预约演示

更新于：2025-04-14

Vandetanib

凡德他尼

更新于：2025-04-14

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methyl-4-piperidinyl)methoxy)-4-quinazolinamine、N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)quinazolin-4-amine、Vandetanib (JAN/USAN/INN)

+ [18]

靶点

BRK x EGFR x Eph x RET x SRC family x Tie-2 x VEGFR

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

BRK抑制剂(酪氨酸蛋白激酶BRK抑制剂)、EGFR拮抗剂(表皮生长因子受体erbB1拮抗剂)、Eph抑制剂(配蛋白受体家族抑制剂)

治疗领域

肿瘤内分泌与代谢疾病其他疾病

在研适应症

RET突变阳性甲状腺髓样癌晚期甲状腺髓样癌转移性甲状腺髓样癌+ [2]

非在研适应症

晚期胆管癌晚期乳腺癌晚期结直肠腺癌+ [60]

原研机构

在研机构

+ [5]

非在研机构

Celgene Corp.

AstraZeneca PLC

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2011-04-06),

甲状腺髓样癌

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (韩国)、孤儿药 (日本)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C22H24BrFN4O2

InChIKeyUHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N

CAS号443913-73-3

关联

122

项与凡德他尼相关的临床试验

NCT06482086

/ Recruiting临床2期IIT

Precision Medicine Applied to Locally Advanced Thyroid Cancer Using Tumor-derived Organoids and In-vitro Sensitivity Testing: a Phase 2a, Single-center, Open-label, and Non-comparative Study

The current study aims to explore the potential advantages of anti-cancer therapy that is implemented based on drug sensitivity testing. This pertains to individuals with locally advanced thyroid cancer who have undergone conventional therapy in the past or unresectable patients .

开始日期2021-06-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

NCT03630120

/ Terminated临床2期IIT

Adaptive Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy In Patients With Advanced Progressive Thyroid Cancer

Participants will have been diagnosed with advanced progressive thyroid cancer and are about to start treatment with a tyrosine kinase inhibitor (TKI).
The purpose of this study is to evaluate the efficacy and tolerability of tyrosine kinase inhibitor therapy (Lenvatinib or Sorafenib for differentiated thyroid cancer [which includes papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, and poorly differentiated thyroid cancer]; and Cabozantinib or Vandetanib for medullary thyroid cancer) through adaptive (intermittent) versus conventional (continuous) regimen.

开始日期2018-08-06

申办/合作机构

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.

EUCTR2017-002517-64-GB

/ Not yet recruiting临床1/2期

An open label, single-arm, Phase I/II study of vandetanib-eluting radiopaque embolic beads (BTG-002814) in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) without curative options - VALENCIA

开始日期2017-12-15

申办/合作机构

Biocompatibles UK Ltd.

100 项与凡德他尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与凡德他尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与凡德他尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

1,702

项与凡德他尼相关的文献（医药）

2025-12-31·Virulence

Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability

Article

作者: Awasthi, Mansi ; Modak, Ayan ; Sobha, Archana ; Sreekumar, Easwaran ; Mishra, Srishti Rajkumar

Severe dengue often presents as shock syndrome with enhanced vascular permeability and plasma leakage into tissue spaces. In vitro studies have documented the role of Src family kinases (SFKs) and RhoA-kinases (ROCK) in dengue virus serotype 2 (DENV2)-induced endothelial permeability. Here, we show that the FDA-approved SFK inhibitors Bosutinib, Vandetanib and Ponatinib, as well as the ROCK inhibitors, Netarsudil and Ripasudil significantly inhibit DENV2-induced endothelial permeability. In cultured telomerase immortalized human microvascular endothelial cells (HMEC-1), treatment with these inhibitors reduced the phosphorylation of VE-Cadherin, Src and myosin light chain 2 (MLC2) proteins that were upregulated during DENV2 infection. It also prevented the loss of VE-Cadherin from the inter-endothelial cell junctions induced by viral infection. In in-vivo studies using DENV2-infected AG129 IFN receptor-α/β/γ deficient mice, ponatinib, when administered 24 h post-infection onwards, demonstrated significant benefits in improving body weight, clinical outcomes, and survival rates. While all virus-infected, untreated mice died by day-10 post-infection, 80% of the ponatinib-treated mice survived, and approximately 60% were still alive at the end of the 15-day observation period. The treatment also significantly reduced disease severity factors such as vascular leakage, thrombocytopenia; mRNA transcript levels of proinflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α; and restored liver function. Comparable effects were observed even when ponatinib treatment was initiated after symptom onset. The results highlight ponatinib as an effective therapeutic option in severe dengue; and also a similar potential for other FDA- approved SFK and ROCK inhibitors.

2025-06-01·TISSUE & CELL

Baicalin reduced vandetanib induced myocardial injury by regulating redox balance and NLRP3 inflammasome pathway

Article

作者: Zhang, Xiaodong ; Zhuang, Ruijuan ; Huang, Guangyi ; Liu, Fengqi ; Du, Yingqiang ; Liu, Yankui ; Wang, Xiaoyan ; Xiao, Wang ; Sun, Jialong ; Ma, Yiyi ; Zhang, Zhixuan ; Liu, Qian ; Wang, Fen ; Gao, Changzheng ; Gu, Xin ; Li, Jianwei

Baicalin has garnered attention for its potential therapeutic effects on various cardiovascular conditions, including drug-induced cardiac injury. In this study, we utilized a murine model to explore the protective role of baicalin against cardiac dysfunction induced by vandetanib. Our findings indicate that baicalin administration effectively ameliorated vandetanib-induced cardiac injury. Echocardiographic assessments revealed significant improvements in the myocardial contraction in mice treated with baicalin compared with those receiving vandetanib alone. Histological analysis revealed reduced myocardial inflammation and fibrosis in baicalin-treated mice. Specifically, baicalin suppressed proinflammatory factors such as IL-6, IL-1β, and TNF-α, thereby attenuating the inflammatory response triggered by vandetanib. Moreover, baicalin inhibited myocardial apoptosis, as evidenced by decreased levels of Caspase-3, Bax, and p53, while concurrently elevated expression of the antiapoptotic protein Bcl-2. Mechanistically, baicalin-mediated inhibition of the NLRP3 inflammasome pathway has emerged as a crucial aspect of its cardioprotective action and promotes redox balance in myocardial cells under vandetanib-induced oxidative stress. It upregulated the expression of the antioxidant enzymes SOD1 and SOD2, thereby mitigating intracellular ROS accumulation and preserving cardiomyocyte viability. In conclusion, our study highlights baicalin as a promising therapeutic agent for mitigating vandetanib-induced cardiac injury through multiple mechanisms, including anti-inflammatory, antiapoptotic, antioxidant, and NLRP3 inflammasome inhibitory actions. Our findings will be further validated in clinical trials and explore the translational potential of baicalin in treating drug-induced cardiotoxicity in humans.

2025-05-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

DIORS: Enhancing drug-target interaction prediction via structure and signature integrated-driven approach and discovering potential targeted molecules

Article

作者: Hu, Wanting ; Jiang, Xuyong ; Han, Lu ; Zhao, Xueru ; Luo, Dan ; Xiao, Zhiyong ; Tang, Yiran ; Gao, Shengqiao ; Zhou, Wenxia ; Zhang, Yongxiang

Drug-target interaction prediction is critical for drug development. Through the integration of structural and transcriptional signature information, molecules both binding to the target and producing therapeutic activities could be found out to improve targeted drug prediction. Therefore, the approaches that integrate the two types of data are worth exploring. Here, we present an integrated method named Data Integration Oriented Repurposing Strategy (DIORS) combining molecular docking and gene-signature matching to enhance the prediction of protein-targeted drugs. The StandardScaler algorithm was selected after evaluation of five algorithms and was used in DIORS. Surface Plasmon Resonance (SPR) was used to verify the molecular affinities and cell-based assays were used to verify the activities of DIORS predicted molecules. In Piezo1-targeted molecule prediction, among the top ten predicted molecules by DIORS, four of them, namely gefitinib, rifaximin, bosutinib and vandetanib, exhibited binding affinities. In the prediction of TLR4/MD2-targeted anti-inflammatory molecules, among the top ten predicted molecules, three of them, namely enoxolone, dabrafenib and ponatinib, exhibit both high binding affinities and anti-inflammatory activities. The results demonstrated that DIORS can serve as a better approach with high performance to predict and find new targeted drugs by combining structural and signature information.

