Vandetanib

甲状腺癌（TC）是内分泌系统及头颈部最常见的恶性肿瘤，全球发病率持续攀升[1]。RET基因变异是重要的肿瘤驱动因素，在甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺乳头状癌（PTC）的发生发展中起到关键作用。过往传统的多靶点激酶抑制剂（MKI）疗效有限，脱靶毒性显著，已难以满足临床需求[2]。高选择性RET抑制剂的问世后，凭借更优的疗效与安全性，迅速成为临床主流，并被国内外指南一致列为首选方案[3,4]，彻底重塑了RET变异甲状腺癌的治疗格局。为此，CCMTV特邀福建省肿瘤医院吴宇教授系统阐述RET基因异常甲状腺癌的全程管理策略，为临床规范化诊治、改善患者生活质量和生存预后提供参考，也为广大患者理清精准治疗的核心思路。 知己知彼：RET基因变异甲状腺癌的致癌机制与分子特征 RET基因位于10号染色体长臂，编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。其致癌机制主要分为两类：（1）RET基因突变：直接或间接激活RET激酶活性；（2）RET染色体重排/融合：RET融合变异的断裂点常发生在第11号内含子，导致下游包含激酶域的3'端序列（12-18号外显子）与伴侣基因5‘端序列融合，融合蛋白形成二聚体，使得RET激酶域发生自磷酸化，持续激活下游MAPK等信号通路，驱动细胞增殖与凋亡抵抗[5]。 （一）RET突变型MTC RET突变分为体细胞突变和胚系突变。约50%～55%的散发性MTC存在RET体细胞突变，在远处转移的晚期患者中该比例可高达85%[6]，M918T是最常见的位点，其次为C634、A883F等，与肿瘤侵袭性息息相关。胚系RET突变是遗传性MTC的分子基础，几乎所有遗传性MTC均伴有RET胚系突变。散发性MTC中约50.0%伴有RET体细胞基因突变；另有1.0%~7.0%虽无家族特征，但实际仍属遗传性病例[3]。 （二）RET融合甲状腺癌 RET基因融合主要发生在PTC，其在甲状腺乳头状癌中的发生率为6%~10%；在晚期分化型甲状腺癌中，RET融合发生率为10%~30%[7-8]。其中，CCDC6是RET融合中最常见的伴侣基因，常与电离辐射暴露相关，多见于年轻患者。RET融合基因会激活MAPK信号通路，抑制碘摄取相关基因（尤其是碘转运体基因）的表达，导致碘摄取障碍，使患者对放射性碘治疗产生耐药，最终进展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），预后不良[9]。 分层施治：基于分期与分子分型的个体化治疗策略  RET基因异常甲状腺癌的治疗需严格结合病理类型、肿瘤分期、分子分型及患者个体情况，实施分层、精准的个体化治疗策略，兼顾根治性与安全性，最大化改善患者预后。 （一）早期/局限性病变：手术为主，辅助治疗为辅，筑牢根治基础 对于早期、局限性的RET融合TC及RET突变MTC，外科手术仍是根治性治疗的基石。规范的甲状腺切除术联合中央区及颈淋巴结清扫有望实现R0切除，从根源上降低复发风险。辅助治疗方面，对分化型甲状腺癌（DTC）患者术后可根据复发风险分层，术后辅助放射性碘（131I）治疗，清除术后残留组织及微小转移灶进一步巩固治疗效果[5]。 此外，RET基因突变对MTC的肿瘤侵袭性和预后具有预测价值，一项Meta分析显示，RET基因突变与淋巴结转移、远处转移、较晚分期、肿瘤复发及死亡风险显著升高相关[10]。同时，RET基因突变可用于指导手术时机，风险越高，手术干预应越早[11]，避免病情进展。 （二）晚期/转移性病变：靶向优先，精准破局 当甲状腺癌进展至晚期或出现远处转移时，单纯手术难以根治，靶向治疗成为核心手段。高选择性RET抑制剂成为靶向治疗核心，彻底改变了晚期患者的治疗困境。 塞普替尼：是一种强效、高选择性的RET抑制剂，已在全球多个地区获批用于RET突变MTC和RET融合阳性甲状腺癌的治疗[10]。凭借明确疗效和良好耐受性，成为临床一线首选。 关键临床数据： LIBRETTO-001研究是一项开放标签、全球多中心、多队列的I/II期临床试验，研究分为I期剂量爬坡和II期剂量扩展两个阶段，评估塞普替尼在晚期RET变异实体瘤中有效性和安全性研究于2017年5月正式启动[12]，2024年长期随访结果发表于《JCO》。 LIBRETTO-001研究的长期随访数据，样本量再创新高，晚期RET突变MTC患者达324例，晚期RET融合阳性TC患者达66例。数据显示：晚期RET突变MTC初治患者（n=143），客观缓解率（ORR）达82.5%，中位无进展生存期（mPFS）未达到；晚期RET突变MTC经治患者（n=152例）ORR达77.6%，mPFS达41.4个月。晚期RET融合阳性TC初治患者（n=24）ORR达95.8%，mPFS未达到；晚期RET融合阳性TC经治患者（n=41）ORR达85.4%，mPFS达27.4个月[13]。上述结果表明，无论是晚期RET突变MTC还是RET融合阳性TC患者（放射性碘难治，如果放射性碘适用），无论初治或经治患者，塞普替尼均展现出深度持久获益。 图 (A)既往未经卡博替尼/凡德他尼治疗RET 突变型MTC组[yw1] [杨光(Ellay2] ，图(B) 既往接受过任何 MKI 治疗RET 突变型 MTC 患者，图(C) 既往未接受治疗RET融合阳性TC治疗组，图(D) 既往接受治疗 RET融合阳性TC组。MTC：甲状腺髓样癌； PFS ：无进展生存期；RET：转染期间发生基因重排；TC：甲状腺癌 LIBRETTO-531研究是一项Ⅲ期随机对照试验，头对头比较了塞普替尼与卡博替尼/凡德他尼一线治疗局部晚期或转移性RET突变MTC（≥12岁）的疗效与安全性，且全文同步发表于《NEJM》。研究达到PFS主要终点，经BICR评估，塞普替尼组mPFS未达到，而对照组为16.8个月（HR=0.28，P<0.0001），疾病进展或死亡风险显著降低72%；塞普替尼组ORR达69.4%，对照组仅为38.8%，缓解率近乎翻倍[14]。 另一个高选择性RET抑制剂普拉替尼，在ARROW研究[15]中治疗初治RET突变MTC患者（n=23）的ORR为71%，经治RET突变MTC患者（n=61）的ORR为60%。基于此，2020年FDA批准普拉替尼用于RET突变MTC和RET融合TC的适应症。但需特别说明的是，2023年FDA验证性试验未达到主要终点 ，撤回普拉替尼治疗RET突变MTC的适应症（其国内适应症未受影响）。 基于上述高级别循证证据，结合 NCCN（2025.V1）甲状腺癌指南权威推荐，塞普替尼以 1 类循证证据成为晚期 RET 突变 MTC 一线首选；普拉替尼循证等级为 2B 类，为临床一线备选方案。对于前线治疗失败或接受其他治疗方案的晚期MTC患者，建议明确RET基因突变后，后续优先推荐使用塞普替尼；对于进展期放射性碘难治RET基因融合阳性分化型甲状腺癌患者，塞普替尼同样以 1 类证据成为指南优先推荐的核心治疗选择[5]。 