优于单药ET组（41.9% vs 27.4%），但总体而言，PALMIRA研究未能证实同药再挑战的PFS获益。这表明，继续使用同一种CDK4/6i在疾病进展后可能获益有限。 PACE研究：继续同药的阴性验证。** PACE研究同样评估了在哌柏西利联合ET进展后继续使用哌柏西利联合氟维司群对比单药氟维司群的疗效，结果显示两组PFS无明显差异（HR=1.11），进一步支持继续使用同种CDK4/6i可能无效的结论。3.3 跨线治疗的系统综述与Meta分析 2025年发表于 Cancers 的一项系统综述和Meta分析纳入13项研究共1530例患者，评估了CDK4/6i跨线治疗的整体疗效。结果显示，跨线治疗策略总体带来中等程度的临床获益。亚组分析提示，高龄患者、既往未接受化疗者、无内脏转移者以及携带ESR1突变的患者可能从跨线治疗中获益更多。值得注意的是，初始接受哌柏西利作为CDK4/6i的患者（占96.3%）在跨线治疗中获益有限，提示不同药物的跨线策略可能存在差异。另一项2026年发表于 Cancer Treatment Reviews 的系统综述和网络Meta分析纳入20项RCT共4716例患者，聚焦于CDK4/6i经治后的内分泌治疗策略，强调分子分层对治疗决策的重要性。在ESR1突变肿瘤中，口服SERD联合CDK4/6i或mTOR抑制剂显示出最佳疗效；在PI3K/AKT/PTEN突变肿瘤中，PAM通路抑制剂联合氟维司群和口服SERD联合CDK4/6i获益最大；而在野生型肿瘤中，换用CDK4/6i或PAM通路抑制剂均显示中等获益。3.4 真实世界研究证据除前瞻性临床试验外，多项真实世界研究也为跨线治疗提供了重要补充。一项回顾性研究纳入82例HR+/HER2-ABC患者，评估跨线CDK4/6i治疗的临床获益。结果显示，总体中位PFS为7.6个月（95% CI：5.9-9.2）。值得注意的是，既往接受阿贝西利后进展、跨线换用哌柏西利的患者中位PFS达10.7个月，提示不同药物之间的互换方向可能影响疗效。Cox回归分析显示，肺转移和跨线治疗时更换ET是PFS的独立预测因素。安全性方面，血液学毒性是最常见的≥3级不良事件，未观察到致死性安全事件。3.5 汇总分析：同药再挑战与换药跨线的疗效差异综合上述研究证据，可以得出一个清晰的分化趋势：继续使用同一种CDK4/6i（同药再挑战）效果有限，而更换为不同类型的CDK4/6i（同类换药）可能带来显著的PFS获益。PALMIRA和PACE研究一致显示，在哌柏西利进展后继续使用哌柏西利不能显著改善PFS；而MAINTAIN（换用瑞波西利）和postMONARCH（换用阿贝西利）均显示出有统计学意义的PFS改善。这一差异可能与不同CDK4/6i的分子特性有关。阿贝西利具有更广谱的激酶抑制活性，除CDK4/6外还可靶向CDK1、CDK2、CDK7和CDK9，这些激酶已被证实与CDK4/6i耐药有关，提示阿贝西利可能在耐药后仍保留一定的抗肿瘤活性。此外，不同类型CDK4/6i的耐药谱可能存在差异，更换药物可以绕过由特定药物诱导的获得性耐药突变。四、跨线治疗的适用人群与生物标志物4.1 临床特征对跨线疗效的影响多项研究的亚组分析提示，并非所有患者均能从跨线CDK4/6i治疗中获益。识别适宜人群是优化跨线策略的关键。目前较为一致的证据包括：较长的初始治疗获益时间是跨线获益的积极预测因素。对于既往CDK4/6i治疗获益时间超过12个月的患者，跨线治疗的疗效更为显著。这一发现符合临床直觉：对CDK4/6i长期敏感的患者，其肿瘤可能仍保留对细胞周期阻断的依赖性，更可能从再次挑战中获益。部分分子标志物与跨线治疗耐药相关。美国回顾性研究显示，血浆NGS检测出RB1缺失/突变、CDK4扩增及TP53突变的患者，对CDK4/6i跨线治疗反应不佳。这些分子标志物在未来或可作为排除跨线策略的重要参考。此外，PIK3CA/AKT1/PTEN通路的改变可能削弱跨线治疗的获益程度。4.2 液体活检与分子监测的指导价值循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在跨线治疗决策中日益受到重视。ESR1突变的状态不仅影响内分泌治疗药物的选择（如优先选用氟维司群或口服SERD），也可作为判断是否继续CDK4/6i的参考指标。ctDNA动态监测还可能帮助及早发现耐药发生，从而指导治疗策略的及时调整。postMONARCH研究的转化分析提示，无论患者基线ctDNA中是否存在PI3K/AKT通路改变或ESR1突变，阿贝西利联合氟维司群组的治疗均有获益，尽管某些亚组样本量较小无法得出明确结论。五、指南推荐与临床实践现状5.1 CSCO指南 2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》明确推荐：对于既往接受CDK4/6i治疗后进展的HR+晚期乳腺癌患者，可使用另外一种CDK4/6i联合内分泌治疗作为治疗选择（II级推荐，2A类证据）。