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更新于：2025-11-04

Vandetanib

凡德他尼

更新于：2025-11-04

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methyl-4-piperidinyl)methoxy)-4-quinazolinamine、N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)quinazolin-4-amine、Vandetanib (JAN/USAN/INN)

+ [18]

靶点

BRK x Eph x RET x Tie-2

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

BRK抑制剂(酪氨酸蛋白激酶BRK抑制剂)、Eph抑制剂(配蛋白受体家族抑制剂)、RET抑制剂(酪氨酸蛋白激酶受体RET抑制剂)

治疗领域

肿瘤内分泌与代谢疾病其他疾病+ [1]

在研适应症

RET突变阳性甲状腺髓样癌晚期甲状腺髓样癌转移性甲状腺髓样癌+ [3]

非在研适应症

晚期胆道癌晚期乳腺癌晚期结直肠腺癌+ [59]

原研机构

阿斯利康制药有限公司

在研机构

Sanofi-Aventis Korea Co., Ltd.

Genzyme Corp.AstraZeneca AB

+ [6]

非在研机构

Celgene Corp.

AstraZeneca PLC

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

权益机构

AstraZeneca PLC

Esteve Pharmaceuticals SA

Genzyme Corp.

+ [1]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2011-04-06),

甲状腺髓样癌

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (韩国)、孤儿药 (日本)

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结构/序列

分子式C22H24BrFN4O2

InChIKeyUHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N

CAS号443913-73-3

关联

117

项与凡德他尼相关的临床试验

NCT06482086

/ Recruiting临床2期IIT

Precision Medicine Applied to Locally Advanced Thyroid Cancer Using Tumor-derived Organoids and In-vitro Sensitivity Testing: a Phase 2a, Single-center, Open-label, and Non-comparative Study

The current study aims to explore the potential advantages of anti-cancer therapy that is implemented based on drug sensitivity testing. This pertains to individuals with locally advanced thyroid cancer who have undergone conventional therapy in the past or unresectable patients .

开始日期2021-06-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

NCT03630120

/ Terminated临床2期IIT

Adaptive Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy In Patients With Advanced Progressive Thyroid Cancer

Participants will have been diagnosed with advanced progressive thyroid cancer and are about to start treatment with a tyrosine kinase inhibitor (TKI).
The purpose of this study is to evaluate the efficacy and tolerability of tyrosine kinase inhibitor therapy (Lenvatinib or Sorafenib for differentiated thyroid cancer [which includes papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, and poorly differentiated thyroid cancer]; and Cabozantinib or Vandetanib for medullary thyroid cancer) through adaptive (intermittent) versus conventional (continuous) regimen.

开始日期2018-08-06

申办/合作机构

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.

EUCTR2017-002517-64-GB

/ Not yet recruiting临床1/2期

An open label, single-arm, Phase I/II study of vandetanib-eluting radiopaque embolic beads (BTG-002814) in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) without curative options - VALENCIA

开始日期2017-12-15

申办/合作机构

Biocompatibles UK Ltd.

100 项与凡德他尼相关的临床结果

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100 项与凡德他尼相关的转化医学

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100 项与凡德他尼相关的专利（医药）

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1,558

项与凡德他尼相关的文献（医药）

2025-12-31·Virulence

Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability

Article

作者: Awasthi, Mansi ; Modak, Ayan ; Sobha, Archana ; Sreekumar, Easwaran ; Mishra, Srishti Rajkumar

Severe dengue often presents as shock syndrome with enhanced vascular permeability and plasma leakage into tissue spaces. In vitro studies have documented the role of Src family kinases (SFKs) and RhoA-kinases (ROCK) in dengue virus serotype 2 (DENV2)-induced endothelial permeability. Here, we show that the FDA-approved SFK inhibitors Bosutinib, Vandetanib and Ponatinib, as well as the ROCK inhibitors, Netarsudil and Ripasudil significantly inhibit DENV2-induced endothelial permeability. In cultured telomerase immortalized human microvascular endothelial cells (HMEC-1), treatment with these inhibitors reduced the phosphorylation of VE-Cadherin, Src and myosin light chain 2 (MLC2) proteins that were upregulated during DENV2 infection. It also prevented the loss of VE-Cadherin from the inter-endothelial cell junctions induced by viral infection. In in-vivo studies using DENV2-infected AG129 IFN receptor-α/β/γ deficient mice, ponatinib, when administered 24 h post-infection onwards, demonstrated significant benefits in improving body weight, clinical outcomes, and survival rates. While all virus-infected, untreated mice died by day-10 post-infection, 80% of the ponatinib-treated mice survived, and approximately 60% were still alive at the end of the 15-day observation period. The treatment also significantly reduced disease severity factors such as vascular leakage, thrombocytopenia; mRNA transcript levels of proinflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α; and restored liver function. Comparable effects were observed even when ponatinib treatment was initiated after symptom onset. The results highlight ponatinib as an effective therapeutic option in severe dengue; and also a similar potential for other FDA- approved SFK and ROCK inhibitors.