全程管理：不良反应防控与耐药应对 （一）RET抑制剂不良事件管理 目前已上市的高选择性RET抑制剂相比传统多激酶抑制剂具有更好的安全性，其共性常见不良事件（AE）主要为口干、腹泻、转氨酶升高、高血压等，绝大多数为1-2级，≥3级AE主要为高血压和转氨酶升高为主，整体耐受性良好，且绝大多数不良事件可通过规范对症治疗得到有效管理，不影响治疗持续进行[13,14]。 靶向治疗期间应遵循“早发现、早诊断、早处理”的全程安全管理原则，适用于所有高选择性 RET 抑制剂的临床应用：用药前完善基线评估（肝肾功能、血压等），用药期间规律监测相关指标，及时识别并妥善处理不良反应，保障患者治疗持续平稳进行。常见不良事件通用管理要点如下： 高血压：血压控制不佳的高血压患者不建议使用靶向治疗；出现3级及以上高血压，应暂停靶向药物治疗，待血压降至正常或1~2级后，可减量重启靶向治疗。 腹泻：避免服用容易引起或加重腹泻的食物，记录每天的排便次数和性状；严重腹泻（3/4级）应立即停药，补液以预防或治疗脱水，并密切监测电解质平衡。 转氨酶升高：高选择性RET抑制剂主要通过肝脏代谢，ALT/AST升高常见，多数为1~2级且具有自限性，通常不影响治疗；若升至3级及以上，建议暂停用药，待转氨酶水平恢复至基线或正常水平后减量重启靶向治疗；若升至4级，需立即永久停药。 （二）RET抑制剂耐药机制与后续策略 高选择性 RET 抑制剂的耐药是临床全程管理的核心难点，其耐药模式主要分为在靶耐药（on-target）与脱靶耐药（off-target）两类，相关机制已有具体临床研究数据可予以佐证。 目前针对塞普替尼的耐药机制探索已逐步开展，一项发表于《Nature Communications》的研究[16]，纳入了 LIBRETTO-001 研究中 72 例接受塞普替尼治疗的晚期肺癌与甲状腺癌（TC）患者，通过肿瘤组织活检及血浆 cfDNA 样本系统分析了塞普替尼的耐药演变规律。在 18 例治疗后进展且可评估的患者中，3 例出现 on-target 耐药突变，其中 2 例检出 G810C/S 溶剂前沿突变；7 例发生 off-target 耐药突变，涉及 KRAS、NRAS、BRAF 激活突变及 MET 扩增、FGFR1 扩增等。该研究提示塞普替尼经治后耐药以脱靶机制更为多见，但由于研究纳入主体为肺腺癌患者，其结果尚无法完全代表 RET 变异甲状腺癌的耐药特征，不同癌种的耐药谱存在明显异质性。 另一项发表于《JCO Precision Oncology》的小样本研究[17]，针对接受高选择性 RET 抑制剂治疗的甲状腺髓样癌（MTC）患者展开耐药机制探索，数据初步揭示了甲状腺癌领域的耐药特点：MTC 患者经 RET 抑制剂治疗后，脱靶耐药占比高达 75%，主要包括 RAS 基因突变（50%）、FGFR2 融合、ALK 融合及 MYC p.P44L 等；在靶耐药占比 25%，以溶剂前沿与铰链区 RET 耐药突变为主。RETgistry全球联盟分析RET异常实体瘤对选择性RET抑制剂耐药的基因组机制图谱，观察到RET异常甲状腺癌脱靶耐药占比为66.6%（10/15）[18]。值得注意的是，非小细胞肺癌中常见的 MET 扩增介导的耐药，在该研究的 MTC 人群中并未被发现，提示 RET 变异甲状腺癌具备独立的耐药分子特征。 综合现有证据可见，RET 变异甲状腺癌经塞普替尼等抑制剂治疗后，脱靶旁路激活为主要耐药模式，在靶 RET 耐药突变占比相对更低，且不同癌种间耐药谱差异显著，该领域仍需更大样本、针对性的甲状腺癌专属研究予以完善。