项与凡德他尼相关的新闻（医药）

2025-04-13

·小药说药

肿瘤血管生成与抗血管生成治疗

-01-引言新血管的形成，是一个由各种促血管生成和抗血管生成分子调节的复杂而动态的过程，在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。随着分子生物学和细胞生物学的发展，参与肿瘤血管生成的各种生物分子，如生长因子、趋化因子和粘附因子已逐渐被阐明。基于这些分子的靶向治疗研究推动抗肿瘤血管生成治疗成为一种非常有前景的策略。最广泛使用的抗血管生成剂包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。然而，由于不良反应、获得性耐药、肿瘤复发以及缺乏有效的生物标志物等缺陷，这种治疗模式的临床益处仍然有限，这促使人们进一步研究肿瘤血管生成的机制，开发多种新型药物和联合治疗，以提高疗效。-02-一、肿瘤血管生成的病理生理学血液循环是细胞代谢的基础，在正常组织中，紧密的周细胞覆盖和血管内皮细胞连接确保了正常的血液循环，形成了成熟的血管结构。然而，在肿瘤组织中，来自肿瘤组织的更多机械应力导致肿瘤血管的厚度不均和结构变形，它们以不规则的回旋方式表现出密集的出芽，这往往会阻碍血液流动。机械应力还会破坏淋巴管道，阻止多余间质液的淋巴引流。此外，脆弱且高渗透性的肿瘤血管，其内皮细胞和周细胞排列不规则，导致血液渗漏和灌注不连贯。这种空间异常结构表现为低血流量，减少了氧气和营养的供应，在肿瘤微环境中引起随后的酸性环境、缺氧以及高间质高压。所有这些因素都会导致肿瘤血管的混乱功能和异常结构，进一步加重酸性和缺氧的肿瘤微环境，从而促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。肿瘤血管生成有多种模式。其中，血管出芽生成是生理和病理血管生成中最典型的过程，即在现有血管中形成新的血管分支，并通过尖端细胞的迁移和干细胞的增殖最终渗透到肿瘤组织中；套叠式血管生成涉及双腔的形成，双腔分裂成两条血管，渗透到肿瘤组织中；血管发生是指骨髓来源或血管壁固有的内皮祖细胞，这些细胞分化为内皮细胞形成新血管。除了上述三种模型外，肿瘤还可以通过血管选择、血管模拟、癌症干细胞分化模式来实现血管生成。血管选择指肿瘤细胞在预先存在的血管周围迁移或渗透到周围组织空间，最终包裹血管并引导它们进入肿瘤组织，为肿瘤细胞提供营养；血管模拟是肿瘤细胞延伸形成模拟血管腔，然后插入预先存在的血管，输送营养到肿瘤组织中的过程；最后，癌症肝细胞可以通过上皮-内皮转化转分化为内皮样细胞。-03- 二、肿瘤血管生成的关键分子和信号通路促进或抑制血管生成的各种生物分子构成了复杂而动态的血管生成系统，包括生长因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子）、粘附因子（整合素、钙粘蛋白）、蛋白酶（如基质金属蛋白酶）、细胞外基质蛋白（纤连蛋白、胶原），转录因子（缺氧诱导因子、核因子）、血管生成素、血管抑素、内皮抑素和白细胞介素等。所有这些都通过跨膜受体激活基因表达并诱导内皮细胞增殖、存活和血管生成。VEGF/VEGFRVEGF-A是血管生成最重要的调节因子，在肿瘤生长、增殖、侵袭、转移、血管生成和耐药性中发挥着不可替代的作用。生理和病理血管生成中最关键的信号通路是VEGF-A/VEGFR-2，它刺激内皮细胞（EC）的有丝分裂、趋化和形态发生，并诱导实体瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成。PDGF/PDGFRs血小板衍生生长因子（PDGF）作为成纤维细胞、平滑肌细胞和神经胶质细胞等间充质细胞的主要有丝分裂原，PDGF通过旁分泌或自分泌参与细胞生长和分化、伤口愈合、血管生成、募集和周细胞和平滑肌细胞的分化。PDGF-BB是PDGF家族中研究最多的因子之一，过度表达的PDGF信号不仅增强组织纤维化，而且在肿瘤进展和抗VEGF治疗中激发血管生成和耐药性。EGF/EGFRs表皮生长因子（EGF）通过EGFR广泛参与细胞生长、增殖、分化、迁移、粘附、凋亡和肿瘤血管生成。作为启动分子，EGF通过激活下游信号通路（MAPK、PI3K/AKT/PKB、STAT和PLCγ/PKC）参与内皮细胞增殖和分化。此外，它促进有丝分裂，并通过Ang-2配体上调各种血管生成因子的合成、表达和分泌，如VEGF，间接促进肿瘤血管生成。FGF/FGFR作为促进伤口愈合的关键因素，成纤维细胞生长因子（FGF）家族是内皮细胞的有效有丝分裂原和驱动因子之一，也是最早发现的与血管生成相关的生长因子。主要由血管内皮细胞、干细胞和受损心肌细胞分泌。FGF家族中最具影响力的促血管生成因子是FGF-2（bFGF），它通过旁分泌调节心脏非肌细胞的功能分化，并刺激血管生成相关过程，如内皮细胞的迁移和侵袭以及纤溶酶原激活剂的产生。bFGF在乳腺癌（BC）、肺癌、膀胱癌和白血病中通常过度表达，与癌症转移和患者预后不良有关。HGF/c-MetHGF/c-Met是伤口愈合、组织再生和胚胎发生的关键信号通路。异常的HGF/c-Met信号，如c-Met基因的扩增或突变、转录失调以及HGF的异常分泌，促进癌组织的扩散、侵袭和血管生成。IGF/IGFR胰岛素样生长因子（IGF）是一种调节人类生长、发育和能量代谢的生长因子。高表达的IGF1和IGF2诱导VEGF合成并上调HIF-1α和VEGF的表达以促进血管生成。研究表明，IGF过表达会促进糖尿病视网膜病变（DR）、动脉粥样硬化和癌症的进展。TGF-βTGF-β是一种多效性的细胞因子，与身体稳态、组织修复、炎症和免疫反应有关，还参与细胞生长、分化、增殖、自噬、凋亡和肿瘤血管生成。在肿瘤中，TGF-β诱导内皮细胞迁移，促使血管出芽；其次，其通过EMT促进肿瘤的浸润和侵袭；此外，TGF-β诱导结缔组织生长因子（CTGF）、VEGF和bFGF的表达，它们对肿瘤血管生成至关重要。HIF-1缺氧诱导因子-1（HIF-1）调节细胞对缺氧的适应、能量代谢、红细胞生成和组织灌注平衡，并参与细胞存活、增殖，迁移、粘附、细胞凋亡、红细胞生成和葡萄糖代谢。在肿瘤进展中，HIF-1α可以上调所有VEGF亚型、PlGF、FGF、PDGF和Ang-1的相关基因的表达，以促进肿瘤血管生成或诱导耐药性。整合素整合素是细胞外基质中的主要粘附因子，通过调节细胞之间以及这些细胞与周围基质的信号转导，参与人体中的各种细胞过程。αvβ6是整合素中第一个发现具有血管生成作用的粘附因子，广泛表达于重塑和病理组织中活化的血管内皮细胞上。αvβ3是bFGF和TNF-α信号通路启动的血管生成中不可或缺的因子，而αvβ5是TGF-α和VEGF介导的血管生成所必需的。蛋白水解酶基质金属蛋白酶（MMPs）是一类由结缔组织和基质细胞分泌的锌和钙依赖性内肽酶家族。在各种血管生成中，MMPs是破坏ECM和重塑基底膜的主要介质。参与肿瘤血管生成的主要亚型是MMP-2、MMP-9和MMP-14。MMP-9是细胞外基质降解的中心蛋白酶，其增加VEGF的生物利用度并募集周细胞以维持肿瘤微环境中的稳态，触发内皮细胞的形态发生和出芽以刺激肿瘤血管生成。NF-κB核因子κB（NF-κB）是人体中的一种重要转录因子，参与细胞存活、氧化损伤、炎症、免疫反应和血管生成。作为一种间接介质，NF-κB通过调节血管生成因子的表达水平来调节各种癌症（如CRC、BC和黑色素瘤）的进展。血管生成素血管生成素维持静止的内皮细胞稳态和血管形态，并参与新血管的形成、胚胎发育和肿瘤血管生成。血管生成素由四个配体组成，Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4。