2025-11-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

Vascular endothelial cells and angiogenesis

Review

作者: Roskoski, Robert

Physiological vascular endothelial cell division and angiogenesis occur during embryonic development, wound healing, in the endometrium during the menstrual cycle, and during placental development. Otherwise, vascular endothelial cells divide less than once per decade. Neoplasms are limited in size (∼ 1.0 mm) owing to a deficiency of oxygen and metabolic fuels. To grow larger, new blood vessels form from pre-existing vasculature by angiogenesis (capillary sprouting). During this process, mature endothelial cells replicate and become incorporated into new capillaries resulting in tumor growth. Angiogenesis results in part from the increased production of vascular endothelial growth factors (VEGFs). The human VEGF family consists of VEGF-A/B/C/D and placental growth factor (PlGF). The VEGF family of receptors consists of three protein-tyrosine kinases (VEGFR1/2/3) and two nonprotein kinase receptors (neuropilin-1 and neuropilin-2). Semaphorins 3A-F/4A-G/5 A/B/6A-G/7 A are regulatory ligands that interact with their neuropilin and plexin receptors (PlxA1-A4/B1-B3/C1/D1) and regulate angiogenesis. Angiopoietin-1/2/4 interact with their Tie1/2 receptor protein-tyrosine kinases to modulate vasculogenesis and angiogenesis. Ephrin ligands (EfnA1/A2/A3/A4/A5/B1/B2/B3) and Ephrin receptors (EphA1/A2/A3/A4/A5/A6/A7/A8/A10/B1/B2/B3/B4/B6/) also contribute to angiogenesis. Platelet-derived growth factors, fibroblast growth factors, hepatocyte growth factor (c-Met), stem cell growth factor (Kit) receptor protein-tyrosine kinases, PKB/Akt, Src, and MAP kinases also participate in angiogenesis. Owing to its importance in tumor progression, the inhibition of angiogenic signaling represents an attractive cancer treatment. Ponatinib, regorafenib, and vandetanib are FDA-approved VEGFR, Tie2, and Ephrin receptor blockers used in the treatment of various malignancies. Other disorders characterized by aberrant angiogenesis include diabetic retinopathies and neovascular age-related macular degeneration.

2025-11-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Transcriptomic profiling unveils novel therapeutic options for drug-resistant temporal lobe epilepsy

Article

作者: Abad-Santos, Francisco ; Frade-Porto, Natalia ; Maietta, Paolo ; Torres-Díaz, Cristina Virginia ; Granero-Cremades, Inmaculada ; Ovejero-Benito, María C ; Sánchez-Jiménez, Patricia ; Elizalde-Horcada, Marcos ; de Toledo, Maria ; Pulido, Paloma ; Gómez-Martín, Antonio ; Cerrada-Gálvez, Laura ; Gonzalez-Tarno, Patricia ; Alonso-Guirado, Lola

BACKGROUND:

Epilepsy drug treatments fail in 25-30 % of patients, leading to drug resistance. Temporal lobe epilepsy is the most prevalent subtype associated with drug resistance. Classical drug discovery is a long and extremely costly process with a high failure rate in clinical trials. Drug repurposing is a more cost- and time-effective strategy. Hence, the main objective of this study is to propose drug candidates for the treatment of drug-resistant temporal lobe epilepsy (DR-TLE) through drug repurposing based on transcriptomic profiling.

METHODS:

Total RNA-sequencing (RNA-Seq) was performed on 45 formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) hippocampi of DR-TLE patients and 36 FFPE hippocampi of post-mortem biobank donors. RNA-Seq was carried out on an Illumina NovaSeq 6000 platform in 100bp paired-end. Drug repurposing based on transcriptomic analysis top candidates was performed against these databases: Pandrugs2, PharmOmics, DGIdb, ToppGene, L1000CDS² and Connectivity Map.

RESULTS:

We identified 887 genes differentially expressed between DR-TLE patients and post-mortem controls. We observed 74 potential drug candidates in at least two independent databases. Of these, we selected only the 11 which can cross the blood-brain barrier: cobimetinib, panobinostat, melphalan, rucaparib, alectinib, ponatinib, danazol, carboplatin, vandetanib, erlotinib, and gefitinib. After analyzing their mechanisms to modulate epileptogenesis, their safety and efficacy profiles from previous publications, we provide a list of the top 5 candidates.

CONCLUSION:

Based on differential RNA-Seq profiling, we therefore propose erlotinib, danazol, rucaparib, ponatinib, and panobinostat.