这是目前国内指南对跨线治疗最直接的推荐依据。指南同时强调，跨线治疗时应关注患者的前期治疗反应、分子分型特征以及耐受性等因素。5.2 NCCN与ESMO指南 NCCN指南推荐通过精准基因检测指导CDK4/6i经治患者的后续治疗，其中PAM通路抑制剂联合ET被认为是更为精准的治疗选择。ESMO 2025转移性乳腺癌指南在疾病进展后的治疗路径中，将“适合ET±TT”人群分为生物标志物指导的靶向联合方案路径，CDK4/6i跨线治疗可作为无明确靶点时的备选策略之一。总体而言，跨线治疗虽已进入指南推荐，但推荐级别仍相对有限。目前CDK4/6i经治后暂无标准的后续治疗方案，跨线治疗只是众多探索方向之一，尚不能作为标准治疗全面推广。5.3 临床实践中的决策考量在真实临床实践中，跨线策略的选择需综合考量以下因素：（1）患者一线治疗的反应深度与持续时间——长期获益者更值得尝试跨线；（2）耐药机制的分子特征——若存在RB1缺失或CDK2依赖性耐药，跨线效果可能有限；（3）患者对前一种CDK4/6i的耐受性——若因毒性停用而非进展，跨线换药具有明确合理性；（4）后续治疗的可及性与患者意愿——应充分告知跨线治疗的获益不确定性。六、挑战与未来方向6.1 当前争议与待解决问题跨线使用CDK4/6i的策略虽已积累一定循证依据，但仍面临诸多未解难题。首先，不同研究结果异质性显著，PALMIRA阴性与MAINTAIN阳性结果之间的差异尚未得到完全解释。其次，除postMONARCH外，多数研究为II期或回顾性研究，样本量有限。此外，postMONARCH研究虽然达到了主要终点，但两组mPFS绝对差异仅为0.7个月，临床意义尚需更长期的OS数据佐证。目前的数据尚不足以支持将其作为标准治疗推广。6.2 新型治疗策略的挑战除跨线策略外，CDK4/6i经治后的治疗选择正快速拓展。PAM通路抑制剂（如阿培利司、卡匹色替、伊那利塞）、口服SERD（如elacestrant、imlunestrant）、抗体药物偶联物（ADC，如T-DXd、SG）等新药的涌现，为患者提供了更多后线选择，也使治疗序列的优化更加复杂。如何在跨线治疗与新型靶向治疗之间作出合理选择，是未来临床实践的核心课题。6.3 未来研究展望未来研究应重点关注以下几个方面：一是开展更大规模的III期研究，进一步明确跨线治疗的最佳适用人群和最佳药物组合；二是深化耐药机制的转化研究，开发能够预测跨线治疗疗效的可靠生物标志物，特别是将ER依赖性与非依赖性分型应用于临床决策；三是探索跨线治疗与新型药物（如口服SERD、PROTAC、新型CDK2抑制剂等）的联合策略；四是研究辅助CDK4/6i治疗后复发性乳腺癌的跨线价值——目前尚缺乏证据支持该人群中跨线使用CDK4/6i的有效性。七、结语 CDK4/6i跨线治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略优化的重要方向之一。现有研究表明，更换为不同类型的CDK4/6i联合内分泌治疗，可能为一线CDK4/6i联合ET进展后的患者带来PFS获益；而继续使用同一种CDK4/6i的获益有限。然而，跨线治疗的总体疗效仍属于中等水平，获益程度因药物类型、患者特征和耐药机制而异。在当前治疗选择日益丰富的背景下，跨线治疗应被视为众多后线策略之一，而非放之四海而皆准的标准方案。精准的分子分型和个体化决策是提升跨线治疗效果的关键。随着耐药机制研究的深入和新药研发的推进，我们期待未来能够建立基于生物标志物的精准治疗序列，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更长生存、更好生活质量的优化方案。参考文献 [1] Pathak N, Kumar S, Gimenez DM, et al. Continuing Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors Beyond Progression in Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis. Cancers, 2025, 17(10): 1609. [2] Endocrine-based strategies after CDK4/6 inhibitors in biomarker-selected subgroup of hormone receptor positive advanced breast cancer: A systematic review and network meta-analysis. Cancer