结合《RET基因变异甲状腺癌诊疗中国专家共识（2024版）》推荐，临床中患者发生疾病进展后应再次活检并进行分子检测，明确耐药机制后选择合适的后续治疗方案[5]：针对在靶耐药者可尝试下一代RET抑制剂或参与临床试验；针对脱靶耐药者可探索RET抑制剂联合相应通路抑制剂（如MET抑制剂）的联合治疗策略；目前，新一代RET抑制剂通过结构优化在克服G810经典溶剂前沿耐药中展现出初步优势，但相关数据仍来自早期临床试验，其长期疗效与安全性需更大规模、长期随访研究进一步验证。   医保利好：从“有药可用”到“有药可及” 2025年发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2025年）》[19]已正式将塞普替尼等RET抑制剂纳入医保范围，并于2026年1月1日起在全国正式执行，意味着RET融合阳性甲状腺癌和RET突变MTC患者，在符合医保适应症的条件下，可享受国家医保报销待遇，彻底打破了昔日 RET 抑制剂 “天价药” 的壁垒，大幅减轻患者用药经济负担，真正实现从 “有药可用” 到 “有药可及、有药能用” 的跨越。 回望 RET 异常甲状腺癌的治疗历程，曾长期陷入 “传统治疗疗效欠佳、不良反应沉重，精准靶向药价格高昂、多数患者望而却步” 的困境。如今，随着高选择性 RET 抑制剂的临床普及，加之医保政策兜底，我国RET异常甲状腺癌的精准治疗已迈入用得上、用得起、用的久的新阶段，这不仅让更多患者能够长期规范使用高效低毒的靶向药物，更助力患者实现长期稳定生存、提升生活质量，为 RET 异常甲状腺癌患者的治疗之路注入坚实保障，也进一步推动我国甲状腺癌精准治疗领域的规范化、普惠化发展。 结语 RET基因异常甲状腺癌的治疗已迈入精准靶向全程管理新时代，从早期手术的规范治疗，到晚期患者依托分子分型优选高选择性 RET 抑制剂的精准布局，再到进展后基于耐药机制开展个体化后续治疗，规范化、全周期的管理思路已成为临床核心原则。 以塞普替尼为代表的高选择性 RET 抑制剂，凭借 LIBRETTO系列研究的高级别循证证据，获得 NCCN 指南最高级别推荐，在 RET 突变甲状腺髓样癌与RET融合阳性甲状腺癌中展现出显著且持久的疗效与可控的安全性，真正突破了传统治疗的局限。而塞普替尼成功纳入2025版国家医保目录并于2026年正式落地执行，更是从药物可及性层面解决了患者的用药负担，实现了从 “有药可用” 到 “用得上、用得起、用得久” 的重要跨越。 当前针对 RET 抑制剂的耐药机制探索已逐步揭示甲状腺癌特异的分子特征，为后续精准应对提供了重要方向。未来，随着更多新型药物研发、联合治疗方案的深入探索及临床规范化诊疗水平持续提升，我国 RET 基因异常甲状腺癌患者将获得更优的生存获益与生活质量，精准治疗的价值也将进一步惠及更广泛人群。 参考文献： [1] 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1、 肿瘤流行病学的研究目的:研究肿瘤在人群中的分布规律、流行原因和预防措施 2、 肿瘤流行病学的研究对象:临床显性肿瘤患者、临床隐性肿瘤患者、处于癌前状态的人和肿瘤的易感人群——分析肿瘤的发生情况 3、 肿瘤发病率:一定时间内，某特定人群中某种恶性肿瘤新发病例出现的频率 4、 肿瘤患病率:一定时间内，特定人群中某种肿瘤新旧病例数群占的比例 5、 患病率的影响因素:发病率和病程 6、 流行病学研究方法——不包括Meta分析 a) 描述性流行病学研究 b) 分析流行病学研究 c) 实验流行病学研究 d) 理论性流行病学研究 7、 目前宫颈癌、胃癌、食管癌的患病率呈下降趋势 8、 肿瘤死亡率:某人群在一定时间内死于某种肿瘤的人数在该人群中所占的比例 