A Randomised, Double-Blind, Multi-Centre, Parallel-Group Phase 3b Study to Demonstrate Non-inferiority of Stavudine (20 mg Twice Daily)Compared With Tenofovir Disoproxil Fumarate (300 mg Once Daily)When Administered in Combination With Lamivudine and Efavirenz inAntiretroviral-Naive Patients Infected With HIV-1.

开始日期2012-09-25

申办/合作机构

PPD Pharmaceutical Development India Pvt Ltd.

NCT02670772

/ Completed临床3期IIT

A Randomised, Double-Blind, Multi-Centre, Parallel-Group Phase 3b Study to Demonstrate Non-inferiority of Stavudine (20 mg Twice Daily) Compared With Tenofovir Disoproxil Fumarate (300 mg Once Daily) When Administered in Combination With Lamivudine and Efavirenz in Antiretroviral-Naive Patients Infected With HIV-1

The purpose of this study is to demonstrate whether low dose stavudine (d4T) is non-inferior (in terms of both viral suppression and toxicity) to tenofovir (TDF) after 2 years of HIV treatment.

开始日期2012-07-01

申办/合作机构

University of the Witwatersrand

[+1]

EUCTR2012-000198-21-ES

/ Completed临床4期IIT

A multicenter randomised opened study to assess the efficacy and safety of the withdrawal of nucleos/tide analogues in HIV-1-infected subjects with complete or intermediate resistance to these analogues, multitreated with virological suppression

开始日期2012-04-26

申办/合作机构-

100 项与司他夫定相关的临床结果

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2026-12-31·HIV Research & Clinical Practice

Electrocardiograms and screening echocardiograms in young adults who acquired HIV perinatally and non-perinatally: a pilot study

Article

作者: Kirdlarp, Suppachok ; Apiwattanakul, Nopporn ; Ngarmukos, Tachapong ; Jiralak, Pakorn ; Phuphuakrat, Angsana ; Srichatrapimuk, Sirawat ; Wattanachai, Somruthai ; Kiertiburanakul, Sasisopin

BACKGROUND:

Lifelong exposure to HIV and antiretroviral therapy (ART) may elevate cardiovascular risk as individuals with perinatally acquired HIV transition into adulthood. We evaluated subclinical electrocardiographic (ECG) and echocardiographic abnormalities in this population.

METHODS:

A cross-sectional study was conducted in Thailand between 2022-2023. Young adults who acquired HIV perinatally were enroled, alongside age-matched adults who acquired HIV non-perinatally. Participants underwent standard ECG and screening echocardiography.

RESULTS:

A total of 62 participants (31 who acquired HIV perinatally and 31 non-perinatally) were included in the study. Of these, 31 (50.0%) were men, and the median (interquartile range; IQR) age was 25.4 (23.9-27.0) years. The median (IQR) CD4 + count was 595 (453-835) cells/mm³. Yong adults with perinatal HIV had longer HIV/ART exposure and greater historical use of zidovudine, stavudine, and protease inhibitors. Abnormal ECG findings were present in participants with perinatally acquired HIV and non-perinatally acquired HIV, including sinus bradycardia (16.1% vs. 12.9%), low-voltage QRS (12.9% vs. 3.2%), ST-T abnormalities (6.5% vs. 3.2%), and QTc prolongation (3.2% vs. 3.2%). Abnormal echocardiograms were observed, including hyperdynamic left ventricular ejection fraction (LVEF > 70%) occurring in 9.7% vs. 0.0% (p = 0.238). In multivariable analysis, incomplete virologic suppression (viral load ≥ 200 copies/mL) was independently associated with low-voltage ECG (odds ratio 8.57; 95% confidence interval 1.16-63.30; p = 0.035).

CONCLUSIONS:

Subclinical cardiac abnormalities were infrequent and comparable between young adults with perinatally and non-perinatally acquired HIV. Low-voltage ECG was associated with incomplete virologic suppression. Optimising antiretroviral regimens to maintain a suppressed viral load may help reduce subclinical cardiac abnormalities in young people with HIV.

2026-09-01·CLINICAL PSYCHOLOGY & PSYCHOTHERAPY

Schema Therapy for Voice Hearers: A Case Series Study

Article

作者: Reddyhough, Caitlin ; Lee, Christopher W. ; Paulik, Georgie

ABSTRACT:

Distressing voice‐hearing experiences are frequently characterised by hostility, criticism and abuse and emerging evidence suggests that these experiences may reflect internalised dysfunctional schema modes, particularly the Punitive Parent mode. Yet no research has evaluated a schema therapy intervention explicitly targeting schema modes. This naturalistic case series evaluated schema therapy for voices (STv) within a routine specialist psychology service. Twenty transdiagnostic voice hearers started formulation‐driven STv comprising approximately 20–30 individual sessions integrating chair‐work, imagery rescripting and schema mode work. Fifteen participants completed treatment. Primary outcome was voice‐related distress. Secondary outcomes included voice severity, voice content, negative affect, emotion regulation difficulties and schema modes. Feasibility indicators were encouraging, with 83.3% of eligible clients selecting STv and 75.0% completing treatment. Participants demonstrated a significant and large reduction in voice‐related distress ( d = 1.18). Significant improvements were also observed in negative affect, emotion regulation difficulties and Punitive Parent mode. Changes in voice severity, negative voice content and Vulnerable Child mode were in the expected direction but did not reach statistical significance, while Healthy Adult mode showed little change. STv appears feasible to deliver within routine clinical practice and associated with meaningful reductions in voice‐related distress. The pattern of findings provides preliminary support for a schema mode conceptualisation of distressing voices and suggests that directly targeting Punitive Parent, Vulnerable Child and Healthy Adult modes may represent a promising therapeutic approach. Controlled trials are now required to establish efficacy and investigate proposed mechanisms of change.