项与凡德他尼相关的新闻（医药）

2025-10-19

·中国实用外科杂志

田文教授｜重视少见类型甲状腺恶性肿瘤的规范化诊治

田文教授【引用本文】田文，刘军言. 重视少见类型甲状腺恶性肿瘤的规范化诊治[J]. 中国实用外科杂志,2025,45(9):979-984. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.09.03 重视少见类型甲状腺恶性肿瘤的规范化诊治田文，刘军言中国实用外科杂志,2025,45(9):979-984 DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.09.03 摘要少见类型甲状腺恶性肿瘤（包括甲状腺未分化癌、甲状腺髓样癌、原发性甲状腺淋巴瘤、甲状腺鳞状细胞癌、甲状腺低分化癌及甲状腺肉瘤）虽占所有甲状腺癌不足10%，却导致＞50%的甲状腺癌相关死亡，构成严峻的临床挑战。此类肿瘤具有侵袭性强、诊断困难、初诊转移发生率高、治疗手段有限及预后不良等特点。当前诊疗困境主要在于诊断延误、分期不精准以及治疗方案缺乏统一规范。尽管近年来随着靶向药物研发的推进及外科手术技术与理念的革新，部分病人的预后有所改善，但总体生存率的提升仍不显著。针对该类病人，应建立以外科为主导的多学科协作模式，并推动少见类型甲状腺恶性肿瘤全程规范化诊治体系的构建。未来研究应聚焦于开展更大规模、更高质量的临床研究，以深入阐明其临床特征，探讨靶向药物的应答与耐药机制，推动高选择性激酶抑制剂及免疫治疗药物的研发，从而提升疗效。基金项目：国家自然科学基金项目（No.82303414）作者单位：中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科医学部甲状腺(疝)外科，北京100853 通信作者：田文，E-mail:tianwen301_cta01@163.com 近年来，分化型甲状腺癌（DTC）的规范化诊治体系已基本建立，其疗效获得显著提升。然而，甲状腺恶性肿瘤中仍有部分少见病理类型预后不良，包括甲状腺未分化癌（ATC）、甲状腺髓样癌（MTC）、原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）、甲状腺鳞状细胞癌（PSCCT）、甲状腺低分化癌（PDTC）及甲状腺肉瘤（PTS）。此类肿瘤侵袭性强、预后差，且受认知不足、诊断延误及缺乏规范化治疗手段等因素影响，病人健康常面临巨大挑战。改善生存结局的关键在于深入理解其临床、病理及分子特征，构建外科主导的规范化诊治体系，并积极推进靶向与免疫治疗。本文阐述其特点与研究进展，探讨其中关键问题，旨在为规范化诊治提供依据。 1 少见类型甲状腺恶性肿瘤的概述 1.1 ATC ATC是源自滤泡上皮的完全去分化肿瘤，约占所有甲状腺癌的0.8%，却导致＞50.0%的甲状腺癌相关死亡［1-2］。根据世界卫生组织（WHO）2022年第五版分类标准，ATC分为3个主要组织学亚型：肉瘤样型（以梭形细胞为主）、上皮样型（包含新归入的鳞状细胞癌亚型）及多形巨细胞型（含破骨样巨细胞）［3］。临床上以老年女性多见，典型表现为短期内快速增大的颈部固定肿块，常伴声音嘶哑、吞咽困难及呼吸困难等局部压迫症状，90.0%的病人在初诊时已出现远处转移［4］。其分子特征表现为基因组高度不稳定，TP53突变率高达50.0%～70.0%，TERT启动子突变率60.0%～70.0%，BRAF V600E突变见于25.0%～45.0%的病例［5-6］。值得注意的是，WHO内分泌与神经内分泌肿瘤分类已将PSCCT明确归为ATC的上皮样亚型。PSCCT极为罕见，仅占所有甲状腺肿瘤的0.2%～1.0%，多见于50～60岁中老年病人。其侵袭性极强，病程进展迅速且预后不良，常侵犯气管、食管及颈部大血管，确诊后生存期通常＜1年。诊断需依赖内镜及免疫组化（IHC）与转移性鳞癌严格鉴别［7-8］。 1.2 MTC MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞），约占甲状腺恶性肿瘤的1.6%，却导致约13.4%的甲状腺癌相关死亡［2，9］。多数MTC可分泌降钙素和癌胚抗原（CEA），二者是诊断及疗效监测的重要血清学标记物，但仍有部分病人血清降钙素水平正常，易致误诊。约75.0%的MTC为散发性，多表现为单发甲状腺结节；25.0%为遗传性，与多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2A/MEN2B）或家族性MTC（FMTC）相关，由RET基因胚系突变驱动［10］。MTC确诊时颈部淋巴结转移发生率高达50.0%，是影响预后的重要因素。Ⅳ期病人10年生存率仅21.0%～46.0%，而Ⅰ期（局限性病变）可达98.0%～100.0%［9］。 1.3 PTL PTL定义为原发于甲状腺的结外淋巴瘤，占甲状腺恶性肿瘤的1.0%～5.0%，占全身结外淋巴瘤的1.0%～2.5%，年发病率约为2/100万［11-12］。其病理类型绝大多数（＞95.0%）为非霍奇金B细胞淋巴瘤，主要亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，占比＞50.0%）和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤，占比10.0%～30.0%）［12］。