Mitoxantrone Hydrochloride

精彩内容 华润三九2024年三季度报新鲜出炉！报告期内，公司营收突破195亿元，同比增长6.08%，归母净利润达29.6亿元，同比增长23.19%，CHC、中药、1类新药板块成绩惊艳。在不断巩固“品牌+渠道”优势、加大创新研发投入、“内生外延”双向发力等举措的推动下，华润三九进一步实现业绩双增、创新转型、强化品牌力等战略性目标的跨越。自2008年起，公司通过“狂飙式”的外延并购，将昆药集团、天士力等10余家药企收入麾下，愈发夯实中药、儿科、心血管、慢病等领域的市场竞争力，发展潜力加速涌现。 业绩实现双增！CHC、中药、慢病药板块亮眼 华润三九2024年三季度报财务数据来源：公司季报10月26日，华润三九披露2024年三季度业绩报告，报告期内，公司实现营业收入197.4亿元，同比增长6.08%；归属于上市公司股东的净利润约29.6亿元，同比增加23.19%。公司业绩保持良好稳健的增长态势。分产品领域看，自我诊疗（CHC）业务实现较快增长。华润三九凭借对消费者自我诊疗需求的深入研究，持续丰富品牌矩阵，释放品牌价值。目前公司主要产品涉及感冒、胃肠、皮肤、肝胆、儿科等优势品类，同时依托“999”家庭常备主品牌及多个专业品牌，以家庭常见疾病治疗及健康管理为出发点，向健康管理、康复慢病管理方向延伸，进一步满足家庭成员“预防、保健、治疗、康复”全周期、多层次的健康需求。处方药（Rx）业务注重产品价值发掘与竞争力提升。目前华润三九拥有血塞通三七系列产品、参附注射液、示踪用盐酸米托蒽醌注射液、华蟾素片剂及注射剂等重磅处方药品种，覆盖心脑血管、抗肿瘤、消化系统等治疗领域。此外，公司持续强化医学引领，不断提升产品学术价值和产品竞争力，通过对相关疾病的研究，开发在临床上具有独特诊疗价值的药品，以可靠的临床证据和专业的学术活动向目标客户进行推广，在各级医院实现销售。传统国药业务加快优化及重构。在“中医药全产业链价值管理”的驱动下，华润三九抢抓市场格局调整窗口机遇，联采区域市场份额显著提升，配方颗粒销量实现恢复性增长。面对配方颗粒业务放开及联盟集采带来的毛利率压力，公司一方面持续优化中药全产业链追溯体系，探索药材种植作业全过程智能监控和管理技术；另一方面针对产品自动化检测、生产加工过程自动化进行开发测试，持续提高配方颗粒生产效能与质量控制水平。 创新研发注入新活力，“品牌+渠道”核心优势凸显 业绩保持稳健增长，“品牌+渠道”的核心优势无疑是华润三九的两大制胜法宝。品牌建设方面，华润三九坚持采取“1+N”品牌策略，不断完善公司品牌矩阵：在“999”主品牌的基础上，陆续发展“天和”、“顺峰”、“澳诺”等专业药品品牌；基于大健康行业的研究，相继推出“999今维多”、“三九益普利生”、“9 YOUNG BASIC”等品牌，拓展膳食营养补充剂领域；聚焦心脑血管等慢病康复领域，补充“昆中药1381”传统精品国药品牌；针对银发群体，特别是“银发青年”，推出“777”品牌及三七口服制剂等。渠道管理方面，华润三九聚焦于场景化策略，持续推动“三九商道”体系的迭代升级。目前公司CHC业务依托于三九商道坚实的客户体系，已与全国超60万家药店达成深入合作；处方药业务覆盖全国数千家等级医院、数万家基层医疗机构。在线上领域，公司与京东大药房、阿里健康大药房等行业巨头建立紧密的合作关系，不断挖掘线上增长潜力及营销模式，拓展业务边界。近年来华润三九研发投入趋势（单位：亿元）来源：公司季报有了扎实的“品牌+渠道”优势，不断强化创新投入将是公司维持高质量发展的关键。2024年前三季度，华润三九研发投入合计约5.12亿元，同比增长11.79%；CR999C1905L1、CR999C2016L1、KYAZ01-2011-020、KYAH01-2016-079等1类新药临床试验稳步推进；在研经典名方30余首，其中温经汤颗粒、苓桂术甘颗粒顺利获批上市；持续加大中药配方颗粒标准研究力度，开展国家和地方配方颗粒标准研究和申报，推动配方颗粒产品标准化。 