2026-07-21·ACS Omega

Tunable and Recyclable Natural Deep Eutectic Solvents for Efficient Extraction of Steviol Glycosides from Stevia rebaudiana

Article

作者: Fu, Mengting ; Dong, Xinyan ; Cui, Mengting ; Han, Yike ; Bai, Jinling ; Ouyang, Zhixin ; Kong, Liyun ; Liu, Zhiyu

Steviol glycosides (SGs), particularly rebaudioside A (RA) and stevioside (STV), are the primary natural sweeteners in Stevia rebaudiana and are increasingly utilized as zero-calorie sucrose substitutes. Although water is environmentally friendly, its poor selectivity limits efficient extraction of SGs, while conventional organic solvents raise environmental concerns. Auxiliary techniques such as ultrasound-assisted extraction often require high energy input or specialized equipment. Natural deep eutectic solvents (NADES) offer a sustainable, tunable alternative for SGs extraction. In this study, the Conductor-like Screen Model for Real Solvent (COSMO-RS) was applied to screen 403 DES combinations, revealing that NADES with strong hydrogen-bonding abilities significantly enhance SGs extraction. Experimental validation identified a betaine- propionic acid NADES (1:2 molar ratio) with 45 wt % water as optimal, achieving yields of 98.15 ± 2.62 mg/g RA, 59.83 ± 1.60 mg/g STV, and 7.16 ± 0.45 mg/g rebaudioside C (RC). To address challenges in SGs recovery from NADES, static adsorption/desorption experiments were conducted using AB-8 resin. Hydrophilic NADES were effectively recovered with deionized water washing and maintained over 85% extraction efficiency after two reuse cycles. Target SGs were efficiently desorbed with 70% ethanol, while impurities were removed with 30% ethanol. The resulting yields of RA, STV, and RC were 90.56%, 86.68%, and 65.89%, with corresponding purities of 53.23%, 29.06%, and 4.42%, respectively. These results demonstrate that the combination of the betaine-propionic acid NADES and AB-8 resin offers an effective and sustainable strategy for the extraction and purification of SGs from S. rebaudiana.