9、 肿瘤构成比是说明肿瘤内部各种肿瘤所占的比重或分布 10、 蛋白激酶与细胞的增殖和分化密切相关，在人原发性肝癌中活性明显增强的是——PKC蛋白激酶C 11、 乳酸脱氢酶（LDH,酶合同工酶）属于淋巴瘤、生殖细胞肿瘤预后评价指标，是肿瘤标志物 12、 乳酸脱氢酶是属于同工酶的肿瘤标志物 13、 NCCN指南推荐可以用CEA来检测结直肠腺癌术后复发 14、 AFP升高的疾病：原发性肝癌、重症肝炎、生殖细胞瘤、肝硬化 15、 黑色素瘤抗原属于肿瘤特异性抗原 16、 CEA在胃肠道肿瘤及肺腺癌中均有表达 17、 CA199在胆管癌、胰腺癌、胃肠道肿瘤中均可表达 18、 NK细胞是抗肿瘤效应的第一道防线——作用机制：直接接触发挥作用，而非释放一系列细胞因子发挥杀瘤作用 19、 CD20是B细胞淋巴瘤的特异性抗原，约95%的B细胞淋巴瘤可表达CD20 20、 B细胞淋巴瘤的分子靶向药物利妥昔单抗即为CD20单抗 21、 对于抗原性极弱的肿瘤细胞，机体主要通过（树突细胞）抗原呈递细胞的呈递作用，促进肿瘤细胞特异性的细胞免疫。 22、 NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等在抗肿瘤体液免疫中发挥作用的共同机制：借ADCC效应杀伤IgG包裹的肿瘤细胞 23、 体液免疫是通过抗体发挥作用，而直接吞噬、消化细胞只是巨噬细胞的功能 24、 巨噬细胞在肿瘤免疫中的作用是MHC II类限制 25、 肿瘤抗原刺激机体产生的抗体无法直接杀伤靶细胞 26、 LAK是淋巴因子激活的杀伤细胞，实质为大剂量IL-2诱导的体外刺激人体外周血单个核细胞（包括NK细胞和T细胞）经培养扩增而得到，具有细胞毒性效应 27、 LAK非NK细胞，且较NK细胞具有更广谱的杀瘤作用 28、 甲胎蛋白和癌胚抗原属于胚胎抗原——对于肿瘤的诊断无高度特异性 29、 PET不能用于对肿瘤血管侵犯状况进行评价 30、 甲状腺冷结节呈放射性缺损或放射性明显低于邻近甲状腺组织，癌发生率为20-35% 31、 乳腺癌超声图像 a) 乳腺内可见形态不规则的实质性肿块 b) 肿块内部多呈低回声，少数为等回声或强回声 c) 肿块后方回声多呈衰减暗区 d) 伴腋窝淋巴结转移时，腋窝内可见单个或多个类圆形或椭圆形低回声均质性肿块 32、 肺癌病变在CT上常见表现为——分叶征、毛刺、棘状突起和血管纠集征 33、 脑胶质瘤CT表现 a) 浸润性生长的星形细胞瘤CT平扫表现为低密度区 b) 占位效应和肿瘤病变范围大小有关 c) 分化好的星形细胞瘤注入造影剂一般无增强（由于分化好，内部血管结构较完整，一把静脉注入造影剂后无增强，CT扫描表现为低密度区） d) 间变型星形细胞瘤静脉注入造影剂可见环形或非完整的环形强化影 34、 接种肿瘤疫苗属于主动免疫治疗方法 35、 CD20是B细胞淋巴瘤的特异性抗原，95%的B细胞淋巴瘤可表达CD20，治疗B细胞淋巴瘤的分子靶向药物是利妥昔单抗（CD20单抗） 36、 细胞周期顺利进行的主要调控点在G1期，他决定细胞是否能通过G1期进入S期 37、 G2/M监测点的核心是——CDC2 38、 肿瘤细胞的细胞周期调控机制破坏是多种因素综合作用的结果 39、 原癌基因也成细胞癌基因，病毒癌基因来源于细胞癌基因，是经过拼接、截断和/或重排后形成的融合基因 40、 交界性肿瘤是性质介于良、恶性之间的肿瘤，如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和交界性粘液性囊腺瘤 41、 纤维囊性乳腺病属于癌前病变 42、 癌前病变指的是一类统计学上具有明显癌变危险的疾病，而癌前病变指的是一类可能发展为恶性肿瘤的前驱阶段病变，如不治疗可能转变为癌。 