外延式并购收获颇丰，天士力、昆药、澳诺......强势加盟 除夯实内功之余，外延式并购也是华润三九业务增长的重要路径和补充。自2008年三九医药加入华润集团，并正式更名为华润三九以来，公司已成功发起20余起并购项目。毫不夸张地说，外延式并购便是华润三九在医药界扩张的底色。2008-2016年间，华润三九先后完成了对宁波药材、北京三九万东药业、雅安三九药业、三九黄石制药厂、北京医药集团旗下4家子公司、广东顺峰药业、桂林天和药业、浙江众益药业和昆明圣火药业等企业的收（并）购工作，使公司的心血管、止咳、肠胃、皮肤类及骨科类等优质产品及品牌，中药、化妆品和健康食品等产业链得到进一步拓展。直到2020年，华润三九迎来了两笔重要的并购，分别是完成对澳诺制药100%股权收购，一举拿下儿童补钙大品种——999澳诺锌钙特®，完善了CHC业务上儿童健康领域的产品布局；以及以1.9亿元收购华润堂医药100%股权，加速开拓其国药业务平台。随后，华润三九更是乘胜追击，于2022-2023年战略性地并购了昆药集团，进一步围绕三七资源发展产业体系，助力公司补充传统精品国药品牌“昆中药1381”等，在业务领域形成协同效应，促进双方共同发展；于2024年8月宣布斥资62亿元收购天士力28%的股权，并成为后者控股股东，合力驱动中药现代化的创新发展，目前该项目正有序向前推进中。昆药集团与天士力均属中药企业，对此华润三九绘制出了差异化战略蓝图：未来昆药集团主攻银发健康领域，面向老龄化发展，产品倾向于家中常备药；天士力则侧重中药创新研发，聚焦创新药研发及处方药业务。华润三九围绕品牌及渠道来赋能昆药集团和天士力。此外，为解决华润圣火与昆药集团的血塞通软胶囊产品存在同业竞争的问题，昆药集团于今年6月宣布收购华润三九持有的华润圣火51%股权。为丰富呼吸系统用药产品线，华润三九于今年1月通过受让股权及增资的方式对润生药业进行投资，并取得润生药业的丙酸氟替卡松吸入粉雾剂产品上市后在中国大陆地区的独家经销及推广权利一揽子交易......历经十余年的沉淀与发展，华润三九通过“狂飙式”的合纵连横，已逐渐成长为中国制药工业中的领军者。谈及未来的规划，公司表示，将继续锚定“内生+外延”双向发力的战略方针，不断深化“大品种-大品牌-大品类”的发展思路；在外延并购上，聚焦消费健康领域的新品牌、新技术、新产品，以及处方药的“3+N”战略方向持续推进。 来源：华润三九官网、年报及季报 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，主要病理学特征由细胞外淀粉样蛋白-β（Amyloid β, Aβ）沉积形成的老年斑（Senile plaques, SP）和神经元细胞内高度磷酸化tau聚集形成的神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles, NFTs）构成。这两种病理蛋白在脑内的异常积累与突触功能障碍、神经元死亡和AD认知缺陷密切相关。因此靶向上述蛋白及其病理机制开发疾病修饰（disease-modifying）治疗药物一直是AD领域的研究热点。 2022年发表的Cell文章发现，X染色体相关的泛素特异性肽酶11（Ubiquitin-specific protease 11，USP11）的高表达会促进 tau 的去泛素化和稳定性，从而阻止 tau 蛋白的正常清除，加速 tau 的病理性聚集，导致 AD 小鼠的认知功能障碍。USP11基因敲除后，能够显著改善AD小鼠的tau病变和认知功能的受损。因此抑制USP11介导的tau去泛素化进而改善AD病理有望为AD治疗提供全新的策略。目前已知的 USP11 小分子抑制剂主要是米托蒽醌，主要用于治疗急性髓系白血病等多种恶性肿瘤。但由于水溶性差、长期使用有较为严重的药物不良反应，尤其是在老年、合并症多的患者中出现特别的心脏毒性，因此难于在临床上推广应用于老年AD患者。