T细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤在甲状腺中极为少见。PTL与桥本甲状腺炎显著相关，桥本甲状腺炎病人罹患PTL的风险较普通人群升高40.0～80.0倍［13］。PTL多见于60岁以上女性，典型表现为短期内甲状腺迅速肿大，常伴呼吸困难、吞咽困难等局部压迫症状，而全身“B症状”（发热、盗汗、体重减轻）相对少见，仅约10.0%的病人出现［12］。鉴于PTL与ATC在临床表现上相似，但治疗策略和预后差异显著，快速准确诊断尤为关键。 1.4 PDTC 在WHO 2022分类中，PDTC被正式归类为“高级别滤泡细胞来源非间变性癌”，占甲状腺癌的0.3%～8.0%［14］。PDTC起源于滤泡细胞的肿瘤性转化，肿瘤细胞失去典型的滤泡状生长模式，呈现介于DTC与ATC之间的中间特征。其3、5、10及20年疾病特异性生存率分别为89.0%、76.0%、60.0%和35.0%，33.0%～48.0%的病人会发生远处转移［15-16］。PDTC具有显著侵袭性，5年无病生存率仅49.4%，远处转移发生率可达85.0%，常见部位为肺、骨及脑［14］。确诊时，PDTC常表现为快速生长的颈部包块，部分病人可能已出现气管或食管受压症状，如呼吸困难、吞咽障碍及声音嘶哑［17］。 1.5 PTS PTS是起源于甲状腺间叶组织的罕见恶性肿瘤，占甲状腺恶性肿瘤的0.01%～1.50%［18］。其组织学亚型多样，常见类型包括血管肉瘤（20.4%）、恶性血管内皮瘤（16.3%）、未分化多形性肉瘤（14.1%）、平滑肌肉瘤（11.3%）及纤维肉瘤（9.2%）。PTS病理诊断具有高度挑战性，临床多表现为快速进展的无痛性颈部肿块，肿瘤常广泛侵犯喉、气管、食管及颈部大血管。其淋巴结转移发生率较低（约6.0%），远处转移则多见于肺和肝。 2 少见类型甲状腺恶性肿瘤规范化诊治体系仍需构建与DTC相比，少见类型甲状腺恶性肿瘤预后较差，初诊时远处转移发生率较高，淋巴结受累更为常见，肿瘤体积更大，且对放射性碘的摄取能力显著减弱。该类肿瘤普遍存在诊断复杂、分期不精准及治疗标准化不足等问题，规范化诊治体系亟需进一步完善。少见类型甲状腺恶性肿瘤的有效治疗依赖于快速、准确的诊断，尤其是伴颈部肿块快速增大的病人，选择合适的诊断策略尤为关键。超声检查为首选影像学方法，但多数缺乏特异性征象。细针穿刺细胞学（FNAC）是大部分甲状腺结节的首选病理学诊断方法，但其对PTL的敏感度仅48.0%［12］，且与桥本甲状腺炎的鉴别较为困难。有研究报道，FNAC对PSCCT的阳性预测值（PPV）＜0.33，＞50.0%的PSCCT病人FNAC结果被误诊为甲状腺乳头状癌或归为“无法诊断”类别［19］。此外，FNAC对ATC的诊断价值亦有限。因此，对于疑诊ATC而FNAC结果不明确者，建议行粗针穿刺或切开活检并结合IHC检测［4］。其典型IHC表现为Ki-67常＞30.0%，AE1/AE3及PAX-8常阳性，而TTF-1和Tg多为阴性（除非并存DTC）。 FNAC是诊断MTC的重要手段，但因MTC细胞可呈上皮样（易误诊为DTC）、梭形（易误诊为肉瘤）或浆细胞样（易误诊为浆细胞瘤）等形态，必要时需补充穿刺洗脱液降钙素检测［20］。PSCCT确诊困难，需依赖组织病理学检查，并通过IHC与其他部位转移性鳞癌鉴别。在明确PSCCT诊断前，必须首先排除甲状腺转移性鳞癌的可能，食管镜、支气管镜、喉镜及胸部CT在鉴别PSCCT与继发性鳞癌中至关重要。PDTC通常需组织学检查确诊。WHO建议其病理诊断应符合都灵共识标准：（1）存在实体/小梁/岛状生长模式。（2）缺乏乳头状癌典型核特征。（3）具备以下三项之一：核扭曲、核分裂像≥3个/10 HPF或肿瘤坏死。PTS的病理学特征与ATC梭形细胞亚型高度相似，极易误诊，其诊断金标准为组织病理学检查联合IHC［18］。可见，精准诊断对少见类型甲状腺恶性肿瘤至关重要，合理选择诊断路径有助于避免重复穿刺或切开活检，缩短确诊时间，为早期启动治疗创造条件。一旦疑诊少见类型甲状腺恶性肿瘤，除超声及病理学诊断外，还需进行颈部及全身疾病状态的详细评估。对ATC病人，推荐行胸部/腹部/盆腔CT、脑MRI及骨转移评估［骨扫描、18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）或MRI］。若条件允许，全身18F-FDG PET检查可更高效且全面地发现转移灶，亦适用于治疗后的疗效监测。增强CT或MRI在评估肿瘤局部侵犯范围（如气管、食管、颈动脉包绕）方面至关重要，直接影响手术可切除性判断［4，18］。对于MTC病人，18F-氟代多巴正电子发射断层显像（18F-DOPA PET）检查准确性较高，另有研究结果表明，68Ga-DOTATATE正电子发射计算机断层扫描（68Ga-DOTATATE PET/CT）在识别MTC骨转移方面显示出一定优势［21］，但尚未广泛应用于临床。手术治疗仍是大部分少见类型甲状腺恶性肿瘤治愈的关键，但手术时机及范围缺乏统一规范。