a) 粘膜白斑 b) 慢性宫颈炎和宫颈糜烂 c) 乳腺增生性纤维囊性变 d) 结肠、直肠的息肉状腺瘤 e) 慢性萎缩性胃炎 f) 胃溃疡 g) 慢性溃疡性结肠炎 h) 皮肤慢性溃疡 i) 肝硬化 43、 B7是活化免疫细胞的共刺激分子和黏附分子，肿瘤细胞不能正常表达次因子，从而出现免疫逃逸。 44、 细胞凋亡是细胞的程序性死亡，是细胞的生理性和主动性的“自杀行为”。 45、 细胞分化特点——稳定性、遗传性、可逆性和普遍性 46、 细胞分化——是在相同细胞类型基础上进行的（一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同细胞类型的过程） 47、 利用细胞诱导分化治疗恶性肿瘤较为成功的是——急性早幼粒细胞白血病（全反式维A酸，完全缓解率可达80%） 48、 放疗后结局 a) 细胞凋亡 b) 子代细胞畸变 c) 细胞形态上无任何改变 d) 有限的分裂后死亡 49、 肿瘤细胞的细胞周期调控机制破坏是多种因素综合作用 50、 胃溃疡有可能癌变，十二指肠溃疡几乎不会癌变，所以不属于癌前病变 51、 乳腺导管原位癌DCIS常表现为乳腺导管内的上皮细胞增生，未侵犯基底层 52、 原位癌的概念是——不典型增生累及上皮全层，但未突破基膜 53、 原癌基因激活方式——染色体重排、基因点突变、启动子的插入和基因扩增 54、 抑癌基因失活的方式主要有——基因缺失、点突变、启动子的甲基化和基因重排 55、 肿瘤干细胞特征 a) 对抑制细胞增殖的信号不敏感 b) 无限增殖能力 c) 具有浸润以及转移能力 d) 不依赖细胞生长因子 56、 甲状腺癌中放射性核素检查最能帮忙判断良恶性 a) 分为冷结节、温结节和热结节 b) 冷结节多见于癌 c) 温结节多为腺瘤 d) 热结节多为正常甲状腺组织 57、 骨肉瘤的X线平片通常可见骨膜反应和软组织阴影 a) ECT显像中的放射性异常浓聚代表成骨细胞活性，间接反映破骨细胞活性 b) DSA可显示化疗前后新生肿瘤血管是否减少或消失，可证明化疗药物疗效 c) MR判断骨肉瘤周围软组织是否侵犯优于CT d) 超声检查可诊断骨肉瘤局部淋巴结转移 58、 GCP管理核心是安全性和科学性 59、 GCP中文名——药物临床试验质量管理规范 60、 GCP不管促进新药研发 61、 TTP随机开始至肿瘤客观进展，不包括死亡。 62、 TTF：随机开始至治疗终止时间，包括任何原因终止，如病情进展死亡，患者自行退出等。 63、 我国GCP规定临床试验资料至临床试验终止后5年，而国际ICH GCP规定为15年 64、 临床试验检查反馈研究者最多的问题时记录不完整或缺失 65、 临床试验中意向性分析ITT分析采用的人群是——全部参加临床试验的受试者群 66、 WHO实体瘤客观疗效评定标准 a) 完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上。 b) 部份缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上。 c) 好转（MR）：肿瘤病灶的两径乘积缩小25%以上，但＜50%无新病灶出现。 d) 稳定（SD）：肿瘤病灶两径乘积缩小＜25%，或增大＜25%，无新病灶出现  e) 病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大＞25%，或出现新病灶。