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2026-10-21

·解读 Life Science

Immunity：CXCR6+TRM 驱动过敏复发

导读过敏性皮肤病最让人头疼的往往不是急性发作，而是停药后的反复。临床上，超过半数特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者在停用度普利尤单抗等靶向 IL-4/IL-13 通路的药物后不久即复发，说明皮肤里藏着一批“顽固份子”，能在症状消退后长期蛰伏，一遇过敏原便快速复燃。这些细胞就是组织驻留记忆 T 细胞（tissue-resident memory T cell，TRM），其中 CD4+ TRM 在过敏性皮炎中的具体分工、维持信号和空间生态位，长期缺乏清晰画像。日本京都大学 Kabashima 团队在《Immunity》上发表的研究，为这一难题提供了关键分子标签。他们在多种小鼠过敏性皮炎模型中发现，CD4+ TRM 细胞里一个表达 C-X-C 趋化因子受体 6（C-X-C chemokine receptor 6，CXCR6）的亚群是驱动复发的核心；这群致病性 CXCR6+ CD4+ TRM 并不单打独斗，而是与真皮血管周围的 CD301b+ 2 型经典树突状细胞（conventional type 2 dendritic cell，cDC2）形成稳定的细胞簇，借由 CXCL16-CXCR6 信号实现原位增殖与自我维持。阻断该轴可破坏这一“复发龛”。更具临床冲击力的是，在抗 IL-13 抗体 tralokinumab 治疗后皮损明显缓解的 AD 患者皮肤中，CXCR6+ CD4+ TRM 与 CD301+ cDC2 的血管周围簇依旧存在。这意味着现有生物制剂虽能压住炎症症状，却可能留下随时复燃的“火种”。因此，靶向 CXCL16-CXCR6 轴或清除该 TRM-cDC2 簇，有望成为阻止复发的下一代策略。要点框：致病性 CXCR6+ CD4+ TRM 亚群是过敏性皮炎复发的“蓄水池”；它们通过与 CD301b+ cDC2 形成真皮血管周围簇，依赖 CXCL16-CXCR6 信号原位增殖维持；该簇在抗 IL-13 治疗后的 AD 皮损中持续存在，提示靶向该轴可破坏复发驱动龛。研究背景 TRM 是定居在外周组织、不循环的长效记忆 T 细胞，在皮肤感染、肿瘤免疫和多种炎症性皮肤病中扮演重要角色。与主要驻留表皮的 CD8+ TRM 不同，CD4+ TRM 更倾向于真皮，并常与抗原提呈细胞形成簇状结构，以维持局部免疫监视。在 HSV 感染模型中，CD4+ TRM 通过 CCL5 与 CD11b+ 抗原提呈细胞形成毛囊周围簇；在银屑病中，CD301b+ 抗原提呈细胞来源的 IL-23 驱动 IL-17+ CD4+ TRM 增殖。这些先例提示：CD4+ TRM 的维持高度依赖其与局部髓系细胞形成的“组织龛”。过敏性皮炎的病理核心是以 IL-4、IL-13、IL-31 为代表的 2 型炎症。近年研究已证实，IL-13+ CD4+ TRM 在 AD 皮损中持续存在，即使在 IL-13 或 IL-4Rα 阻断后也不消失，因而被视为复发的重要储备。然而，哪些表面标志能区分“致病性”与“调节性”CD4+ TRM，它们又靠什么信号与哪些抗原提呈细胞相互依偎，长期以来并不清楚。这一知识空白直接限制了复发预防性治疗的开发——如果只是全身性地抑制细胞因子，而未清除组织里的记忆火种，停药后复发几乎不可避免。本研究正是在这一背景下展开。作者没有从已知的细胞因子轴出发，而是利用小鼠迟发型超敏反应（delayed-type hypersensitivity，DTH）模型，追踪抗原特异性 CD4+ OT-II T 细胞在炎症消退后的命运，并结合单细胞转录组、活体双光子成像、条件性细胞清除与功能阻断，最终在人类 AD 样本中验证。研究的核心假设是：CD4+ TRM 内部存在功能异质性，其中一个特定亚群依赖与 cDC2 的趋化因子介导互作，在真皮血管周围形成复发启动的“热点”。研究方法 1小鼠实验围绕三种过敏性皮炎模型展开。首先是 DTH 模型：将 OVA 特异性 CD4+ OT-II T 细胞过继转移至 Tcrb-/- 小鼠，以 OVA/完全弗氏佐剂（complete Freund's adjuvant，CFA）致敏，7 天后向耳皮内注射 OVA 进行挑战，第 35 天进入记忆/消退期分析；通过 GFP、tdTomato 或 KikGR 荧光标记追踪 OT-II 细胞，并采用联体共生（parabiosis）和 KikGR 光转换验证组织驻留。其次为 OXA 反复诱导的 AD 模型：第 0 天以 1% OXA 致敏，第 7 天起以 0.5% OXA 反复涂抹耳廓，构建更贴近病理生理的慢性湿疹模型。第三为 MC903（钙泊三醇）诱导的 AD 模型：连续 9 天局部涂抹 100 μM MC903，评估 Th2 型炎症背景下 TRM 龛的特征。关键技术包括活体双光子显微镜观察真皮血管周围 T 细胞簇及血管通透性（静脉注射 TRITC-dextran）、流式细胞术分析 CD4+ TRM 表型与胞内细胞因子（IFNγ、IL-13、IL-17A、Foxp3、Ki-67、Annexin V 等）、Mgl2-DTR 小鼠或骨髓嵌合体清除 CD301b+ 细胞、CXCL16 或 IL-15 中和抗体阻断、以及 CXCR6 基因敲除与混合骨髓嵌合体验证 T 细胞内在作用。单细胞 RNA 测序采用 10x Genomics 平台对 DTH 模型第 35 天 CD45+ 耳皮肤免疫细胞进行测序，结合 CellChat 分析细胞间通讯；bulk RNA 测序则比较 CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+ TRM 在静息与再挑战后的转录谱。人类样本来自 ECZTRA1 三期临床试验（NCT03131648），纳入 25 例 tralokinumab 治疗与 12 例安慰剂治疗的中重度 AD 患者，分析基线非皮损与皮损皮肤，以及治疗后 4 周、16 周皮损皮肤的多重免疫组化（CD4、CD69、CXCR6、XCR1、CD1c、CD301、HLA-DR）。此外，作者还整合了两组已发表的人类 AD 皮肤单细胞转录组数据（GSE153760、GSE222840/GSE173205），以确认 CXCR6+ CD4+ T 细胞的致病性特征及其与 cDC2 的 CXCL16-CXCR6 互作。研究结果1. 炎症消退后 CD4+ TRM 仍定居真皮，并在血管周围形成复发启动热点在 DTH 模型中，OVA 挑战后耳肿胀第 2 天达峰，第 21 天基本消退；然而至第 35 天，OVA 挑战耳皮肤中仍大量存在 CD44+ CD69+ CD4+ OT-II T 细胞，呈现典型 TRM 表型。KikGR 光转换实验显示，光转换后 2 天这些细胞仍滞留于皮肤；联体共生 4 周后，OVA 挑战耳中的 OT-II T 细胞几乎全为宿主来源，而外周血与脾脏细胞已充分平衡，证明其真正的组织驻留身份。再挑战实验揭示了这群 TRM 的功能意义：第二次 OVA 刺激后耳肿胀在 6 小时即达峰，远快于首次反应；即使在 fingolimod（FTY720）处理减少循环 T 细胞或 Rag2-/- 无成熟 B 细胞的小鼠中，快速再挑战反应依然保留，说明其不依赖循环细胞或抗体。流式分析显示，再挑战后 CD4+ TRM 快速产生 IFNγ 和 IL-13，但不产生 IL-17A。活体双光子成像进一步发现，CD4+ T 细胞在 OVA 挑战后第 35 天的真皮中形成清晰的血管周围簇，PBS 对照耳则没有；对簇内细胞进行光转换后，簇内 KikRed+ 细胞中 CD44+ CD69+ TRM 比例显著高于簇外，说明血管周围簇是 TRM 富集的解剖生态位。再挑战时，免疫荧光显示簇内出现 IFNγ+ CD4+ T 细胞；静脉 TRITC-dextran 示踪显示，簇内区域血管通透性显著高于簇外。这表明血管周围 TRM 簇不仅是记忆细胞储存库，也是抗原再暴露后炎症快速启动的“病灶”。图1： CD4+ TRM 细胞在 DTH 模型中持续存在并形成血管周围簇，再挑战时引发快速血管高通透性。