为此，安全有效的新型小分子USP11抑制剂的研发仍然亟待解决。 历经四年，贵州医科大学谭俊教授团队与大连医科大学附属第一医院李崧研究员合作通过大量的筛选优化得到了全新结构的小分子USP11选择性抑制剂IsoLiPro（尼布林），并利用多种转基因AD动物模型反复进行实验，在国际上首次明确了其临床前抗AD的作用。这一研究结果，不仅有助于我们全面了解AD的发病机制，同时也为AD新药开发开辟了全新的方向，并对其它以USP11为靶点的临床疾病的治疗产生了重要影响。 据了解，全新小分子USP11抑制剂已经由谭俊教授团队成立的新药研发公司——安域生物科技（杭州）有限公司进行产业化的开发应用，预计在2024年底或2025年初在中国开展临床试验。 2024年10月，贵州医科大学/浙大城市学院谭俊教授团队和大连医科大学附属第一医院李崧研究员合作在EMBO Molecular Medicine杂志在线发表了题为“Targeting USP11 regulation improvesneuropathologies and cognition in Alzheimer transgenic mice”的研究文章。该研究在国际上首次明确了小分子USP11抑制剂能够通过增加tau蛋白泛素化，促进其降解清除，从而改善AD病理和认知损害，发挥抗AD作用。这一研究发现为开发新的AD治疗策略提供了全新的靶标。同时，全方位探索了尼布林作为新药在长期应用中的毒副作用以及药代学特征，结果表明，尼布林具有低的毒性且具有较好的动力学特征，为后续的临床研究提供基础。（拓展阅读：谭俊课题组往期进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：CMLS︱贵州医科大学谭俊团队合作揭示淀粉样前体蛋白N端通过调控胞外tau蛋白跨膜转运加剧阿尔茨海默病tau病理的机制；Transl Psychiatry︱浙江大学谭俊团队合作发现淀粉样前体蛋白促进SARS-CoV-2入侵并加剧阿尔茨海默病风险） 1、尼布林的合成与表征 图1  Synthesis and characterization of IsoLiPro. 将等摩尔量的异丁酸锂（LiIB）和L-脯氨酸（Pro）在正丁醇中加热回流，搅拌约3 h后自然冷却结晶，收集产生的晶体并对其进行了结构解析和性质表征（图1）。XRPD、1H-NMR、FT-IR等多种分析技术均证明，尼布林是一种结构稳定的配位化合物。 2、IsoLiPro 在体外和体内均可显著降低 USP11 蛋白水平 为了进一步探索尼布林对USP11的抑制效果，课题组在SH-SY5Y细胞和HEK293细胞中筛选多种小分子药物和尼布林对细胞中USP11的抑制作用，结果表明尼布林对USP11 的抑制效果最明显，且能够时间和剂量依赖性降低SH-SY5Y细胞的USP11表达水平，同时这一抑制作用具有USP11选择性。在体内研究中，9.5月龄的3xTg-AD小鼠灌胃给药尼布林4月后，尼布林对USP11蛋白水平也有相同的抑制作用，其海马和皮层区域的USP11表达水平均显著降低（图2）。 图2 IsoLiPro markedly decreases USP11 protein level inSH-SY5Y cells and the mice brain 3、IsoLiPro 显着增加 HEK293-hTau 细胞中的 tau 泛素化水平 为了进一步探讨尼布林加速tau蛋白清除的机制，课题组通过免疫沉淀（IP）结合液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）对tau蛋白的泛素化进行了分析。实验结果表明，尼布林处理HEK293-hTau细胞后，tau蛋白的K48泛素化水平显著升高（图3）。