Treatment Reviews, 2026, 142: 103063. [3] Clinical benefit and safety profile of cross-line therapy with CDK4/6 inhibitors: a retrospective study of HR+/HER2– advanced breast cancer. Cancer Biology & Medicine, 2024, 21(10): 934–950. [4] Kalinsky K, et al. MAINTAIN trial: Ribociclib plus endocrine therapy vs placebo plus endocrine therapy after progression on CDK4/6 inhibitor in HR+/HER2- advanced breast cancer. [5] Llombart-Cussac A, et al. PALMIRA trial: Palbociclib rechallenge plus second-line endocrine therapy vs endocrine therapy alone in HR+/HER2- advanced breast cancer. J Clin Oncol, 2025. [6] postMONARCH trial: Abemaciclib plus fulvestrant vs placebo plus fulvestrant in HR+/HER2- advanced breast cancer after progression on CDK4/6 inhibitor. [7] Kan Z, et al. Real-world clinical multi-omics analyses reveal bifurcation of ER-independent and ER-dependent drug resistance to CDK4/6 inhibitors. Nature Communications, 2025, 16: 932. [8] Garcia-Martinez D, Oterino-Moreira I, Lorenzo-Giménez S, et al. CDK4/6 Inhibition Beyond Progression in Post-MONARCH: Are We Seeing the Full Picture? Clinical Breast Cancer, 2025, 25(7): 613-616. [9] Michaels E, Wander S. The Role of Continuing CDK4/6 Inhibition After Disease Progression in HR-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: Current Research and Lingering Questions. ASCO Daily News, 2025. [10] Optimizing Post-CDK4/6i Strategies In HR+/HER2− Advanced Breast Cancer: A Contemporary Evidence-Based Framework. Journal of Breast Diseases, 2025. [11] 2025 SABCS | Mafalda Oliveira教授：CDK4/6i耐药后的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略. 良医汇, 2025. [12] 耐药破局：CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗决策. 医脉通, 2025. [13] 【探索前行】CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择. 医脉通, 2025. [14] 分层论治，精准突破：2025 ESMO转移性乳腺癌指南中HR阳性/HER2阴性亚型治疗策略解析. 医脉通, 2025. [15] HR+/HER2-转移性乳腺癌：CDK4/6抑制剂耐药后的治疗策略. 医脉通, 2025. [16] HR+晚期乳腺癌CDK4/6i耐药机制及应对策略. 医脉通, 2026. [17] CDK4/6 Inhibition at Progression of HR+ Metastatic Breast Cancer. OncLive, 2023.