A 为 DTH 模型实验流程：过继转移 GFP+ CD4+ OT-II T 细胞、OVA/CFA 致敏、OVA 耳皮内挑战、第 35 天分析；B 为首次 OVA 或 PBS 挑战后耳肿胀时间曲线（n=9）；C 为第 2 天与第 35 天 PBS 或 OVA 皮肤中 CD44+ CD69+ CD4+ OT-II T 细胞代表性流式图、比例与数量（n=6/组）；D 为首次 PBS 或 OVA 皮肤接受再挑战后的耳肿胀曲线（n=5）；E 为再挑战前后皮肤组织病理学 HE 染色（比例尺 50 μm）；F 为再挑战 6 小时后 PBS 或 OVA 皮肤中 IFN-γ+、IL-13+ 或 IL-17A+ CD4+ TRM 数量（n=4/组）；G 为第 35 天 PBS 与 OVA 皮肤真皮双光子图像，示 OT-II（绿）、CD31+ 血管（红）与二次谐波信号（蓝）（比例尺 200 μm）；H 为簇内细胞光转换前后共聚焦图像（比例尺 50 μm）；I 为光转换后 KikGreen+ 簇外与 KikRed+ 簇内 OT-II 细胞中 CD44+ CD69+ 比例（n=6）；J 为再挑战 6 小时后 CD4+ OT-II T 细胞、CD11c+ DC 与 IFNγ 的免疫荧光图像，箭头指示 IFNγ+ CD4+ OT-II T 细胞（比例尺左 100 μm、右 50 μm）；K 与 L 为再挑战后静脉注射 TRITC-dextran 的活体序列图像（K）及簇内外 dextran 渗漏平均荧光强度随时间变化（L）。统计：双因素方差分析（B、D、L），t 检验（C、F、I）。这些结果把“复发”从抽象的免疫记忆落到了具体的解剖结构上：血管周围 TRM 簇是过敏性皮炎再反应的启动灶。2. CD301b+ cDC2 通过原位增殖维持 CD4+ TRM 簇为弄清 TRM 簇的“邻居”是谁，作者对皮肤进行全片免疫染色。第 35 天，CD11c+ DC 与 CD4+ T 细胞共同形成血管周围簇；进一步区分 cDC1 与 cDC2 后发现，XCR1+ cDC1 呈弥漫分布，而 CD301b+ cDC2 优先与 CD4+ T 细胞共定位于簇内。提示 CD301b+ cDC2 可能是维持 TRM 簇的关键基质细胞。利用 Mgl2-DTR 小鼠特异性清除 CD301b+ 细胞，作者在 DTH 模型消退期连续给予白喉毒素（DT）。结果显示，CD301b+ 细胞清除后，CD4+ TRM 总数、每耳簇数及每簇 CD4+ T 细胞数均显著下降；再挑战后的耳肿胀与血管通透性也明显减弱。为区分是细胞死亡增加还是增殖减少，作者进行单剂 DT 清除后分析：光转换示踪发现，皮肤驻留 KikRed+ CD4+ T 细胞数量减少，而引流淋巴结中未见细胞增多，提示并非迁移增加；Ki-67+ 增殖 TRM 减少，Annexin V+ 凋亡细胞无显著变化。这表明 CD301b+ cDC2 主要通过促进局部增殖来维持 CD4+ TRM 簇。图2： CD301b+ 真皮细胞支持皮肤 CD4+ TRM 细胞的维持。A 为第 35 天 OVA 皮肤中 CD4+ OT-II T 细胞（绿）、CD11c+ DC（红）与 CD31+ 血管（白）的免疫荧光图像（比例尺 100 μm）；B 为簇内 XCR1+ cDC1 与 CD301b+ cDC2 分布图像，上排为 cDC1、下排为 cDC2（比例尺 50 μm）；C 为 Mgl2-DTR 小鼠经 PBS 或 DT 后 CD301b+ cDC2 数量（n=6/组）；D 为 PBS 或 DT 小鼠皮肤 CD4+ TRM 代表性流式图与数量（n=6/组）；E 为每耳 CD4+ T 细胞簇数（n=8/组）；F 为双光子图像及每簇 CD4+ T 细胞数（PBS n=62 簇，DT n=38 簇）（比例尺 100 μm）；G 为 PBS 或 DT 小鼠再挑战后耳肿胀（n=8/组）；H 为再挑战后 TRITC-dextran 平均荧光强度（n=6/组）；I 为光转换后耳皮肤 KikRed+ 与 KikGreen+ CD4+ T 细胞数及引流淋巴结 KikRed+ 细胞数（n=4/组）；J 为 PBS 或 DT 小鼠 Ki-67+ CD4+ TRM 数量与比例（n=4/组）；K 为 Annexin V+ 凋亡 CD4+ TRM 数量与比例（n=4/组）。统计：t 检验（C、D、E、G、H、I、J、K），Mann-Whitney 检验（F）。换言之，CD301b+ cDC2 不仅是“房东”，更是通过增殖信号让 TRM 住户不断自我更新的“孵化器”。3. 单细胞转录组锁定 CXCL16-CXCR6 轴，功能阻断破坏 TRM 簇为寻找 CD301b+ cDC2 维持 TRM 的分子介质，作者对 DTH 第 35 天 CD45+ 皮肤免疫细胞进行 scRNA-seq，共获得 14,866 个细胞。UMAP 分群结合 CellChat 配体-受体分析显示，CXCL16-CXCR6 是 cDC2 向 CD4+ T 细胞发出的最强信号通路。Cxcl16 主要在 DC/巨噬细胞亚群表达，其中 CD301b+ cDC2 是主要来源；Cxcr6 则局限于淋巴细胞，包括 CD4+ T 细胞、ILC2 和 γδ T 细胞。流式细胞术确认，CD301b+ cDC2 是 OVA 皮肤中产生 CXCL16 的主要 DC 亚群。利用 KikGR 光转换比较皮肤驻留与新近募集的 CD4+ T 细胞，发现 CXCR6 富集于 KikRed+ 驻留细胞，而不在新招募的 KikGreen+ 细胞中。CD301b+ 细胞清除后，CXCR6+ CD4+ TRM 选择性减少，CXCR6- 亚群基本保留，说明该轴对致病性亚群更具特异性。用 CXCL16 中和抗体处理 DTH 小鼠后，CXCR6+ CD4+ TRM 数量下降、簇形成受抑、Ki-67+ 和 BrdU+ 增殖细胞减少，而再挑战耳肿胀与 IFNγ+ TRM 也显著降低。相比之下，IL-15 中和作用有限。更直接的证据来自 CXCR6 基因敲除：将等量的野生型与 Cxcr6-/- OT-II CD4+ T 细胞共转移至 Tcrb-/- 小鼠，第 2 天各组织细胞数相当，但第 35 天 Cxcr6-/- CD4+ T 细胞在 OVA 皮肤中显著减少，血脾无差异；全片免疫染色显示野生型细胞优先聚集于血管周围簇，而 Cxcr6-/- 细胞弥散分布。图3： CXCL16-CXCR6 轴介导皮肤 CD4+ TRM 细胞的维持。A 为 DTH 第 35 天 CD45+ 皮肤细胞 scRNA-seq UMAP 图；B 为 CellChat 预测的 CD4+ T 细胞与 cDC2 之间配体-受体互作弦图；C 为 Cxcl16 与 Cxcr6 表达特征图；D 为第 35 天 OVA 皮肤各 DC 亚群中 CXCL16+ 细胞数（n=6）；E 为光转换 2 天后 PBS 或 OVA 皮肤中 KikGreen+ 簇外与 KikRed+ 簇内 CD4+ OT-II T 细胞的 CXCR6/CD69 表达（n=6）；F 为 CXCL16 或 IL-15 中和抗体处理实验流程；G 为同型对照、抗 CXCL16 或抗 IL-15 处理后 CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+ TRM 数量（n=6/组）；H 与 I 为再挑战后耳肿胀（H）与 IFNγ+ CD4+ TRM 数量（I）（n=6/组）；J 为抗 CXCL16 或同型对照处理后双光子簇图像（比例尺 100 μm）；K 与 L 为 Ki-67+ 与 BrdU+ CXCR6+ CD4+ TRM 数量（n=6-8/组）；M 为野生型与 Cxcr6-/- OT-II CD4+ T 细胞共转移实验流程；N 为第 2 天与第 35 天血液、脾脏与 OVA 皮肤中两种来源细胞数（n=5-8）；O 为第 35 天皮肤全片免疫染色图像（比例尺 100 μm）。统计：t 检验（D、E、G、H、I、K、L、N），单因素方差分析（G）。这一节把“龛”的化学基础讲清楚了：CXCL16 不是简单的趋化因子，而是维持致病性 CXCR6+ CD4+ TRM 原位增殖与成簇的核心信号。