Ang-1和Ang-2是参与血管稳态的主要因素。在肿瘤中，Ang-1和Ang-2的过表达促进血管生成和肿瘤生长。Notch通路Notch受体是一种特殊的非RTK蛋白，参与许多细胞过程，如形态发生、增殖、迁移、分化、凋亡、粘附、EMT和血管生成。在Notch家族中，Dll-4和Jag-1是肿瘤血管生成中最具代表性的配体。Ephrin/EphREphrin/EphR是一个独特的激酶家族，通过典型的双向信号转导调节相邻细胞之间的相互作用。在人体中，Ephrin/EphR信号通路在细胞形态发生、动静脉形成、神经系统发育、组织形成、组织稳态和各种血管生成过程中发挥着至关重要的作用。其中，最关键的通路是EphrinB2/EphB4，它能有效地促进发芽，肿瘤血管生成中的血管成熟和血运重建。-04-三、抗肿瘤血管生成药物的研究进展抗血管生成治疗是通过抗血管生成药物抑制肿瘤生长和转移，限制肿瘤组织的血液供应来实现的。尽管分子和机制研究表明，许多调节因子参与了肿瘤血管生成，但血管生成抑制剂的研究仍然集中在VEGF/VEGFR信号通路上。其中，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂是抗血管生成治疗的主流药物。单克隆抗体最具代表性的抗肿瘤血管生成抗体是贝伐单抗（Avastin）。贝伐单抗是第一种获批的血管生成抑制剂，通过中和所有VEGF亚型来抑制肿瘤血管生成，从而阻断VEGF通路的转导。在CRC患者的III期临床试验中， PFS从中位数6.2个月增加到10.6个月，OS从34.8%增加到44.8%，中位反应持续时间增加了3.3个月。因此，贝伐单抗于2004年被FDA批准用于CRC患者。除了第一个适应症外，贝伐单抗已被批准用于多种其他癌症的单药治疗、手术辅助治疗或与化疗联合治疗，并且测试抗血管生成治疗的更多潜力。Ramucirumab（Cyramza）是一种靶向VEGFR-2的抗体，在三期REGARD临床试验中，Ramucirumab显著改善了不可切除胃和胃食管交界腺癌患者的中位OS（5.2个月vs 3.8个月）和PFS（2.1个月vs 1.3个月）。2014年，FDA批准ramucirmab用于先前治疗的晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌。Olaratumab（Lartruvo）是一种靶向PDGFRα的单克隆抗体，是FDA批准的治疗软组织肉瘤的一线药物。寡核苷酸衍生物Pegaptanib（Macugen）是一种VEGF-A靶向RNA适配体，于2004年12月被批准用于血管源性年龄相关性黄斑变性，通过玻璃体内注射，在AMD患者中具有良好的耐受性和治疗效果。重组融合蛋白Aflibercept（Eylea）是一种靶向VEGF的重组诱饵蛋白，它细胞外VEGFR结构域和人IgG1的Fc段融合而成。Aflibercept通过特异性阻断VEGF-A从而抑制内皮细胞的分裂和增殖，降低血管通透性，并用于AMD、DR和DME等非肿瘤性血管生成疾病。此外，它也被FDA批准用于治疗对含奥沙利铂耐药性或进展的转移性CRC患者。mTOR抑制剂Everolimus（RAD001）是mTOR的口服抑制剂，通过间接阻断mTOR抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡和自噬。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与PI3K/AKT信号通路协同作用，在肿瘤细胞增殖和血管生成中发挥关键作用。在一项针对RCC患者的II期临床试验中，Everolimus取得了很好的结果，中位PFS为11.2个月，中位OS为22.1个Temsirolimus是另一种mTOR抑制剂，已被FDA批准用于晚期RCC。它还被欧盟批准用于复发或难治性套细胞淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤。小分子TKIssorafenib是一种多重靶向的血管生成抑制剂，通过阻断Raf和激酶受体（包括VEGFR、PDGFR、c-Kit和RET）的自磷酸化，抑制肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成。2005年12月，FDA批准sorafenib用于晚期RCC患者。sorafenib作为首个抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂，显著促进了随后抗血管生成大分子药物的开发和临床研究。此外，其它的小分子血管生成抑制剂还包括Sunitinib、Pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、Lenvatinib和Axitinib等。-05-四、抗血管生成治疗的局限性和挑战血管生成抑制剂用于癌症治疗，通过影响肿瘤中新血管的形成，为广泛的实体瘤治疗开辟了新的领域。然而，由于肿瘤血管生成机制复杂，研究有限，抗血管生成治疗仍存在一些不足，包括肿瘤复发、耐药性、缺乏生物标志物、短效疗效和一些严重不良事件。安全性和有效性最初认为，与其他化疗药物相比，抗血管生成疗法可能没有毒性。然而，事实证明这是一个误判。在许多不同的临床治疗中出现了常见的严重不良事件，如高血压、蛋白尿、淋巴细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和一些由不同药物引起的身体异常，这可能会影响患者的耐受性，甚至导致治疗终止。此外，血管生成抑制剂通过阻断血液供应在短期内控制肿瘤的生长和扩散，但长期结果可能是缺氧诱导的肿瘤局部侵袭和远处转移的风险增加，以及停止治疗后血运重建和肿瘤复发的可能性。耐药性耐药性是一个主要的挑战，它一直限制着靶向抗血管生成治疗的临床结果。可能的耐药机制包括：（a）肿瘤组织中代偿性促血管生成信号通路的上调；（b）肿瘤募集骨髓来源的内皮祖细胞、周细胞祖细胞、肿瘤相关巨噬细胞和未成熟单核细胞，其可以维持血管的形成；（c）血管周细胞的募集，其可以覆盖未成熟的肿瘤血管，以防止抗血管生成药物的破坏；（d）非常规血管生成过程。此外，耐药性还涉及肿瘤组织和TME的高度异质性、内皮异质性、肿瘤细胞自噬、癌症干细胞分化、基质细胞浸润、肿瘤类型、肿瘤或靶点的基因突变以及患者的用药史等因素，都会影响患者对抗肿瘤治疗的反应和耐受性。缺乏有效的生物标志物生物标志物的应用是一种强大的辅助手段，对疾病识别、早期诊断和预防以及药物治疗监测至关重要。然而，尽管做出了相当大的努力，但很少有对血管生成有反应的生物标志物被批准用于临床应用。事实上，由于肿瘤血管生成的复杂性、肿瘤的异质性和可变性、反应或毒性的不可预测性以及临床前和临床试验的局限性等众多因素，生物标志物的开发将是一个巨大的挑战。-06-结语血管生成是肿瘤增殖、侵袭和转移的关键条件之一，以血管优化为标准的抗血管生成治疗已逐渐成为一种流行的抗肿瘤策略。但一些不可忽视的问题仍有待解决，如治疗效果不足、耐药性等。这些限制激励着研究人员开发新的血管生成抑制剂，探索更多靶点的药物以及可靠的生物标志物。相信随着对肿瘤血管生成、肿瘤微环境和耐药性的深入了解，这些问题可能在不久的将来得到解决。作为一种新兴的策略，抗血管生成治疗将为癌症患者和抗肿瘤治疗带来更多的临床益处。参考资料：1.Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther.2023 May 11;8(1):198公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