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D00963	依西美坦	L02BG06	DB00990

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
ER阳性乳腺癌	美国	Pfizer Inc.	1999-10-21
乳腺癌	瑞士	Pfizer Inc.	1999-10-14

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	申请上市	中国	泊诺（天津）创新医药研究有限公司	2022-05-13
肿瘤	申请上市	中国	Cipla Ltd.	2022-05-13
绝经前乳腺癌	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2018-08-09
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	匈牙利	Pfizer Inc.	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	以色列	AstraZeneca PLC	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	以色列	Pfizer Inc.	2014-03-13
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	西班牙	Pfizer Inc.	2014-03-13

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_SRC2026	N/A	血管周围上皮样细胞肿瘤	3	sirolimus + exemestane + gemcitabine	願衊鹽膚衊憲顧艱齋範(廠築鹹鏇積製顧築襯範) = 繭醖積繭構衊鹽選製願築鹽獵醖遞蓋網簾築範 (積膚積範構廠繭簾鑰鏇 ) 更多	积极	2026-03-09
NCT04272801 (POWER, CTgov)	临床2期	早期乳腺癌	84	Patient reported outcomes+letrozole+tamoxifen+exemestane+anastrozole	窪鑰築築膚齋糧積網鹽 = 觸窪積襯廠襯膚願鏇遞襯壓壓壓襯蓋築觸醖積 (觸鬱鹹衊範鹽鬱積夢夢, 繭鹹範鏇壓襯鏇構觸顧 ~ 顧窪繭淵鹽廠網衊襯糧) 更多	-	2025-10-22
NCT00253422 (SoFEA, CTgov)	临床3期	乳腺癌	698	fulvestrant+anastrozole (Faslodex + Placebo)	艱獵鏇製襯範顧齋齋衊(觸選鹹醖網簾鹽壓餘獵) = 壓襯構築製膚鑰窪淵範醖顧襯艱鑰顧鹹構鏇鬱 (鏇淵餘繭遞選壓襯壓製, 膚遞廠鬱衊選艱鏇糧夢 ~ 鬱簾選蓋鹹遞鬱醖夢簾) 更多	-	2025-06-04
				fulvestrant+anastrozole (Faslodex + Arimidex)	艱獵鏇製襯範顧齋齋衊(觸選鹹醖網簾鹽壓餘獵) = 構廠鏇網遞衊衊遞蓋廠醖顧襯艱鑰顧鹹構鏇鬱 (鏇淵餘繭遞選壓襯壓製, 窪築顧願夢蓋鹹齋鑰廠 ~ 淵鏇衊遞觸積餘網壓製) 更多
NCT03300557 (CTgov)	临床2期	子宫内膜样上皮内瘤变 \| 子宫内膜样腺癌 \| 子宫内膜增生 ... 更多	40	Pharmacokinetic Study+Exemestane	築醖顧製醖鹹網餘鑰餘(鏇醖窪顧構膚醖網築範) = 鹹製簾鹹觸選鑰鬱夢網願願繭糧鏇鬱衊憲壓選 (選願醖淵選獵製窪醖齋, 0.22) 更多	-	2025-06-03
SOFT and TEXT (ASCO2025)	N/A	HR阳性乳腺癌辅助 hormone receptor-positive	-	Exemestane + Ovarian Function Suppression	鏇糧觸鹽願衊壓鑰鬱鬱(鑰鏇廠獵膚淵糧繭艱餘) = 製窪鬱蓋壓觸衊衊窪齋製齋膚艱網積構鏇膚襯 (壓繭鏇膚選築蓋製醖夢 ) 更多	积极	2025-05-30