对ATC病人，手术适用于ⅣA期（局限于甲状腺）及部分ⅣB期（局部区域性疾病）且可实现R0/R1切除者。广泛侵犯的ⅣB期及ⅣC期（远处转移）病人手术通常不能带来生存获益，根治性操作（如喉切除、血管切除）因并发症风险过高，应尽量避免［4，22］。对MTC病人，手术是局限性MTC的首选治疗方式，全甲状腺切除联合中央区淋巴结清扫可获得较高治愈率［23-25］，但预防性侧颈淋巴结清扫的指征尚不统一［23，26］。部分学者认为，促纤维间质反应阴性且包膜完整的散发性MTC，其转移潜能可能较低，或可避免侧颈淋巴结清扫［27］，但该观点仍需大样本研究进一步验证。对于PTL，手术仅限于诊断性活检或处理严重压迫症状，不作为根治手段［18］。由于PSCCT病例罕见，目前缺乏标准化治疗方案，多采用根治性手术切除联合术后放疗，但扩大切除并未显著改善生存。无法行根治性手术的病人可选择放疗［7］，但PSCCT对化疗通常不敏感。已有研究结果显示，手术联合靶向及免疫治疗可使部分PSCCT病人获益［28］，但尚需进一步验证。PTS的核心治疗方式仍为手术，但单纯部分切除后复发率高。放疗可用于术后切缘阳性或无法切除者，然而即便联合辅助治疗，大多数PTS病人确诊或术后生存期仍仅为数月［18］。除PTL外，化疗在其他少见类型甲状腺恶性肿瘤中疗效有限，缺乏统一共识。细胞毒性化疗多作为ATC靶向治疗的过渡方案，以避免延误治疗。传统化疗对转移性MTC疗效甚微，缓解率仅10.0%～20.0%［29］。目前多数MTC指南指出，化疗缺乏证据支持，仅作为激酶抑制剂无效时的备选方案［23］。PTL治疗中，放疗及化疗为首选，手术多限于活检或缓解气道压迫。研究结果显示，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙）可显著改善病人总生存率，部分病人在治疗后16.0～25.0个月达到完全缓解［30］。化疗在PTS中主要用于侵袭性亚型、转移灶或不可切除病例，但疗效有限，且缺乏标准化方案［18］。对PSCCT及PDTC，化疗效果不佳且毒副反应显著。放射性碘治疗仅对部分PDTC有效，不推荐用于ATC、MTC及PTL。近年来，随着对发病机制及基因改变的深入研究，多种靶向药物相继应用于临床。研究结果证实，达拉非尼联合曲美替尼对BRAF V600E突变型ATC疗效满意［客观缓解率（ORR）为69.0%］且毒性可控，该方案已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准［31］。卡博替尼与凡德他尼是FDA批准的MTC靶向药物［32］；第二代选择性RET抑制剂普拉替尼和塞普替尼可更特异、更高效地抑制RET［33-34］。研究结果显示，塞普替尼组12个月无进展生存期（PFS）为86.8%，显著高于对照组的65.7%［35］；塞普替尼在未接受卡博替尼/凡德他尼治疗的MTC病人中ORR为82.5%，在初治MTC病人中ORR可达95.8%［36］。2020年FDA批准塞普替尼和普拉替尼用于RET突变MTC的系统治疗，但2023年6月普拉替尼因Ⅲ期AcceleRET研究可行性问题撤回该适应证。目前，塞普替尼仍是RET突变MTC的一线治疗选择。PDTC的靶向治疗需根据具体突变情况选择；靶向治疗在PTS及PTL中的疗效尚待进一步研究。需注意，靶向药物治愈率低，可能导致不良事件，且最终多出现获得性耐药。有学者提出，由于新一代靶向药物耐受性改善，可考虑在肿瘤负荷较低阶段更早期启动治疗，以获得更佳疗效。少见类型甲状腺恶性肿瘤进展迅速，治疗时机与策略对病人预后影响显著，但目前认识不足，缺乏统一的规范和全程管理体系。尽管随着靶向药物研发与手术技术进步，部分病人预后有所改善，但总体生存率提升仍不显著。规范化诊治应建立以外科医师为主导的MDT模式。外科医师作为病人首诊接诊者与治疗决策核心，应整合内分泌科、肿瘤科、放疗科、病理科、影像科、核医学科、心理科及营养科等专家意见，快速达成精准诊断与个体化治疗方案。同时，因根治性手术仍是治愈关键，外科医师需精准把握手术时机并评估手术效果；在病人接受化疗、放疗或靶向治疗期间，还应持续监测疗效与反应。此外，规范化诊治体系需强调“全程性”，包括精准的初诊评估、规范的围手术期管理、恰当的术后辅助治疗（如靶向治疗、放疗、促甲状腺激素抑制）、长期随访监测及对复发与转移的早期识别和干预。这些环节均需外科医师的积极参与。 3 进展与展望近年来，随着对少见类型甲状腺恶性肿瘤发病机制及分子特征的深入理解，多种靶向药物的开发与应用为病人提供了新的治疗选择与希望。达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变ATC中展现出优势，提示多激酶抑制剂（multi-kinase inhibitor，MKI）与特定驱动突变抑制剂的联合策略具有潜力，亦提示未来可探索不同MKI或MKI与其他靶向药物的联合治疗方案［37］。安罗替尼为我国自主研发的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已在我国获批用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、MTC及软组织肉瘤等适应证。