4. CXCR6+ CD4+ TRM 是产生效应细胞因子的致病性亚群，CXCR6- 亚群则富集调节性 Treg 为比较 CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+ TRM 的功能差异，作者分选这两群细胞进行 bulk RNA-seq。主成分分析将四组样本按 CXCR6 表达与再挑战状态清晰分开。再挑战后，CXCR6+ CD4+ TRM 上调多种促炎细胞因子与趋化因子，包括 Ifng、Il13、Ccl1、Ccl3、Ccl4、Ccl5 以及效应细胞因子转录因子 Bhlhe40；而 CXCR6- CD4+ TRM 则高表达调节性 T 细胞相关基因，包括 Ccr4、Ccr6、Il10 和 Foxp3。RT-qPCR 验证了 Ifng、Il13 与 Foxp3 的差异表达。流式细胞术进一步确认：再挑战后，CXCR6+ CD4+ TRM 高度产生 IFNγ 和 IL-13，而 CXCR6- 亚群中包含大量 Foxp3+ 调节性 T 细胞。因此，CXCR6 不仅是一个驻留标志，更可作为区分致病性效应亚群与调节性亚群的表面标记。这一划分对后续治疗设计具有重要提示：靶向 CXCR6+ 亚群可能在抑制复发的同时，保留 CXCR6- Treg 亚群的免疫调节功能。图4： CXCR6+ CD4+ TRM 细胞在抗原再暴露后通过产生效应细胞因子表现致病性。A 为 DTH 第 35 天分选 CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+ TRM 进行 bulk RNA-seq 的实验流程；B 为静息与再挑战后两群细胞的主成分分析；C 为差异表达基因热图，*表示校正 p<0.05；D 为 Ifng、Il13、Foxp3 的 RT-qPCR 验证（n=3-4/组）；E 为再挑战前后 CXCR6- 与 CXCR6+ CD4+ TRM 中 IFN-γ+ 或 IL-13+ 细胞比例与数量（n=8/组）；F 为 CXCR6- 与 CXCR6+ CD4+ TRM 中 Foxp3+ 细胞比例（n=8）。统计：t 检验（D、E、F）。简言之，CXCR6 像一把筛子，把“会放火”的致病性 TRM 与“会灭火”的 Treg 分开；这也解释了为何靶向 CXCR6 可能比广谱清除 TRM 更安全。5. OXA 诱导的 AD 模型验证 CXCR6+ CD4+ TRM 的致病性与 CXCR6 依赖性为贴近真实 AD 病理，作者采用反复 OXA 涂抹的慢性湿疹模型。第 56 天进入记忆期时，OXA 处理耳中 CD4+ TRM 比例升高，且 CXCR6+ 亚群在 OXA 皮肤中显著富集。再挑战后，耳肿胀迅速复发，CXCR6+ CD4+ TRM 是 IL-13 和 IFNγ 的主要来源。利用 Cxcr6-/- 小鼠，作者进一步验证 CXCR6 不只是标志物，更是维持致病性 TRM 所必需。虽然 OXA 致敏期间耳肿胀在 WT 与 Cxcr6-/- 小鼠间无显著差异，但记忆期 Cxcr6-/- 小鼠 OXA 皮肤中 CD4+ TRM 总数显著减少；Foxp3+ Treg 表型 TRM 主要位于 CXCR6- 亚群，其数量在两组间相当。Ki-67+ 增殖 CD4+ TRM 在 Cxcr6-/- 小鼠中减少，再挑战后的快速耳肿胀与 IL-13+ TRM 也显著降低。这表明 CXCR6 通过支持局部增殖维持致病性 CD4+ TRM。为在保留 γδ T 细胞与 ILC 表达 CXCR6 的前提下，专门验证 CD4+ T 细胞内在的 CXCR6 作用，作者构建了 WT/Tcrb-/- 或 Cxcr6-/-/Tcrb-/- 混合骨髓嵌合体；结果仅 CD4+ TRM 在 Cxcr6-/- 骨髓组减少，ILC 与 γδ T 细胞数量无差异。体外实验还显示，重组 CXCL16 单独可轻度增加记忆期 OXA 皮肤分选的 CD4+ T 细胞数量，与 IL-15 联合使用时增殖效应协同增强，提示 CXCL16 与 IL-15 共同促进 TRM 原位增殖。值得注意的是，CXCL16 阻断在 OXA 模型中效果有限，作者认为这与不同模型中 TRM 空间定位与炎症组织差异有关。图5： CXCR6+ CD4+ TRM 在 OXA 诱导 AD 模型中表现致病性并依赖 CXCR6 维持。A 为反复 OXA 诱导 AD 模型流程；B 为第 56 天丙酮或 OXA 皮肤中 CD4+ TRM 代表性流式图与比例（n=5）；C 为 CXCR6+ CD4+ TRM 比例（n=5）；D 为丙酮或 OXA 预处理后再次 OXA 挑战的耳肿胀曲线（n=6）；E 为再次 OXA 挑战后 CXCR6- 与 CXCR6+ CD4+ TRM 中 IL-13+ 与 IFN-γ+ 细胞数量（n=5）；F 为 WT 与 Cxcr6-/- 小鼠 OXA 或丙酮致敏期间耳肿胀（n=6/组）；G 至 I 为第 56 天 WT 与 Cxcr6-/- 小鼠丙酮或 OXA 皮肤中 CD4+ TRM 总数（G）、Foxp3+ CD4+ TRM 数（H）与 Ki-67+ CD4+ TRM 数（I）（n=5/组）；J 与 K 为 WT 与 Cxcr6-/- 小鼠再次 OXA 挑战后耳肿胀（J）与 IL-13+ CD4+ TRM 数（K）（n=6/组）；L 为 WT/Tcrb-/- 或 Cxcr6-/-/Tcrb-/- 混合骨髓嵌合体实验流程；M 为 OXA 皮肤中 CD4+ TRM、ILC 与 γδ T 细胞数（n=5/组）。统计：t 检验（B、C、E、G、H、I、J、K、M），双因素方差分析（D、F）。这一模型把 DTH 中的发现推向了更接近 AD 的炎症场景：CXCR6+ CD4+ TRM 是 OXA 慢性湿疹复发的主要执行者，且其维持具有 CD4+ T 细胞内在的 CXCR6 依赖性。6. MC903 诱导的 AD 模型中，CXCL16 阻断选择性清除致病性 CXCR6+ CD4+ TRM 为进一步拓展模型普适性，作者使用了以 Th2 炎症为主的 MC903 模型。连续 9 天涂抹 MC903 后，第 43 天 MC903 皮肤中 CD4+ TRM 数量与 CXCR6+ 比例均显著高于乙醇对照。免疫荧光显示 MC903 皮肤真皮血管周围存在明显 CD4+ T 细胞与 CD11c+ DC 簇，乙醇对照几乎无簇；其中 CD301b+ cDC2 优先定位于簇内，XCR1+ cDC1 弥漫分布。在 Mgl2-DTR 骨髓嵌合体中清除 CD301b+ 细胞后，CXCR6+ CD4+ TRM 减少，CXCR6- 亚群不变，簇形成受抑。再挑战实验显示，仅预先涂抹 MC903 的皮肤出现快速耳肿胀，且 CXCR6+ CD4+ TRM 是 IL-13 和 IFNγ 的主要来源。CXCL16 中和抗体处理可选择性降低 CXCR6+ CD4+ TRM 数量，对 CXCR6- 亚群和 Foxp3+ CD4+ TRM 影响有限，并减少 Ki-67+ 增殖 CXCR6+ TRM。虽然耳肿胀趋势性下降，但 IL-13+ CD8+ T 细胞、γδ T 细胞和 ILC 也在该模型中存在，CXCL16 阻断对总 CD8+ T 细胞、γδ T 细胞和 ILC 数量影响有限。图6： CXCR6+ CD4+ TRM 在 MC903 诱导 AD 模型中形成血管周围簇并由 CXCL16 信号维持。A 为 MC903 诱导 AD 模型流程；B 为第 43 天乙醇或 MC903 皮肤中 CD4+ TRM 数量（n=5）；C 为 CXCR6+ CD4+ TRM 比例（n=5）；D 为乙醇或 MC903 皮肤中 CD4+ T 细胞、CD11c+ DC 与 CD31+ 血管的免疫荧光图像（比例尺 100 μm）；E 为簇内 XCR1+ cDC1 与 CD301b+ cDC2 分布图像（比例尺 50 μm）；F 与 G 为 Mgl2-DTR 骨髓嵌合体经 PBS 或 DT 后 CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+ TRM 数量（F）及双光子簇图像（G）（比例尺 50 μm）；H 为乙醇或 MC903 预处理后再次 MC903 挑战的耳肿胀曲线（n=4）；I 为再次挑战后 CXCR6- 与 CXCR6+ CD4+ TRM 中 IL-13+ 与 IFN-γ+ 细胞数量（n=5）；J 为 CXCL16 中和抗体处理实验流程；K 为抗 CXCL16 或同型对照处理后 CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+ TRM 数量（n=4/组）；L 为 Foxp3+ CD4+ TRM 数量（n=4/组）；M 为 Ki-67+ CXCR6+ CD4+ TRM 数量（n=4/组）。