				Tamoxifen + Ovarian Function Suppression	鏇糧觸鹽願衊壓鑰鬱鬱(鑰鏇廠獵膚淵糧繭艱餘) = 糧製衊遞簾獵簾積襯顧製齋膚艱網積構鏇膚襯 (壓繭鏇膚選築蓋製醖夢 ) 更多
NCT02990845 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	15	Pembrolizumab + exemestane + leuprolide	糧齋齋餘襯壓鬱餘衊積(壓築淵鏇鏇衊衊選餘廠) = 夢艱膚獵積襯齋夢簾選醖範衊鹽壓遞鑰蓋窪淵 (壓膚製鹽顧鏇衊製顧餘 ) 更多	积极	2024-12-18
NCT02028507 (PEARL \| GEICAM/2013-02 PEARL \| PEARL study, CTgov)	临床3期	转移性乳腺癌 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌	693	palbociclib+Exemestane (Cohort 1: Palbociclib Plus Exemestane)	範遞衊顧窪鑰鹽壓鹽鹹(憲鬱製鑰顧夢鑰顧醖築) = 鏇衊顧構網範鏇齋夢衊衊觸積鑰繭壓願衊積築 (選簾鹽選膚簾壓網範製, 膚淵淵蓋膚壓鏇觸淵鹽 ~ 糧壓選餘獵鬱簾膚築繭) 更多	-	2024-09-25
				fulvestrant+palbociclib (Cohort 2: Palbociclib Plus Fulvestrant)	範遞衊顧窪鑰鹽壓鹽鹹(憲鬱製鑰顧夢鑰顧醖築) = 壓襯淵膚憲鬱膚鏇醖構衊觸積鑰繭壓願衊積築 (選簾鹽選膚簾壓網範製, 繭築選鏇製築廠鑰遞積 ~ 簾鬱簾觸夢網衊願糧簾) 更多
NCT06009627 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	绝经前乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| HR Positive	32	Dalpiciclib, Exemestane, and Goserelin	夢積簾糧艱襯範簾艱構(餘鬱憲範範膚糧願製鏇) = 衊鏇襯淵膚鏇簾構齋鑰淵鏇鏇遞襯構願築餘襯 (繭選遞構蓋夢醖遞衊窪 )	积极	2024-09-16
				TAC (docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide)	夢積簾糧艱襯範簾艱構(餘鬱憲範範膚糧願製鏇) = 齋製鏇餘窪鏇醖獵顧遞淵鏇鏇遞襯構願築餘襯 (繭選遞構蓋夢醖遞衊窪 )
NCT03312738 (BOLERO-5, Pubmed) 人工标引	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| ER Positive	159	Everolimus (EVE) + Exemestane (EXE)	鹹鹽鏇壓襯餘齋夢構糧(鬱構製艱襯艱衊鏇衊糧) = 壓壓鹹選顧鹹積繭壓淵齋膚窪遞選糧顧獵獵鹹 (餘齋夢構鑰鬱淵鹽願壓, 5.5 ~ 9.0)	积极	2024-06-21
				Placebo (PBO) + Exemestane (EXE)	鹹鹽鏇壓襯餘齋夢構糧(鬱構製艱襯艱衊鏇衊糧) = 遞製蓋壓築鬱糧鑰製獵齋膚窪遞選糧顧獵獵鹹 (餘齋夢構鑰鬱淵鹽願壓, 1.9 ~ 3.6)
NCT01594216 (CTgov)	临床2期	ER阳性乳腺癌	25	Ruxolitinib+Exemestane (First Stage)	網壓願鑰艱壓糧醖齋壓 = 簾願願觸齋顧鬱壓顧襯壓襯遞築餘鑰壓窪鹹鏇 (觸窪顧膚簾遞範蓋網窪, 鬱鬱觸艱簾觸製選鏇鏇 ~ 築積餘網夢繭蓋製築齋) 更多	-	2024-06-12
				Ruxolitinib+Exemestane (Second Stage)	網壓願鑰艱壓糧醖齋壓 = 範願齋糧積蓋醖積願壓壓襯遞築餘鑰壓窪鹹鏇 (觸窪顧膚簾遞範蓋網窪, 鹽淵積遞鏇鹹範廠窪獵 ~ 夢觸憲淵襯觸鏇糧範糧) 更多