Li等［38］的Ⅱb期试验结果显示，安罗替尼较安慰剂可显著延长晚期MTC病人的中位PFS，并提高ORR。Zheng等［39］的研究结果表明，基于安罗替尼的ATC化疗方案实现60%的ORR和25.1周的中位PFS，提示安罗替尼有望成为ATC治疗的新选择。此外，免疫治疗的进展亦带来新机遇。乐伐替尼联合帕博利珠单抗在转移性ATC及部分PDTC中实现66%的完全缓解率，ATC病人的中位PFS达16.5个月［40］。Capdevila等［41］开展的spartalizumab（PD-1抑制剂）Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示：42例病人总体ORR为19%，其中程序性死亡配体1（PD-L1）阳性病人ORR达29%（8/28例），而PD-L1阴性组为0。部分MTC可能高表达PD-L1，提示帕博利珠单抗具有潜在价值［42］，但其在MTC中的证据仍有限。鉴于程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1表达差异及个体异质性会显著影响疗效，个体化检测与治疗策略尤为重要。总体而言，免疫检查点抑制剂的适用人群筛选、最佳联合方案及个体化策略仍需进一步验证。目前正在研发的新一代RET抑制剂有望克服既往耐药突变。Vepafestinib（TAS0953/HM06）为新型、高选择性、ATP竞争性RET抑制剂，可有效抑制常见耐药突变（包括RETL730、RETV804及RETG810），且具有较好的血脑屏障穿透能力与脑组织分布浓度，为MTC颅内转移灶的控制提供潜在优势［43］。BOS172738为强效高选择性RET抑制剂，临床前研究结果显示其对多种致癌性RET变异（包括野生型RET、M918T、V804L/V804M点突变及RET融合）均具有显著抑制活性，提示其具备克服关键耐药突变的潜在价值。TPX-0046为RET/SRC抑制剂，能够抑制RET激酶域可能发生的耐药突变，同时通过抑制SRC阻断在RET抑制剂治疗期间观察到的SRC驱动耐药［44］。此外，肽受体放射性核素治疗（PRRT）在转移性神经内分泌肿瘤中显示出疗效，现正积极应用于MTC研究［45］。对于无BRAF突变的ATC病人，目前治疗选择有限。仅少部分携带特定基因改变（如NTRK、ALK及RET融合）的病人可能从靶向治疗中获益。有研究报道，拉罗替尼在7例NTRK突变ATC中有2例显示疗效，缓解持续时间分别为3.7个月和10.2个月［46］。PI3K/Akt/mTOR通路相关基因在30%～40%的ATC病例中存在突变，但迄今尚无研究评估哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如依维莫司）在携带PI3K/Akt/mTOR突变ATC病人中的作用。精准筛选可能从mTOR抑制中获益的人群并开展临床研究十分必要。由于发病率低、样本量小，少见类型甲状腺恶性肿瘤的规范化诊治仍面临挑战，亟需开展更大规模、更高质量的临床研究，以更好评估临床特征并制定完善的诊疗规范。总之，更深入的肿瘤基因组与分子特征分析有助于识别未知致癌驱动因素，推动针对TERT、TP53等基因的新型抑制剂研发。特异性更高的肿瘤标记物开发及现有标记物（如降钙素倍增时间）的优化应用，将促进初始手术范围、影像学分期、风险分层与监测策略的精细化。新型靶点（如非编码RNA）及创新靶向药物的开发意义重大，亟需加速推进新药研发与临床转化。分子谱分析技术的进步将助力对MKI应答与耐药机制的研究，并催化高选择性激酶抑制剂的开发，为不可切除或转移性疾病带来希望。免疫治疗新策略仍在探索中，如嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、癌症疫苗或抑制肿瘤微环境中巨噬细胞募集等。跨学科与国际协作正突破罕见病研究的限制，加速临床试验进程。可预见，随着治疗选择不断成熟，个体化诊疗将逐步实现，从而改善病人预后。 4 结语少见类型甲状腺恶性肿瘤总体疗效有限，预后仍差，其主要难点在于诊断复杂、分期不准及缺乏规范化治疗。改善结局需依托外科主导的多学科协作，建立覆盖全程的规范化管理，并合理整合靶向与免疫治疗。未来应重点推进高质量临床研究，深入阐明发病与耐药机制，探索新靶点和创新疗法，加强跨学科与国际合作，以期逐步提升病人生存与预后。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明刘军言负责文献查询、初稿撰写及英文部分翻译；田文负责文章结构构思及全文审校参考文献（在框内滑动手指即可浏览）［1］ Maniakas A，Dadu R，Busaidy NL，et al.Evaluation of overall survival in patients with anaplastic thyroid carcinoma， 20002019［J］.JAMA Oncol，2020，6（9）:1397-1404.DOI:10.1001/jamaoncol.2020.3362. ［2］ Noone AM，Howlader N，Krapcho M，et al. 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免疫疗法