2025-04-05

·ioncology

例例在望 | PD-L1突然入局是“神来之笔”还是“迷魂阵”——RET基因融合伴PD-L1高表达的肺腺癌病例分享

点击蓝字关注我们例例在望微专辑扫描二维码可查看更多内容刘文静，马锐丨辽宁省肿瘤医院胸内二科2012年RET基因重排被定义为非小细胞肺癌的驱动因素之一。RET基因重排在肺腺癌的发生率为1%-2% 主要包括RET基因融合（KIF5B exon15-RET exon12融合，CCDC6-RET融合，TRIM33-RET融合，NCOA4-RET融合），RET基因突变等。RET基因融合的非小细胞肺癌临床特点多为不吸烟（或少吸烟）、较年轻（<60岁）的患者。ARROW和LIBRETTO-431研究评估了选择性RET抑制剂普拉塞替尼和塞普替尼在晚期非小细胞肺癌的疗效，两种抑制剂的客观有效率均达60%以上。I/II期临床研究ARROW显示在既往接受治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者，接受普拉提尼治疗的中位PFS为16.6个月，中位OS达44.3个月。III期研究LIBRETTO-431揭示了赛普替尼一线治疗PFS为 24.8个月，较化疗联合免疫组显著延长13.6个月，进一步明确了靶向治疗作为RET融合阳性的非小细胞肺癌标准治疗的一线推荐，改写了RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的治疗指南。PD-L1表达可改变存在基因突变的非小细胞肺癌患者的生存预后。研究发现，EGFR突变阳性的肺腺癌，若其携带PD-L1高表达，接受靶向治疗时获益有限。而对于KRAS突变的非小细胞肺癌患者，若伴有 PD-L1 高表达，免疫治疗带来的获益则更为显著。那么，PD-L1表达对RET基因融合患者的治疗会产生怎样的影响呢？本文报道2例RET基因融合伴PD-L1高表达的晚期肺腺癌一线应用选择性RET抑制剂治疗的病例，旨在探讨PD-L1高表达对RET融合阳性患者治疗的影响。马锐教授辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。刘文静医学博士，主任医师，中国医科大学硕士研究生导师社会兼职：中国中医药信息学会中西医外科智能诊疗分会常务理事,中国医药教育协会中医药慢病防治工程委员会委员,辽宁省免疫学会肿瘤营养与免疫分会委员,北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员,辽宁省中西医结合学会盆底康复专业委员会委员，沈阳市劳动能力鉴定委员会专家参与国家自然基金1项，主持省级、市级课题3项，发表I区等SCI及核心期刊论文8篇。获ESMO ASIA 2018青年旅行基金，2017年良医汇“35under35最具潜力青年肿瘤医生”全国100强。病例153岁男性，无吸烟饮酒史，脑血栓病史。2024年7月胸部CT：右肺下叶见一团块状软组织密度影，范围约10.8×9.0cm，边界不清，周围并见斑片状磨玻璃密度影，右肺下叶前底段支气管阻塞。纵隔及右肺门见肿大淋巴结影。考虑右肺下叶支气管肺癌。伴纵隔及右肺门淋巴结转移瘤，右下肺静脉瘤栓。2024.7.23行肺穿刺取病理:（肺）腺癌伴有神经内分泌分化。NGS基因检测：RET KIF5B exon15-RET exon12 融合。PD-L1（克隆号28-8）TPS=90%。临床诊断：右肺下叶恶性肿瘤 cT4N2aM1a IVA期，肺门淋巴结继发恶性肿瘤，纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，胸腔积液，大脑中动脉取栓术后。治疗经过：2024.08开始口服赛普替尼（160mg，bid）。2024.09复查胸CT评效PR。2025.1复查胸CT：右肺下叶外基底段见一不规则形实性肿块，大小约94mm×87mm，边缘呈分叶状，其内密度不匀。右侧胸腔见少许水样密度影。评效PD，PFS=5个月。患者未同意再次组织活检，目前应用卡博替尼治疗，仍在随访中。治疗期间未出现毒性反应。2024.082024.09 评效PR2025.01 评效PD病例255岁男性，无吸烟史，有饮酒嗜好。2024年11月常规体检胸CT：左肺上叶占位性病变，大小约2.7×2.4cm，恶性可能大；左肺、左侧叶间胸膜及胸膜下多发微小结节，转移待除外。左侧胸腔积液，部分骨质改变。2024年12月初肺穿刺活检，病理：(肺)腺癌。NGS基因检测: CCDC6-RET（exon1-exon12）融合突变阳性(丰度:13.21%)。PD-L1表达阳性(TPS=35%，CPS=45)。临床诊断：左肺上叶恶性肿瘤cT1cN2bM1a IVA期，肺门继发恶性肿瘤，纵隔继发恶性肿瘤，胸膜继发恶性肿瘤，胸腔积液。治疗经过：2025.01开始口服普拉替尼（400mg，qd）。2025.03复查胸CT：左肺上叶、右肺上叶、左肺斜裂见多发实性结节影，长径范围约3-17mm，较大者大小约17mm×12mm，位于左肺上叶下舌段，可见分叶、毛刺、胸膜凹陷、棘状突起征象。纵隔内小淋巴结。评效PR，随访中。治疗期间未出现毒性反应。2024.122025.03 评效PR病例讨论普拉替尼和塞普替尼均是新一代RET靶点选择性抑制剂，两者均能有效抑制RETV804L/M耐药突变体。相对于卡博替尼、凡德他尼等多靶点抑制剂，普拉替尼和塞普替尼对RET基因融合具有更高的选择性。本文分享的两个病例，均为RET融合突变伴PD-L1高表达的晚期肺腺癌患者一线应用选择性RET-TKIs且均快速起效，其中一例治疗有效持续时间仅5个月，另一例处于随访状态。对于RET融合阳性的NSCLC患者，一线选择RET-TKIs毋庸置疑。但是，同时伴有PD-L1高表达者，治疗又将何去何从？PD-L1是否成为RET-TKIs治疗路上的“绊脚石”？目前发现的选择性RET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药机制包括RETV804L/M突变体、RET G810R 溶剂前沿突变体、RETG810C/S/R突变，RETG810C突变。此外，PTEN缺失性功能异常、PIK3CA突变、KRAS突变、BRAF突变、MET扩增等也参与了RET-TKIs耐药。然而，PD-L1高表达对RET-TKIs疗效的影响及其机制尚不清楚。回顾既往研究，EGFR敏感突变并伴随PD-L1高表达时，靶向治疗获益有限，且预后可能更差。PD-L1高表达已经成为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药的机制之一。机制研究发现，PI3C信号通路突变（PI3CA和PTEN突变）的存在可能导致这组患者对EGFR-TKIs产生原发耐药。此外，PD-L1/BAG-1信号通路可通过上调TGF-Smad通路及YAP1表达，持续激活细胞外调节的ERK通路，诱导EGFR-TKIs耐药。因此，我们推测PD-L1可能通过耐药相关的信号通路影响RET-TKIs敏感性。研究报道，13%-50%RET基因融合的患者可同时存在PD-L1高表达。RET基因融合伴PD-L1高表达的患者，能否获益于免疫治疗？Hegde等收集了70例RET阳性的恶性肿瘤患者，其中非小细胞肺癌29例（41%）。共18例患者经免疫组确认了PD-L1表达状态，15例为非小细胞肺癌。18例患者中，4例（22.2%）PD-L1表达强阳性（≥50%），4例（22.2%）PD-L1中度表达（1% ~ 49%），10例（55.6%）PD-L1无表达（<1%）。15例非小细胞肺癌中，8例（53.3%）PD-L1表达强阳性或中度表达，7例（46.7%）PD-L1无表达。18例患者中，3例PD-L1强阳性患者接受了免疫治疗，2例因疾病进展治疗持续时间不到2个月，另1例因免疫联合化疗的毒性反应，于治疗后0.7个月停止治疗。1例PD-L1中度表达的患者接受了免疫联合化疗，分析时已经治疗了1.4个月，疾病尚无进展。Michael等收集了74例RET基因重排的肺癌患者，26例确认了PD-L1表达状态。6例（23%）PD-L1表达在1% ~ 49%，5例（19%）PD-L1表达为50%或更高。PD-L1表达为50%和30%的患者接受免疫治疗，无进展生存时间仅为1.3个月、2.5个月。同样，高TMB患者（5.27和3.51个突变/Mb）接受免疫治疗后，PFS仅为3.1和1.3个月。从这些小样本研究可以看出，RET基因融合伴PD-L1高表达的患者接受免疫治疗的疗效并不理想。这种免疫治疗的低应答率可能包含以下原因。首先，驱动基因突变的肿瘤中，PD-L1表达并非与PD-L1/PD-L1抑制剂的疗效相关。肿瘤细胞PD-L1高表达可能反映了细胞通过PD-L1途径被激活导致靶向治疗的耐药，而不是免疫反应的标志。其次，单一驱动基因突变的肺癌免疫微环境被视为“cold，non-inflamed”，肿瘤组织内缺少免疫细胞浸润或炎症迹象。也就是说，PD-L1高表达很少伴随高水平CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，而后者被认为是PD-L1/PD-L1抑制剂的主要效应产物。结论新一代RET选择性抑制剂是RET基因融合突变的一线优选。RET融合阳性且伴PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者，依据指南推荐，我们选择了“有靶打靶”的治疗原则，两例患者均快速起效，但其中一例出现了短期耐药。