这一结果进一步提示，尼布林能够通过降低USP11表达，抑制tau蛋白的去泛素化，从而增加其降解清除，最终降低总tau和磷酸化tau水平。 图3 IsoLiPro alters tau ubiquitination levels inHEK293-hTau cells. 4、尼布林显著缓解AD 转基因小鼠模型大脑中的病理变化，并改善认知功能障碍 在上述细胞水平实验的基础上，课题组进一步利用3xTg-AD和5xFAD两种转基因AD动物模型，评估了尼布林对tau病理的影响。研究人员发现，9.5月龄的3xTg-AD小鼠和10周龄的5xFAD小鼠口服尼布林后，大脑中的总tau蛋白和磷酸化tau蛋白（p-tau181, p-tau202/205和p-tau396）显著降低。同时，尼布林还能显著降低 5xFAD 小鼠脑组织海马区的Iba1和 GFAP 水平，表明尼布林能够改善胶质细胞激活和神经炎症反应。意外的是，尼布林给药后不仅显著改善 tau 病理和神经炎症，还能显著降低脑内Aβ水平和斑块沉积，这一结果可能与尼布林通过抑制USP11表达，参与BACE1泛素化和降解以及 Li 对 GSK-3β 激酶的活性降低有关。 除了tau病理、神经炎症和Aβ 病理斑块外，课题组的研究结果还发现尼布林长期给药后能够增加突触标志物SYN-1和PSD95蛋白的表达，并显著提高神经元树突棘密度和数量，表明尼布林能够显著改善AD模型动物的神经突触可塑性（图4）。Morris水迷宫和Y迷宫实验结果表明，与对照组相比，经过尼布林治疗的实验动物展示出更好的行为表现。 此外，除了验证了尼布林对缓解AD病变作用及机制进行研究外，还对其毒性以及药代等试验结果进行了评估。结果表明，尼布林在长期给药过程中未发现明显的毒性反应。与碳酸锂相比，到达大脑中的锂浓度更高，具有较好的药代学特征，。这些均为尼布林的临床研究提供更进一步的基础。 图4 IsoLiPro ameliorates synaptic plasticity deficits andspatial memory impairment 图5 尼布林抗AD作用机制示意图 文章结论与讨论，启发与展望 本研究首次在体内和体外模型中证实了尼布林能够有效降低USP11蛋白水平。机制研究表明，这一作用主要通过调节USP11的蛋白质降解途径实现，而非直接影响其酶活性。通过降低USP11的蛋白水平，尼布林能够增强tau蛋白的泛素化，从而加速其降解，改善AD转基因动物模型中的病理特征。这些结果揭示了USP11作为阿尔茨海默病（AD）治疗潜在靶点的重要性，并为通过抑制USP11蛋白水平治疗AD提供了新思路（图5）。 然而，本研究也存在一些值得进一步探索的问题。首先，虽然本研究表明尼布林能够调控USP11蛋白降解，但要准确反映其在体内的作用机制，还需要进一步定量分析尼布林在大脑中的分布和浓度。通过明确其剂量-反应关系，可以更加精准地评估尼布林的有效剂量范围，优化治疗方案。此外，未来的研究应进一步聚焦尼布林与USP11在体内尤其是大脑中的直接相互作用，以揭示更为精准的分子机制。结合这些信息，我们的研究将能够为尼布林作为AD治疗药物提供更强的基础理论支持，并有助于开发相关疾病中基于USP11的靶向治疗策略。 原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00146-7 本文共同通讯作者：谭俊博士，贵州医科大学特聘教授；李崧博士，大连医科大学附属第一医院神经疾病研究所研究员。本文第一作者为贵州医科大学郭义博士。 来源：逻辑神经科学 作者：郭义 李崧 编辑：李菡逸 一审：李牧 二审：钱禾 三审：陈颖  往期回顾 RECENTLY RELEASED 贵州医科大学2025年硕士研究生招生章程及专业目录 贵州医科大学2025届毕业生冬季校园招聘会邀请函 探索校园 | 从临床医学院“协和楼”，探寻中式建筑之美 贵州医科大学版权所有 期待投稿合作 邮箱：gmctougao@163.com