统计：t 检验（B、C、F、H、I、K、L、M）。 MC903 模型的价值在于：它证实了 CXCR6+ CD4+ TRM-cDC2 簇并非 DTH 模型特有，而是在 Th2 型过敏性炎症中普遍存在，且 CXCL16 阻断可相对选择性地削弱致病性亚群而不殃及调节性 Foxp3+ TRM。7. 人类 AD 患者抗 IL-13 治疗后，CXCR6+ CD4+ TRM 与 CD301+ cDC2 簇依旧盘踞为连接临床，作者分析了 ECZTRA1 试验中中重度 AD 患者的皮肤活检。尽管 tralokinumab 显著降低 EASI 评分，但皮损中 CD4+ T 细胞密度并未下降。研究者利用多重免疫组化发现，CD4+ T 细胞在真皮浅层血管周围形成簇状结构；簇的数量与面积在皮损中高于非皮损，但在安慰剂组与 tralokinumab 组中均未随治疗而减少。CXCR6+ CD69+ CD4+ TRM 在簇内显著富集，且其密度在治疗前后保持不变；同样，CD301+ CD1c+ cDC2 作为小鼠 CD301b+ cDC2 的人类对应物，也在簇内富集，且不受 IL-13 阻断影响。CD301+ CD1c+ cDC2 数量与 CD4+ T 细胞簇数相关性最高。整合已发表人类 AD 皮肤 scRNA-seq 数据后，作者发现 AD 皮损中 CXCR6+ CD4+ T 细胞比例高于健康对照，且 CXCR6+ CD4+ T 细胞是 IL-13 的主要产生者之一；CXCR6+ CD8+ T 细胞与 Treg 细胞也有所增加。CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+ T 细胞的差异表达分析显示 IL-13 在 CXCR6+ 群体中显著富集。DC/巨噬细胞群是 CXCL16 的主要来源，其中 CD301+（CLEC10A+）cDC2 是主要 CXCL16 表达亚群之一，且 CXCL16+ cDC2 表达更高的 2 型炎症及成熟/激活相关基因。CellChat 无偏互作分析再次确认 cDC2 与 CD4+ T 细胞之间存在 CXCL16-CXCR6 相互作用。图7： CXCR6+ 致病性 CD4+ TRM 与 CD301+ cDC2 簇在抗 IL-13 治疗后仍持续存在于人类 AD 皮肤。A 为 ECZTRA1 试验采样示意图：tralokinumab n=25，安慰剂 n=12；B 与 C 为基线时非皮损与皮损皮肤 CD4+ T 细胞簇数量（B）与面积（C）（n=37）；D 与 E 为安慰剂与 tralokinumab 组基线、第 4 周、第 16 周皮损中簇数量（D）与面积（E）；F 为 tralokinumab 组基线、第 4 周、第 16 周 CD4、CD69、CXCR6 多重免疫组化代表性图像；G 与 H 为 tralokinumab 组簇内外 CD4+ T 细胞亚群比例（G）及 CXCR6+ CD69+ 细胞在 CD4+ T 细胞中的比例（H）；I 为 XCR1、CD1c、CD301 多重免疫组化代表性图像；J 与 K 为簇内外各 DC 亚群比例（J）及 CD301+ CD1c+ 细胞在 DC 中的比例（K）；L 为 AD 皮损与健康对照中 CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+、CD8+ T 细胞及 Treg 比例；M 为各 T 细胞亚群内 IL-13+ 细胞比例；N 为 CXCR6+ 与 CXCR6- CD4+ T 细胞差异表达火山图；O 为 cDC2 与 CD4+ T 细胞之间配体-受体互作弦图。统计：t 检验（B、C、L、M），单因素方差分析（D、E、G、H、J、K）。这一人类数据是全研究最具临床警示意义的部分：即便炎症指标被生物制剂压下去，真皮里的致病性 TRM-cDC2 龛依旧原封不动地守着，随时准备在停药后重新点燃炎症。研究意义机制层面，本研究重新界定了过敏性皮炎中 CD4+ TRM 的异质性： CXCR6 将一个功能对立的混合群体一分为二——CXCR6+ 亚群是 IFNγ 与 IL-13 的快速生产者，具备明确致病性；CXCR6- 亚群则富集 Foxp3+ Treg，可能承担免疫调节功能。更重要的是，研究揭示了 CXCR6+ CD4+ TRM 并非孤立存活，而是通过与 CD301b+ cDC2 形成真皮血管周围簇，依赖 CXCL16-CXCR6 信号进行原位增殖和自我维持。这一“复发龛”兼具记忆储存与再激活平台双重角色：平时低调驻留，再遇抗原时迅速产生细胞因子并引发局部血管通透性升高，形成炎症正反馈。与 HSV 感染中的毛囊周围簇、银屑病中的 IL-23 依赖簇相比，过敏性皮炎的 TRM 龛以血管周围定位、CXCL16 依赖和 CD301b+ cDC2 配对为特征，凸显了疾病背景决定龛结构的原则。转化层面，研究提出了两条超越现有细胞因子阻断的治疗思路。其一是靶向 CXCL16-CXCR6 轴：由于 CXCR6 在循环 CD4+ T 细胞中表达很低，阻断该轴可能相对选择性地清除组织驻留的致病性 TRM，而保留系统性免疫与调节性 Treg；其二是在现有生物制剂诱导缓解后，联合清除或破坏 TRM-cDC2 簇，以真正实现“不复发”的维持治疗。tralokinumab 治疗后簇持续存在的事实，恰好解释了为何停药复发率高，也为“诱导缓解后巩固清除驻留记忆细胞”的临床策略提供了理论依据。需要清醒认识的是，本研究的人类部分主要依赖免疫组化与公开 scRNA-seq 数据，未能在人皮肤中进行体内功能干预，CXCR6+ CD4+ TRM 在人类复发中的因果作用仍待直接验证。CXCL16 阻断在三种小鼠模型中效果并不完全一致：DTH 与 MC903 模型敏感，OXA 模型相对不敏感，提示炎症组织环境与 TRM 空间定位会影响靶向效率。此外，CD301b+ cDC2 是否直接产生 IL-15、CXCL16 下游的增殖信号通路、以及 CXCR6+ TRM 最初如何获得致病性表型，仍不完全清楚。最后，该研究聚焦于过敏性皮肤病，CXCL16-CXCR6 依赖的 TRM 龛是否参与银屑病、白癜风或其他屏障组织疾病的复发，尚需进一步探索。总结CXCR6 界定致病性 CD4+ TRM 亚群：在 DTH、OXA 与 MC903 三种小鼠过敏性皮炎模型中，CXCR6+ CD4+ TRM 是 IFNγ 和 IL-13 的主要生产者，而 CXCR6- 亚群富集 Foxp3+ Treg。TRM 在真皮血管周围形成复发启动热点：炎症消退后，CD4+ TRM 与 CD11c+ DC 形成血管周围簇，再挑战时簇内优先出现 IFNγ 产生与血管高通透性。CD301b+ cDC2 是维持 TRM 簇的关键基质细胞：清除 CD301b+ cDC2 可减少 CXCR6+ CD4+ TRM 数量、簇形成与再挑战反应，其主要机制是促进原位增殖而非抑制凋亡。CXCL16-CXCR6 是核心的维持信号：单细胞转录组与功能阻断实验证明，CD301b+ cDC2 来源的 CXCL16 通过 CXCR6 维持 CXCR6+ CD4+ TRM 的局部增殖与成簇；CXCR6 基因缺失导致皮肤 TRM 驻留缺陷。CXCR6 是 CD4+ T 细胞内在维持所必需：混合骨髓嵌合体实验显示，只有 CD4+ T 细胞内在的 CXCR6 缺失才会减少 TRM，γδ T 细胞与 ILC 不受影响。人类 AD 中 TRM-cDC2 簇在抗 IL-13 治疗后持续存在：tralokinumab 治疗后 EASI 改善，但 CXCR6+ CD69+ CD4+ TRM 与 CD301+ CD1c+ cDC2 仍在真皮血管周围簇中富集。CXCL16-CXCR6 轴是复发预防的潜在靶点：靶向该轴有望选择性破坏致病性 TRM 龛，弥补现有 2 型细胞因子阻断停药后易复发的短板。