医学教育网 f) 总缓解率：CR+PR率（好转及稳定病例不得计入）。 67、 RECIST疗效评价标准： a) 对于目标病灶而言： i) 完全缓解（Complete Response, CR）：所有目标病灶均完全消失（结节性疾病除外）。所有目标结节须缩小至正常大小（短轴＜10 mm）。须对所有目标病灶进行评价。 ii) 部分缓解（Partial Response, PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%。针对目标结节/所有其它目标病灶，其总和分别使用短径/最长直径。须对所有目标病灶进行评价。 iii) 疾病进展或恶化（Progressive Disease, PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加≥20%（若基线测量值最小就以基线值为参照）；此外，必须满足直径和的绝对值增加≥5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。 iv) 疾病稳定（Stable Disease, SD or No Change, NC）：靶病灶减小以及增加的的程度介于PR和PD两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。 68、 肿瘤标志物分类 a) 酶与同工酶 b) 蛋白质类——癌胚抗原 c) 肿瘤代谢物类——多胺 d) 激素类——β-hCG e) 癌基因类 f) 抑癌基因类 69、 神经内分泌肿瘤广谱标志物——突触素Syn 70、 嗜铬细胞瘤最理想的标志物——嗜铬粒素（CgA） 71、 作为神经细胞标志物——神经丝蛋白 72、 黑色素瘤的肿瘤标志物——HMB45 73、 甲状腺滤泡上皮肿瘤多为阳性表达——甲状腺球蛋白TG 74、 促红细胞生成的细胞因子——EPO 75、 促进白细胞生成的细胞因子——G-CSF 76、 促进血小板生成的细胞因子——TPO 77、 可以用于肾癌、恶性黑色素瘤治疗的细胞因子——IFN 78、 癌基因 a) 属于生长因子受体的癌基因——ERBB1 b) 属于生长因子类的癌基因——PDGF c) 属于信号转到分子的癌基因——ROS d) 属于转录因子的癌基因——FOS e) 属于细胞周期相关蛋白的癌基因——CDK4 79、 抑癌基因 a) 参与周期细胞调控的抑癌基因——P53 b) 参与细胞DNA损伤修复的抑癌基因——BRCA（转录调节因子，参与DNA损伤修复） c) 参与细胞DNA错配修复的抑癌基因——MSH2 80、 CKIs是负向调节CDKs的抑制蛋白，CKIs有两个主要的家族 a) Cip/Kip家族 i) 如p21、p27、p57，主要和CDK2的抑制有关 b) INK4家族，包括p16、p15、p18和p19，主要和CDK4和CDK6的抑制密切相关 81、 CDC2属于人类细胞主要的CDKs 82、 属于细胞凋亡主要信号通路中死亡受体途径的是——TNFR 83、 属于细胞凋亡主要信号通路中线粒体途径的是——caspase-9 84、 NO属于第二信使 85、 G蛋白属于跨膜蛋白 86、 20世纪80年代颁布实施药品法 87、 20世纪40-50年代我国研制抗肿瘤新药放线菌素D 88、 20世纪90年代我国颁布GCP试行 89、 高LET射线是指单位长度上的能量转换为大于100Kev/μm 90、 食管的三个生理性狭窄是食管入口处、主动脉弓处以及膈肌入口处 91、 确诊淋巴瘤的最佳途径是应完整切除淋巴结活检 92、 