研究表明，PD-L1“突然入局”似乎并未给RET基因融合阳性的非小细胞肺癌患者带来免疫治疗的惊喜。耐药后的治疗模式该走向何方，是PD-1/PD-L1联合抗血管靶向治疗及化疗的四药模式，还是VEGF/PD-1结合的特异性抗体与化疗的三药联合，或是抗体偶联药物的挑战，期待新的临床数据为患者提供更加有效的治疗策略。对于上述病例的耐药后的基因状态我们也会持续关注，耐药后病理组织的基因检测，更有助于多维度解析耐药机制。参考文献（上下滑动可查看）1.Takahashi, M., J. Ritz, and G.M. Cooper, Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell, 1985. 42(2): p. 581-8.https://doi.org/10.1016/0092-8674(85)90115-12.Lipson, D., M. Capelletti, R. Yelensky, G. Otto, A. Parker, M. Jarosz, J.A. Curran, S. Balasubramanian, T. Bloom, K.W. Brennan, A. Donahue, S.R. Downing, G.M. Frampton, L. Garcia, F. Juhn, K.C. Mitchell, E. White, J. White, Z. Zwirko, T. Peretz, H. Nechushtan, L. Soussan-Gutman, J. Kim, H. Sasaki, H.R. Kim, S.I. Park, D. Ercan, C.E. Sheehan, J.S. Ross, M.T. Cronin, P.A. J?nne, and P.J. Stephens, Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med, 2012. 18(3): p. 382-4.https://doi.org/10.1038/nm.26733.Hess, L.M., Y. Han, Y.E. Zhu, N.R. Bhandari, and A. Sireci, Characteristics and outcomes of patients with RET-fusion positive non-small lung cancer in real-world practice in the United States. BMC Cancer, 2021. 21(1): p. 28.https://doi.org/10.1186/s12885-020-07714-34.Offin, M., R. Guo, S.L. Wu, J. Sabari, J.D. Land, A. Ni, J. Montecalvo, D.F. Halpenny, L.W. Buie, T. Pak, D. Liu, G.J. Riely, M.D. Hellmann, R. Benayed, M. Arcila, M.G. Kris, C.M. Rudin, B.T. Li, M. Ladanyi, N. Rekhtman, and A. Drilon, Immunophenotype and Response to Immunotherapy of RET-Rearranged Lung Cancers. JCO Precis Oncol, 2019. 3.https://doi.org/10.1200/po.18.003865.Dantoing, E., N. Piton, M. Salaün, L. Thiberville, and F. Guisier, Anti-PD1/PD-L1 Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer with Actionable Oncogenic Driver Mutations. Int J Mol Sci, 2021. 22(12).https://doi.org/10.3390/ijms221262886.Gainor, J.F., G. Curigliano, D.W. Kim, D.H. Lee, B. Besse, C.S. Baik, R.C. Doebele, P.A. Cassier, G. Lopes, D.S.W. Tan, E. Garralda, L.G. Paz-Ares, B.C. Cho, S.M. Gadgeel, M. Thomas, S.V. Liu, M.H. Taylor, A.S. Mansfield, V.W. Zhu, C. Clifford, H. Zhang, M. Palmer, J. Green, C.D. Turner, and V. Subbiah, Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol, 2021. 22(7): p. 959-969.https://doi.org/10.1016/s1470-2045(21)00247-37.Zhou, C., B. Solomon, H.H. Loong, K. Park, M. Pérol, E. Arriola, S. Novello, B. Han, J. Zhou, A. Ardizzoni, M.P. Mak, F.C. Santini, Y.Y. Elamin, A. Drilon, J. Wolf, N. Payakachat, M.K. Uh, D. Rajakumar, H. Han, T. Puri, V. Soldatenkova, A.B. Lin, B.K. Lin, and K. Goto, First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med, 2023. 389(20): p. 1839-1850.https://doi.org/10.1056/NEJMoa23094578.Subbiah, V., J.F. Gainor, R. Rahal, J.D. Brubaker, J.L. Kim, M. Maynard, W. Hu, Q. Cao, M.P. Sheets, D. Wilson, K.J. Wilson, L. DiPietro, P. Fleming, M. Palmer, M.I. Hu, L. Wirth, M.S. Brose, S.I. Ou, M. Taylor, E. Garralda, S. Miller, B. Wolf, C. Lengauer, T. Guzi, and E.K. Evans, Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov, 2018. 8(7): p. 836-849.https://doi.org/10.1158/2159-8290.Cd-18-03389.Subbiah, V., V. Velcheti, B.B. Tuch, K. Ebata, N.L. Busaidy, M.E. Cabanillas, L.J. Wirth, S. Stock, S. Smith, V. Lauriault, S. Corsi-Travali, D. Henry, M. Burkard, R. Hamor, K. Bouhana, S. Winski, R.D. Wallace, D. Hartley, S. Rhodes, M. Reddy, B.J. Brandhuber, S. Andrews, S.M. Rothenberg, and A. Drilon, Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol, 2018. 29(8): p. 1869-1876.https://doi.org/10.1093/annonc/mdy13710.Bentzien, F., M. Zuzow, N. Heald, A. Gibson, Y. Shi, L. Goon, P. Yu, S. Engst, W. Zhang, D. Huang, L. Zhao, V. Vysotskaia, F. Chu, R. Bautista, B. Cancilla, P. Lamb, A.H. Joly, and F.M. Yakes, In vitro and in vivo activity of cabozantinib (XL184), an inhibitor of RET, MET, and VEGFR2, in a model of medullary thyroid cancer. Thyroid, 2013. 23(12): p. 1569-77.https://doi.org/10.1089/thy.2013.013711.Andrews SW, A.S., Blake JF, Brandhuber BJ, Cook A, et al, Substituted pyrazol[1,5-A]pyridine compounds as RET kinase inhibitors. 