2026-09-04

·知乎专栏

Nature 重磅：生成式 AI 从头设计 RNA 递送载体，STV‑C8 递送效率较 LNP 高出千倍

RNA 疗法、mRNA 疫苗、CRISPR 基因编辑技术拥有巨大的医疗潜力，但如何把 RNA 完整、高效送入细胞内部，一直是整个领域卡脖子的递送难题。目前主流方案主要分为病毒载体与 LNP 脂质纳米颗粒两大类，但二者各有短板：病毒载体存在包装容量限制、免疫原性风险；LNP 虽然已经实现临床应用，但普遍给药剂量高，静脉注射后大量富集在肝脏，靶向其他器官的能力有限。2026 年 9 月 2 日，德国慕尼黑亥姆霍兹研究所与慕尼黑工业大学的科研团队在《Nature》刊发重磅研究，利用生成式 AI 从头设计出全新 RNA 递送工具 —— 合成转运载体 STV，筛选得到最优候选分子 STV‑C8，在细胞实验中递送效率远超目前广泛使用的 LNP，为核酸药物递送开辟全新路径。研究背景：RNA 递送的现实困境　　RNA 本身性质脆弱，进入体内很容易被降解，想要发挥治疗作用，必须依靠载体保护，穿越细胞膜抵达细胞质。数十亿年演化而来的病毒，天然具备递送遗传物质的能力，因此成为早期基因治疗的首选载体。但病毒衣壳受进化约束，结构模式十分有限，同时存在免疫反应、外源基因包装上限等难以彻底解决的硬伤。　　脂质纳米颗粒 LNP 凭借成熟的工艺，在 mRNA 疫苗中大放异彩，不过依旧存在明显短板，想要实现理想蛋白表达，往往需要较高的 mRNA 给药剂量，也容易带来相关毒副作用。长期以来，科研人员都在寻找一种效率更高、可编程、不受天然生物结构束缚的新一代递送系统，而生成式 AI 蛋白质设计技术，为这个目标提供了全新的解题思路。STV‑C8 的设计思路：AI 设计非天然蛋白，模块化组装递送载体　　本次研究采用自下而上的模块化构建策略，将生成式 AI 模型 RFdiffusion 设计的全新蛋白骨架，与三类天然功能蛋白结构域融合，分别承担膜结合、出芽释放、RNA 结合功能，搭建出上百种合成转运载体 STV 候选分子。　　经过多维度筛选，STV‑C8 脱颖而出。它的核心骨架是C8 八重旋转对称的平面蛋白组装体，这种蛋白结构在自然界中并不存在，完全依靠 AI 生成。不同于病毒将核酸包裹在蛋白外壳空腔内部，STV‑C8 把 RNA 结合在蛋白组装体表面，这一特殊架构也从根源上突破传统载体的包装尺寸限制，1‑10kb 长度的 RNA 都可以完成有效装载，不用再受病毒载体 4‑5kb 包装上限的制约。惊人实验数据：效率远超 LNP，给药剂量大幅降低　　体外细胞对比实验带来极具冲击力的结果：STV‑C8 的 RNA 递送效率，比临床广泛使用的 LNP 高出 1000 倍以上；想要达到同等水平的蛋白表达，STV‑C8 所需要的 mRNA 剂量，比 LNP 低 10000 倍以上。更低的给药剂量，意味着可以大幅降低核酸药物相关的毒副作用风险。　　同时该载体具备很强的可编程改造能力，接入 AI 设计的微型结合蛋白，就可以实现细胞靶向，比如改造出识别 EGFR、IL‑7Rα 的变体，定向把 RNA 递送给目标细胞，减少对无关细胞的脱靶递送。小鼠体内实验显示，静脉注射 STV‑C8 之后，报告基因主要在肺部高效表达，肝脏几乎没有信号，和 LNP 主要富集肝脏的分布特征形成鲜明区别，并且没有观察到明显的毒性与免疫不良反应。多元应用潜力，覆盖基因编辑、抗病毒多个方向　　研究团队进一步验证了 STV‑C8 的治疗应用潜力。在杜氏肌营养不良（DMD）动物模型当中，把 CRISPR‑Cas9 基因编辑组件封装进 STV‑C8，注射到猪肌肉组织，成功实现目标外显子敲除，编辑效率约 40%；在人源细胞模型中，递送 Cas13d 核酸酶，可以直接切割新冠病毒 RNA，几乎完全阻断病毒复制。　　从基因编辑遗传病治疗，到可编程抗病毒方案，STV‑C8 平台展现出广阔的想象空间。该研究最核心的突破，不只是得到一款性能优异的递送载体，更是证实生成式 AI 设计的自然界不存在的人工蛋白，可以真正落地解决生物医药的实际难题，打破天然蛋白结构多样性的桎梏，为核酸递送系统的开发提供全新范式。客观看待：距离临床落地仍有很长距离　　需要客观说明，STV‑C8 目前仅完成细胞、动物层面验证，还没有进入人体临床试验。虽然体外和动物实验数据亮眼，但还有一系列现实问题等待攻克：大规模生产工艺、体内长期安全性、重复给药的免疫原性、不同疾病场景下的实际疗效，都需要后续大量研究逐步验证。　　LNP、病毒载体经过十几年迭代走到临床，而 AI 蛋白设计的递送载体才刚刚起步。这项《Nature》工作更多是概念验证层面的重大突破，预示核酸药物递送领域迎来新的技术方向，但距离真正变成可以给患者使用的药物，还需要跨越重重研发关卡。