2025-09-25

·EINPresswire

FDA Removes Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) for Caprelsa (vandetanib)

FDA News Release Agency determines special restrictions are no longer necessary to ensure the benefits of thyroid cancer treatment with Caprelsa outweigh its risks For Immediate Release: September 25, 2025 The U.S. Food and Drug Administration today removed the Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) program for Caprelsa (vandetanib), a thyroid cancer medication manufactured by Genzyme Corporation (now Sanofi). The FDA first approved Caprelsa in 2011 to treat medullary thyroid cancer in patients whose disease has spread or cannot be surgically removed. At the time, a REMS program was required to ensure appropriate heart rhythm monitoring and safe use. After over more than a decade of oversight, REMS assessments reported no cases of Torsades de pointes or unexplained sudden deaths among U.S. patients taking Caprelsa. Clinical data also showed no concerning patterns of heart rhythm problems. “Cancer specialists now have adequate knowledge about managing the heart rhythm related risks of this medication,” said Richard Pazdur, M.D., FDA Oncology Center of Excellence Director . “Health care providers have incorporated proper safety monitoring into their standard practice, making the formal requirements unnecessary. The mandatory monitoring program has achieved its goals.” Caprelsa will remain available with the same prescribing information, but health care providers will no longer need special certification or extra monitoring beyond standard clinical care. A REMS is a safety program that the FDA can require for certain medications with serious safety concerns to help ensure the benefits of the medication outweigh its risks. The safety requirements for Caprelsa included mandatory training for health care providers and monitoring of patients. Contact Information: Health care providers, pharmacies, and patients with questions may contact the FDA at (855) 543-3784 or (301) 796-3400, or by email at druginfo@fda.hhs.gov . Adverse events, medication errors, or quality problems with Caprelsa should be reported to FDA's MedWatch Adverse Event Reporting program. FDA's top priority is patient safety, and the agency will continue to monitor the safety of this medication. ### Boilerplate The FDA, an agency within the U.S. Department of Health and Human Services, protects the public health by assuring the safety, effectiveness, and security of human and veterinary drugs, vaccines and other biological products for human use, and medical devices. The agency also is responsible for the safety and security of our nation’s food supply, cosmetics, dietary supplements, radiation-emitting electronic products, and for regulating tobacco products. Legal Disclaimer: EIN Presswire provides this news content "as is" without warranty of any kind. We do not accept any responsibility or liability for the accuracy, content, images, videos, licenses, completeness, legality, or reliability of the information contained in this article. If you have any complaints or copyright issues related to this article, kindly contact the author above.

上市批准

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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D06407	凡德他尼	L01XE12	DB05294

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
RET突变阳性甲状腺髓样癌	欧盟	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	冰岛	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	列支敦士登	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	挪威	Sanofi	2023-02-01
晚期甲状腺髓样癌	韩国	Sanofi-Aventis Korea Co., Ltd.	2013-05-24
转移性甲状腺髓样癌	韩国	Sanofi-Aventis Korea Co., Ltd.	2013-05-24
甲状腺髓样癌	美国	Genzyme Corp.	2011-04-06

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	IPR Pharmaceuticals, Inc.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca AB	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	阿斯利康制药有限公司	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	中国	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca AB	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	阿斯利康制药有限公司	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	IPR Pharmaceuticals, Inc.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	巴西	Genzyme Corp.	2013-09-17