19 April 2018(WO2018/071447 A1 2017).12.Shen T, T.S., Liu X, Mooers BHM, Wu J., Structural insight into sensitivity and resistance of RET mutants to selpercatinib (LOXO-292). Sixth AACR-IASLC International Joint Conference: Lung Cancer Translational Science from the Bench to the Clinic 2020;Abstract:B18, 2020.13.Solomon, B.J., L. Tan, J.J. Lin, S.Q. Wong, S. Hollizeck, K. Ebata, B.B. Tuch, S. Yoda, J.F. Gainor, L.V. Sequist, G.R. Oxnard, O. Gautschi, A. Drilon, V. Subbiah, C. Khoo, E.Y. Zhu, M. Nguyen, D. Henry, K.R. Condroski, G.R. Kolakowski, E. Gomez, J. Ballard, A.T. Metcalf, J.F. Blake, S.J. Dawson, W. Blosser, L.F. Stancato, B.J. Brandhuber, S. Andrews, B.G. Robinson, and S.M. Rothenberg, RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired?Resistance to Selective RET Inhibition in?RET-Driven Malignancies. J Thorac Oncol, 2020. 15(4): p. 541-549.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.01.00614.Chen, Y., Z. Chen, R. Chen, C. Fang, C. Zhang, M. Ji, and X. Yang, Immunotherapy-based combination strategies for treatment of EGFR-TKI-resistant non-small-cell lung cancer. Future Oncol, 2022. 18(14): p. 1757-1775.https://doi.org/10.2217/fon-2021-086215.Lin, P.L., T.C. Wu, D.W. Wu, L. Wang, C.Y. Chen, and H. Lee, An increase in BAG-1 by PD-L1 confers resistance to tyrosine kinase inhibitor in non-small cell lung cancer via persistent activation of ERK signalling. Eur J Cancer, 2017. 85: p. 95-105.https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.07.02516.Zhang, Y., Y. Zeng, T. Liu, W. Du, J. Zhu, Z. Liu, and J.A. Huang, The canonical TGF-β/Smad signalling pathway is involved in PD-L1-induced primary resistance to EGFR-TKIs in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Respir Res, 2019. 20(1): p. 164.https://doi.org/10.1186/s12931-019-1137-417.Hegde, A., A.Y. Andreev-Drakhlin, J. Roszik, L. Huang, S. Liu, K. Hess, M. Cabanillas, M.I. Hu, N.L. Busaidy, S.I. Sherman, R. Dadu, E.G. Grubbs, S.M. Ali, J. Lee, Y.Y. Elamin, G.R. Simon, G.R. Blumenschein, Jr., V.A. Papadimitrakopoulou, D. Hong, F. Meric-Bernstam, J. Heymach, and V. Subbiah, Responsiveness to immune checkpoint inhibitors versus other systemic therapies in RET-aberrant malignancies. ESMO Open, 2020. 5(5): p. e000799.https://doi.org/10.1136/esmoopen-2020-00079918.Calles, A., J.W. Riess, and J.R. Brahmer, Checkpoint Blockade in Lung Cancer With Driver Mutation: Choose the Road Wisely. Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2020. 40: p. 372-384.https://doi.org/10.1200/edbk_28079519.Dudnik, E., E. Bshara, A. Grubstein, L. Fridel, T. Shochat, L.C. Roisman, M. Ilouze, A.B. Rozenblum, S. Geva, A. Zer, O. Rotem, A.M. Allen, and N. Peled, Rare targetable drivers (RTDs) in non-small cell lung cancer (NSCLC): Outcomes with immune check-point inhibitors (ICPi). Lung Cancer, 2018. 124: p. 117-124.https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.07.04420.Schoenfeld, A.J., H. Rizvi, C. Bandlamudi, J.L. Sauter, W.D. Travis, N. Rekhtman, A.J. Plodkowski, R. Perez-Johnston, P. Sawan, A. Beras, J.V. Egger, M. Ladanyi, K.C. Arbour, C.M. Rudin, G.J. Riely, B.S. Taylor, M.T.A. Donoghue, and M.D. Hellmann, Clinical and molecular correlates of PD-L1 expression in patients with lung adenocarcinomas. Ann Oncol, 2020. 31(5): p. 599-608.https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.01.06521.Negrao, M.V., F. Skoulidis, M. Montesion, K. Schulze, I. Bara, V. Shen, H. Xu, S. Hu, D. Sui, Y.Y. Elamin, X. Le, M.E. Goldberg, K. Murugesan, C.J. Wu, J. Zhang, D.S. Barreto, J.P. Robichaux, A. Reuben, T. Cascone, C.M. Gay, K.G. Mitchell, L. Hong, W. Rinsurongkawong, J.A. Roth, S.G. Swisher, J. Lee, A. Tsao, V. Papadimitrakopoulou, D.L. Gibbons, B.S. Glisson, G. Singal, V.A. Miller, B. Alexander, G. Frampton, L.A. Albacker, D. Shames, J. Zhang, and J.V. Heymach, Oncogene-specific differences in tumor mutational burden, PD-L1 expression, and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer, 2021. 9(8).https://doi.org/10.1136/jitc-2021-002891（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