结节硬化型和混合细胞型容易侵犯纵隔淋巴结 93、 鼻咽癌最常通过破裂孔部位侵入颅内 94、 目前直肠癌术前T分期最准确的检查方法是盆腔MRI 95、 早期乳腺癌临床腋窝无淋巴结肿大时，腋窝淋巴结清扫术与腋窝放疗相比两者疗效及并发症相同 96、 前列腺癌最好发的部位是外周区 97、 源皮距、射野大小、射线能量影响X射线百分深度剂量的因素 98、 鼻堵，血涕，头痛等症状，鼻咽肿物，颈部包块和颅神经麻痹是鼻咽癌常见的临床表现 99、 B症状为 a) 连续3天不明原因发热超过38℃ b) 半年内不明原因体重下降＞10% c) 盗汗 100、 头颈恶性肿瘤术后放射治疗指征为： a) 切缘阳性 b) 肿瘤侵犯血管神经 c) T3/4E d) 多个或/多站淋巴结转移 101、 早期乳腺癌进行保乳手术和术后放疗的绝对禁忌症： a) 不同象限内两个或两个以上肿瘤或弥散性显微钙化、 b) 乳腺区作过放疗者、 c) 肿瘤切缘持续阳性、 d) 妊娠期妇女属于 102、 滋养细胞肿瘤可以通过内科治疗根治 103、 化疗药物中代谢药物主要作用于S期 104、 化疗药物中植物药——紫杉类、长春碱类——主要作用于细胞有丝分裂期M期 105、 美司钠不能改善化疗耐药 106、 蒽环类药物心脏毒性大，如阿霉素 107、 烷化剂一般不会出现心脏毒性 108、 顺铂是强致吐药物 109、 多药耐药——肿瘤细胞对一种抗癌药产生抗药性后，对许多非同类型抗癌药也产生交叉抗药 110、 利妥昔单抗是最早应用于临床肿瘤治疗的单克隆抗体 111、 伊马替尼是第一个被FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂 112、 EGFR-TKI主要不良反应为皮疹和腹泻 113、 贝伐单抗不良反应无水钠潴留 114、 IDEAL比较吉非替尼剂量及疗效 115、 爱必妥是西妥昔单抗，属于单克隆抗体 116、 靶向治疗不包括趋化因子 117、 重组人p53病毒属于基因治疗范畴 118、 表皮生长因子受体抑制剂皮肤不良反应中位出现时间——1-2周（丘疹脓疱型病变） 119、 治疗慢性淋巴细胞白血病——阿伦珠单抗（靶点:CD52） 120、 凡德他尼用于甲状腺癌的治疗 121、 胃癌伴幽门梗阻行胃空肠吻合术——姑息性手术 122、 钴60释放γ射线 123、 在放射治疗中，总治疗时间延长，肿瘤控制率下降，是由于发生了——再群体化 124、 常规放疗中全膀胱放射耐受量——60 125、 常规放疗中全肺照射的耐受量为15 126、 顺铂——破坏DNA结构与功能 127、 5-Fu——抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶 128、 伊立替康——DNA拓扑异构酶抑制剂 129、 紫杉醇——影响蛋白质合成与功能 130、 蒽环类——远期毒性主要为心脏毒性 131、 博来霉素——远期毒性主要为肺纤维化 132、 顺铂——远期毒性主要为肾脏毒性 133、 长春碱——远期毒性主要为神经系统毒性 134、 烷化剂——远期毒性主要为性腺毒性 135、 双磷酸盐——用于肿瘤骨转移，高钙血症 136、 氨磷汀——放化疗正常组织保护 137、 美司钠——预防化疗导致的出血性膀胱炎 138、 白介素11——化疗导致的血小板降低 139、 亚叶酸钙——用于大剂量MTX解救治疗 140、 环磷酰胺属于烷化剂类化疗药 141、 VCR属于生物碱类化疗药 142、 甲氨蝶呤属于抗代谢类化疗药 143、 三苯氧胺属于激素类化疗药 144、 放线菌素属于抗生素类化疗药