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03291379 (VEROnA, Pubmed) 人工标引	临床1期	肿瘤	8	Vandetanib-Eluting Radiopaque Embolics	鑰襯憲網選蓋獵餘壓艱(糧簾鹹範製醖憲艱構網) = There was 1 grade 3 adverse event (AE) before surgery and 18 after surgery; 6 AEs were deemed to be related to BTG-002814. 夢構廠築壓膚夢簾鹽襯 (網糧醖構衊簾積糧鏇簾 )	积极	2022-05-05
NCT01934335 (CTgov)	临床2期	浸润性乳腺癌	12	Vandetanib (Vandetanib)	鹽繭範遞廠襯積範遞糧(膚醖糧廠襯餘獵積衊壓) = 獵鹹鑰範積鹹獵襯選衊獵鏇鹽範繭簾壓鹹鏇醖 (鏇夢遞遞膚鹹遞憲顧鏇, 0.08) 更多	-	2021-11-01
				Placebo (Placebo)	鹽繭範遞廠襯積範遞糧(膚醖糧廠襯餘獵積衊壓) = 壓構醖膚鏇鏇艱窪繭遞獵鏇鹽範繭簾壓鹹鏇醖 (鏇夢遞遞膚鹹遞憲顧鏇, 0.05) 更多
NCT01586624 (CTgov)	临床1期	非小细胞肺癌	61	Selumetinib+Vandetanib (Dose Escalation Phase Cohort 1 (Steady State Dose of 100 mg OD Vandetanib + 25 mg BD Selumetinib))	鑰淵醖鑰醖簾醖鹽繭繭 = 觸夢襯鹹糧憲願鏇範窪鑰簾築夢襯簾鑰願獵遞 (顧齋壓顧遞淵憲簾餘衊, 齋壓範觸壓選廠鏇遞廠 ~ 襯獵獵壓範築構遞蓋夢) 更多	-	2021-10-07
				Selumetinib+Vandetanib (Dose Escalation Phase Cohort 2 (Steady State Dose of 100 mg OD Vandetanib + 50 mg BD Selumetinib))	鑰淵醖鑰醖簾醖鹽繭繭 = 糧願夢顧艱鹹網選鹹糧鑰簾築夢襯簾鑰願獵遞 (顧齋壓顧遞淵憲簾餘衊, 鬱餘構艱網齋廠網壓觸 ~ 蓋鏇顧廠鑰蓋淵窪壓淵) 更多
NCT01582191 (Pubmed \| ESMO Open) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	80	vandetanib+everolimus	窪壓鬱簾網鑰顧齋簾網(衊糧衊遞範艱鹹繭顧蓋) = 淵憲鏇製齋襯蓋鏇鹹廠窪窪壓顧淵鏇顧壓獵簾 (鏇鬱夢構築蓋壓簾繭襯, 3.4 ~ 7.3) 更多	积极	2021-04-01
NCT03291379 (VEROnA, CTgov)	早期临床1期	肝细胞癌 \| 转移性结直肠癌	8	BTG-002814	選廠鹽鹽膚齋遞鑰網淵 = 壓網壓簾顧顧鹹壓構繭繭積窪鑰鹽範膚遞齋遞 (網獵範糧糧獵淵夢積願, 繭選餘壓遞餘網鬱糧鏇 ~ 製構糧遞鏇壓鏇壓選憲) 更多	-	2021-02-03
NCT03630120 (CTgov)	临床2期	滤泡型甲状腺癌 \| 分化型甲状腺癌 \| 乳头状甲状腺癌 ... 更多	6	Sorafenib+Lenvatinib (Standard of Care: DTC)	廠鹽襯獵淵淵襯構廠鬱(選選範遞築簾獵醖顧夢) = 壓鑰築顧鑰繭繭艱鬱夢窪艱膚憲網簾餘壓簾繭 (夢鹹積蓋獵製夢憲淵鏇, 繭願襯願獵餘衊遞築蓋 ~ 範簾蓋獵選鑰顧鏇廠願) 更多	-	2021-01-22
				Sorafenib+Lenvatinib (Adaptive Care: DTC)	廠鹽襯獵淵淵襯構廠鬱(選選範遞築簾獵醖顧夢) = 糧製製鑰鹹窪鹹願網網窪艱膚憲網簾餘壓簾繭 (夢鹹積蓋獵製夢憲淵鏇, 窪蓋鬱鏇齋淵鹽窪壓選 ~ 夢餘餘餘網觸夢願餘構) 更多
NCT01183559 (CTgov)	临床1期	食管癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌	9	External Beam Radiation Therapy (RT)+Carboplatin+Vandetanib+Paclitaxel+FU	範襯鬱獵製網艱廠餘網 = 顧繭衊餘夢淵築鹹繭製窪鏇糧獵鬱淵鏇遞壓醖 (範夢顧憲積繭鹹夢構積, 製窪壓構壓鏇壓壓遞鏇 ~ 遞糧齋鏇淵簾遞鏇範構) 更多	-	2021-01-22
NCT01414426 (CTgov)	临床2期	口腔鳞状细胞癌 \| 疣状癌 \| 癌前状态	20	biopsy+vandetanib (Arm I (Chemoprevention))	蓋餘蓋顧獵衊壓夢製簾 = 窪醖鏇餘製夢衊餘艱願觸遞蓋網遞範餘積鏇餘 (觸遞廠窪鬱衊餘鬱鬱繭, 簾鏇鬱繭鏇遞糧製齋鹽 ~ 繭鏇範獵網蓋膚糧鹽獵) 更多	-	2021-01-14
				placebo (Arm II (Placebo))	蓋餘蓋顧獵衊壓夢製簾 = 餘觸構願範範鬱顧製遞觸遞蓋網遞範餘積鏇餘 (觸遞廠窪鬱衊餘鬱鬱繭, 衊壓艱齋壓獵齋積製觸 ~ 艱鹹廠願憲鬱鑰鹽積鬱) 更多
NCT00514046 (CTgov)	临床1/2期	家族性甲状腺髓样癌 \| 多发性内分泌瘤病2b型 \| 甲状腺髓样癌	17	Vandetanib (All Participants)	製憲齋鑰選範醖鏇憲遞 = 艱選鹽膚範築選構築網觸夢鬱淵襯顧窪壓積構 (夢顧範窪築夢蓋鑰網觸, 鬱積選糧範鹽夢憲醖簾 ~ 簾窪願鏇糧膚鹽壓壓網) 更多	-	2020-12-22
				Vandetanib (Vandetanib: First 100 mg/m^2, Then 150 mg/m^2)	廠餘蓋簾繭襯餘窪襯廠 = 憲網築願廠觸鑰繭糧網網鏇遞顧廠淵壓廠襯積 (淵齋觸窪蓋夢積壓壓艱, 網鬱艱艱築齋襯膚願窪 ~ 願壓壓蓋製範齋網鹹構) 更多
NCT02530411 (FURVA, ESMO2020)	临床2期	ER阳性乳腺癌	165	Vandetanib 300mg + Fulvestrant 500mg	窪齋觸選廠糧鬱壓淵壓(繭夢艱窪衊遞憲構簾襯) = 齋鹹蓋顧廠築鏇構艱壓壓範蓋遞簾網淵餘鹹觸 (襯廠顧鏇壓憲鹽齋蓋鹹 ) 更多	不佳	2020-09-18
				Placebo + Fulvestrant 500mg	窪齋觸選廠糧鬱壓淵壓(繭夢艱窪衊遞憲構簾襯) = 膚齋鹹網選膚鑰壓艱壓壓範蓋遞簾網淵餘鹹觸 (襯廠顧鏇壓憲鹽齋蓋鹹 ) 更多