免疫疗法临床3期临床2期临床结果

2025-02-06

·化学经纬

书籍分享||新药化学全合成路线手册

内容介绍本书归纳和综述了新药的化学合成路线。覆盖范围为近5年美国FDA批准上市的新分子实体药共109个。针对每一个药物，本书给出了药物简介，药物化学结构信息，产品上市信息，药品专利保护和市场独占权保护信息，化学全合成路线和参考文献等。这些合成路线大多是目前制药工业中正在使用的化学合成工艺，有较高的实用性和学术价值。对参与反应的起始原料、中间体、反应产物都给出了详细的化学结构。每一步化学合成反应都给出了重要的化学试剂、催化剂、所使用的溶剂、合成反应条件及文献出处等。本书的特点是：作者从浩如烟海的科技文献中，精心挑选出最新、最有实用价值的合成方法，汇编成化学合成路线图，内容简洁，深入浅出，逻辑性强，容易理解，以最少的篇幅表达最多的技术信息，可帮助读者很快找到他们需要的药物合成方法及最可靠的原始科学论文。读者对象： 1.任何从事与化学合成、药物合成、精细化工相关专业的科研人员、企业管理人员。 2.有机化学专业、药学专业、生物制药专业等大专院校的高年级学生、研究生、教师及科研人员。 3.从事客户委托的药物原料与药物中间体合成的科研人员、企业管理人员。编辑推荐对于制药企业而言,一个好的药物全合成路线, 可以大大缩短生产周期,简化生产工艺,降低生产成本,节约能源,减少或消除对环境的化学污染与排放。本书为了顺应我国近年来生物制药及医药工业飞速发展的潮流编写的，详细介绍了近五年美国FDA批准上市的所有（109个）新分子实体药的化学全合成路线。这些全合成路线多数是国外制药厂目前正在使用的工艺，其经济效益及社会效益都是极为显著，因此本书既有较高的科学价值又有很大的实用性。作者简介陈清奇，旅美药学家和化学家，担任美国MedKoo生物医药科研公司总裁，同时兼任美国数家生物制药公司的技术顾问，中国国内数个大学的客座教授。研究领域为药物化学，纳米医学体外诊断技术。书籍目录 Abiraterone Acetate（醋酸阿比特龙）001 Aclidinium Bromide（阿克利溴铵）006 Afatinib（阿法替尼）009 Alcaftadine（阿卡他定）014 Alogliptin（阿格列汀）017 Apixaban（阿哌沙班）022 Apremilast（阿普斯特）028 Avanafil（阿伐那非）033 Axitinib（阿西替尼）038 Azilsartan Kamedoxomil（阿齐沙坦酯钾盐）044 Bazedoxifene（巴多昔芬）048 Bedaquiline（贝达喹啉）053 Belinostat（贝利司他）060 Boceprevir（波西普韦）064 Bosutinib（博舒替尼）071 Cabozantinib（卡博替尼）075 Canagliflozin（卡格列净）078 Carfilzomib（卡非佐米）083 Ceftaroline Fosamil（头孢洛林酯）087 Ceftolozane（噻呋特啰嗪）094 Ceritinib（色瑞替尼）098 Clobazam（氯巴占）101 Cobicistat（可比司他）104 Crizotinib（克里唑蒂尼）112 Dabigatran Etexilate Mesylate（甲磺酸达比加群酯）118 Dabrafenib（达拉菲尼）123 Dapagliflozin（达格列净）127 Dasabuvir（达沙布韦）132 Deferiprone（去铁酮）136 Dienogest（地诺孕素）138 Dolutegravir（度鲁特韦）141 Droxidopa（屈昔多巴）145 Efinaconazole（艾氟康唑）149 Eliglustat（依利格鲁司特）152 Elvitegravir（埃替格韦）155 Empagliflozin（依帕列净）161 Enzalutamide（恩杂鲁胺）166 Eribulin Mesylate（甲磺酸艾日布林）168 Eslicarbazepine Acetate（艾利西平醋酸酯）175 Estradiol Valerate（雌二醇戊酸酯）180 Ezogabine（依佐加滨）185 Finafloxacin（非那沙星）193 Fingolimod Hydrochloride（盐酸芬戈莫德）197 Florbetapir F 18（氟比他匹）205 Flutemetamol F 18（富特米他）211 Gabapentin Enacarbil（加巴喷丁恩那卡比）214 Gadobutrol（钆布醇）218 Gadoterate Meglumine（钆特酸葡甲胺）224 Ibrutinib（依鲁替尼）227 Icatibant（艾替班特）232 Idelalisib（艾代拉里斯）234 Indacaterol （茚达特罗）236 Ingenol Mebutate（巨大戟醇甲基丁烯酸酯）240 Ioflupane 123I（碘[123I]氟潘）242 Ivacaftor（依瓦卡特）247 Ledipasvir（雷迪帕韦）250 Linaclotide（利那洛肽）259 Linagliptin（利拉利汀）261 Lomitapide（洛美他派）267 Lorcaserin（氯卡色林）270 Lucinactant（芦西纳坦）274 Luliconazole（卢立康唑）276 Lurasidone（鲁拉西酮）279 Macitentan（马西替坦）283 Miltefosine（米替福新）286 Mipomersen Sodium（米泊美生钠）290 Mirabegron（米拉贝隆）292 Naloxegol（纳罗克格）296 Netupitant（奈妥吡坦）299 Nintedanib（尼达尼布）303 Olaparib（奥拉帕尼）307 Olodaterol（奥达特罗）311 Omacetaxine Mepesuccinate（高三尖杉酯碱）315 Ombitasvir（艾姆伯韦）319 Ospemifene（奥培米芬）323 Paritaprevir（帕瑞它韦）327 Pasireotide（帕瑞肽）331 Peramivir（帕拉米韦）333 Perampanel（吡仑帕奈）337 Pirfenidone（吡非尼酮）343 Pomalidomide（泊马度胺）345 Ponatinib（泊那替尼）351 Regorafenib（瑞戈非尼）355 Rilpivirine（利匹韦林）357 Riociguat（利奥西呱）366 Rivaroxaban（利伐沙班）370 Roflumilast（罗氟司特）378 Ruxolitinib（鲁索替尼）384 Simeprevir（司美匹韦）388 Sofosbuvir（索非布韦）396 Suvorexant（苏沃雷生）401 Tafluprost（他氟前列腺素）405 Tasimelteon（他司美琼）409 Tavaborole（它瓦波罗）413 Tedizolid Phosphate（磷酸特地唑胺）415 Telaprevir（替拉瑞韦）418 Teriflunomide（特立氟胺）426 Ticagrelor（替格瑞洛）430 Tofacitinib（托法替尼）438 Trametinib（曲美替尼）443 Umeclidinium（芜地溴铵）447 Vandetanib（凡德他尼）450 Vemurafenib（威罗菲尼）456 Vilanterol（维兰特罗）460 Vilazodone Hydrochloride（盐酸维拉佐酮）463 Vismodegib（维莫德吉）468 Vorapaxar（沃拉帕沙）470 Vortioxetine（沃替西汀）473 附录1本书使用的期刊名称缩写表477 附录2专利文献代码481 附录3美国药品专利中的用途代码定义484 附录4美国药品市场独占权代码定义530 附录5美国FDA于2010—2014批准上市的药物名单563 英文索引607 中文索引611 CAS登记号索引613 下载方式现在，这份资料分享给大家。小编在公众号设置了自动回复功能，在公众号后台回复关键词：新药全合成 ●书籍分享||有机氧化反应原理与应用 ●书籍分享||有机卤化反应原理及应用 ●推荐合成书籍【有机缩合反应原理与应用】 ●推荐合成书籍【有机环合反应原理与应用】 ●书籍分享||有机还原反应原理与应用 ●ChemDraw使用让你从化学菜鸟变成老鸟 ●干货分享||有机合成: 策略与控制 ●干货分享||有机合成工艺研发-副反应抑制法 ●基础有机化学(邢其毅)第3、4版教材+习题解析 ●ChemDrawV20最新版详细安装图文教程 ●干货分享||核磁共振二维谱 ●书籍分享||全合成中的经典:更多的目标、战略和方法 ●书籍分享||实用药物化学 ●书籍分享||基于模仿创新的小分子药物发明 ●书籍分享||制药工艺开发-目前的化学与工程挑战 ●书籍分享||手性合成:不对称反应及其应用(第5版) ●书籍分享||新药研发案例研究--明星药物如何从实验室走向市场 ●书籍分享||英汉·汉英化学化工词汇 ●书籍分享||有机化学结构与功能（第四版） ●书籍分享||过渡金属有机化学(原著第6版） ●重磅书籍分享||不对称催化基础 ●书籍分享||药物设计学-唐赟

上市批准高管变更

100 项与凡德他尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06407	凡德他尼	L01XE12	DB05294

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
RET突变阳性甲状腺髓样癌	欧盟	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	冰岛	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	列支敦士登	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	挪威	Sanofi	2023-02-01
晚期甲状腺髓样癌	韩国	Sanofi-Aventis Korea Co., Ltd.	2013-05-24
转移性甲状腺髓样癌	韩国	Sanofi-Aventis Korea Co., Ltd.	2013-05-24
甲状腺髓样癌	美国	Genzyme Corp.	2011-04-06

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	IPR Pharmaceuticals, Inc.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca AB	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	阿斯利康制药有限公司	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	中国	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	阿斯利康制药有限公司	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca AB	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	IPR Pharmaceuticals, Inc.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	巴西	Genzyme Corp.	2013-09-17

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03291379 (VEROnA, Pubmed) 人工标引	临床1期	肿瘤	8	Vandetanib-Eluting Radiopaque Embolics	廠衊鹽範選築鬱獵選壓(餘獵餘餘襯製壓觸鹹積) = There was 1 grade 3 adverse event (AE) before surgery and 18 after surgery; 6 AEs were deemed to be related to BTG-002814. 遞醖窪糧鏇夢膚鹽膚鑰 (淵艱蓋選選築艱顧憲鬱 )	积极	2022-05-05
NCT01934335 (CTgov)	临床2期	浸润性乳腺癌	12	Vandetanib (Vandetanib)	願艱醖選艱製繭積艱衊(壓憲糧餘鏇鑰餘鏇網鬱) = 願廠窪襯鹹憲窪廠壓願憲壓襯壓糧簾膚衊選蓋 (鹽鏇觸構鏇淵襯艱鬱遞, 0.08) 更多	-	2021-11-01
				Placebo (Placebo)	願艱醖選艱製繭積艱衊(壓憲糧餘鏇鑰餘鏇網鬱) = 遞獵淵製糧獵選衊繭遞憲壓襯壓糧簾膚衊選蓋 (鹽鏇觸構鏇淵襯艱鬱遞, 0.05) 更多
NCT01582191 (Pubmed \| ESMO Open) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	80	vandetanib+everolimus	範鑰艱糧夢壓糧構衊壓(積選築襯網鑰構廠壓齋) = 製鹽範糧衊窪壓艱積廠齋簾顧餘壓範鬱鏇選獵 (獵簾夢選鹽觸憲鑰窪鹹, 3.4 ~ 7.3) 更多	积极	2021-04-01
NCT03291379 (VEROnA, CTgov)	早期临床1期	肝细胞癌 \| 转移性结直肠癌	8	BTG-002814	蓋獵醖築淵糧願衊襯選 = 顧齋衊獵顧鹹構獵鬱窪範鑰願齋獵襯餘網蓋鬱 (製淵淵蓋鹹構製窪壓遞, 齋鏇構憲網觸築遞鹽廠 ~ 選獵網鏇築蓋選憲構衊) 更多	-	2021-02-03
NCT03630120 (CTgov)	临床2期	滤泡型甲状腺癌 \| 分化型甲状腺癌 \| 乳头状甲状腺癌 ... 更多	6	Sorafenib+Lenvatinib (Standard of Care: DTC)	齋製獵淵積蓋壓淵鏇蓋(觸繭廠鏇構願窪鹹壓築) = 積糧廠窪願膚鹽壓憲構糧淵餘鹽獵蓋壓蓋鬱製 (網築簾蓋蓋鏇願觸壓網, 壓鹹網願製壓簾鑰蓋鹽 ~ 願遞壓鹹醖壓醖願齋製) 更多	-	2021-01-22
				Sorafenib+Lenvatinib (Adaptive Care: DTC)	齋製獵淵積蓋壓淵鏇蓋(觸繭廠鏇構願窪鹹壓築) = 醖範願壓糧鹹繭憲鏇網糧淵餘鹽獵蓋壓蓋鬱製 (網築簾蓋蓋鏇願觸壓網, 選醖製齋築願繭艱鹹膚 ~ 蓋醖齋築艱顧齋築簾獵) 更多
NCT01183559 (CTgov)	临床1期	食管癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌	9	External Beam Radiation Therapy (RT)+carboplatin+Vandetanib+Paclitaxel+5 Fluorouracil (FU)	築憲膚簾網壓鑰衊鏇構 = 鏇製蓋網選築簾範襯觸簾範鏇築醖齋願鬱網餘 (築鑰衊襯構繭襯壓鹹憲, 選選築鏇築觸製鹹衊願 ~ 鏇繭鏇鹹蓋鬱範憲顧糧) 更多	-	2021-01-22
NCT01414426 (CTgov)	临床2期	口腔鳞状细胞癌 \| 疣状癌 \| 癌前状态	20	biopsy+vandetanib (Arm I (Chemoprevention))	淵顧願糧鑰糧齋醖顧衊 = 顧鏇鏇齋鏇鏇餘觸選願衊鏇膚艱鏇壓膚餘膚艱 (壓構糧觸窪艱顧鬱鑰範, 艱憲廠淵醖醖鑰壓鬱艱 ~ 鏇窪糧鹽齋醖鹹憲鹽憲) 更多	-	2021-01-14
				placebo (Arm II (Placebo))	淵顧願糧鑰糧齋醖顧衊 = 願範鑰蓋積糧鬱繭鑰衊衊鏇膚艱鏇壓膚餘膚艱 (壓構糧觸窪艱顧鬱鑰範, 鏇憲憲獵襯夢鏇繭淵糧 ~ 鬱範簾窪窪膚膚齋選遞) 更多
NCT00514046 (CTgov)	临床1/2期	多发性内分泌瘤病2b型 \| 家族性甲状腺髓样癌 \| 甲状腺髓样癌	17	Vandetanib (All Participants)	齋蓋憲糧廠廠廠築構築 = 簾築壓醖簾積網繭獵醖積觸願廠構顧憲憲簾夢 (繭襯壓網積餘壓遞製積, 遞鏇鬱膚願廠築廠觸糧 ~ 範顧壓艱鏇獵糧繭窪鹹) 更多	-	2020-12-22
				Vandetanib (Vandetanib: First 100 mg/m^2, Then 150 mg/m^2)	觸鬱繭鹹糧築觸鏇築繭 = 窪鑰鬱遞憲積積鏇壓壓壓衊選鏇網鹽憲獵鏇壓 (襯製憲製憲廠醖遞艱鏇, 網襯鏇鏇廠憲獵醖願淵 ~ 廠範廠蓋範顧鏇製範選) 更多
NCT02530411 (FURVA, ESMO2020)	临床2期	ER阳性乳腺癌	165	Vandetanib 300mg + Fulvestrant 500mg	膚製齋鑰簾糧膚選膚鹹(獵齋壓糧窪鏇餘繭夢簾) = 選壓襯蓋選襯憲窪鏇艱鑰襯窪夢製壓齋鬱醖壓 (艱鬱鏇蓋艱顧淵繭襯觸 ) 更多	不佳	2020-09-18
				Placebo + Fulvestrant 500mg	膚製齋鑰簾糧膚選膚鹹(獵齋壓糧窪鏇餘繭夢簾) = 鬱窪繭壓範築願觸鏇窪鑰襯窪夢製壓齋鬱醖壓 (艱鬱鏇蓋艱顧淵繭襯觸 ) 更多
NCT02015065 (CTgov)	临床2期	胃肠道间质瘤	9	Vandetanib (200 mg Vandetanib Adult)	繭顧鏇觸構艱襯簾憲糧 = 顧膚鬱蓋憲簾繭遞構遞鏇遞願選構鹽蓋鹽壓觸 (顧夢齋糧鬱艱獵鹽襯艱, 鑰觸獵鬱蓋鑰製顧襯襯 ~ 夢顧壓夢製艱鹹選糧鹹) 更多	-	2019-07-23
				Vandetanib (300 mg Vandetanib Adult)	繭顧鏇觸構艱襯簾憲糧 = 廠鏇構觸遞蓋淵壓鏇顧鏇遞願選構鹽蓋鹽壓觸 (顧夢齋糧鬱艱獵鹽襯艱, 遞夢構糧壓艱餘選窪製 ~ 鹹壓醖襯衊蓋顧顧夢鏇) 更多