2026-08-28

·证券之星

双鹭药业（002038）2026年半年度管理层讨论与分析

证券之星消息，近期双鹭药业（002038）发布2026年半年度财务报告，报告中的管理层讨论与分析如下：发展回顾：一、报告期内公司从事的主要业务 1、公司所处行业公司主要从事基因工程及相关药物的研究开发和生产经营，根据《国民经济行业分类(GBT4754-2017)》及《上市公司行业分类指引》(证监会公告[2012]31号)，公司所从事的行业为“医药制造业(C27)” 2、公司所处行业地位经过30年的发展，公司在血液、肿瘤治疗领域、心脑血管治疗领域、肝病治疗领域、糖尿病治疗领域、肾病治疗领域拥有丰富的产品线和产品储备。先后研究开发并投放市场、具有自主知识产权的3个国家一类新药在内的80余个品种，曾荣获国家科技进步二等奖1项，北京市科技进步一、二、三等奖9项。公司先后九次作为企业独立申请并获国家重大新药创制基金资助。系国家火炬计划重点高新技术企业、中关村科技园海淀园首批“百家创新企业”、“北京生物医药产业跨越发展工程”(G20工程)重点培育企业、北京市“知识产权试点单位”和4项国家“863”计划成果的产业化基地。公司核心产品生物制剂注射用人成纤维细胞生长因子和人成纤维细胞生长因子凝胶剂系创伤修复产品，两个产品均属于生物制品一类新药产品，是国家“九五”期间重点开发的创新药，国家863计划重大产业化项目，荣获国家科技进步二等奖;核心产品立生素(人粒细胞刺激因子，系北京市名牌产品)、久立(聚乙二醇化人粒细胞刺激因子，长效)、迈格尔(白介素-11，国内首仿)和欣吉尔(白介素-2)均系公司主要盈利品种。抗肿瘤药替莫胺(国产第二家上市)、来那度胺(国产第一家上市)、三氧化二砷(独家剂型，国内第二家)等品种奠定了公司抗肿瘤系列产品在医药行业内的地位，心血管治疗领域拥有复合辅酶(独家产品)、杏灵滴丸等产品，公司获批新产品数量、提交上市申请产品数量连续多年名列北京市前列，产品储备丰富。 3、主营业务情况公司主要专注于基因工程及相关药物的研究开发和生产经营，紧紧围绕疾病谱的变化布局研发、生产和服务领域。经营药品的治疗范围涉及肿瘤、心脑血管、抗感染免疫、代谢病、创伤修复、肝病、肾病及罕见病等领域。公司八大处生产基地主要包括片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、小容量注射剂（含抗肿瘤药）、冻干粉针剂（含抗肿瘤药）、生化原料药（依诺肝素钠、三磷酸胞苷二钠、门冬酰胺酶）、治疗用生物制品（外用重组人碱性成纤维细胞生长因子、注射用重组人白介素-2（125Ala）、重组人白介素-2（125Ala）注射液、注射用重组人白介素-11、重组人粒细胞刺激因子注射液及其长效制剂）、精神药品（扎来普隆胶囊）、医疗用毒性药品（注射用三氧化二砷）；昌平生产基地主要包括片剂（含抗肿瘤药）、硬胶囊剂（含抗肿瘤药）、颗粒剂（抗肿瘤药）、软胶囊剂、小容量注射剂（含抗肿瘤药）、冻干粉针剂（含抗肿瘤药）、鼻用制剂（鼻用喷雾剂）、丸剂（滴丸剂）、气雾剂（激素类）、生化原料药（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）、治疗用生物制品（重组人碱性成纤维细胞生长因子凝胶、注射用重组人新型复合α干扰素（122Arg）、重组人新型复合α干扰素（122Arg）注射液；大兴生产基地主要包括片剂（含抗肿瘤药）、硬胶囊剂（含抗肿瘤药）、颗粒剂、喷雾剂、口服液、治疗用生物制品（门冬胰岛素、门冬胰岛素注射液、门冬胰岛素30注射液、门冬胰岛素50注射液、注射用卵泡刺激素及长效卵泡刺激素注射液）；河北省沧州、新乡双鹭为原料药生产基地。 2、经营模式公司是集药品研发、生产、经营服务于一体的医药生物技术企业，公司业务涵盖前端的原料、生物原液和制剂的研发生产到终端的产品经营环节。近年来公司通过控股公司和参股公司将业务范围扩展到大健康领域，涉及以医疗服务机构为主体的医疗服务和细胞治疗产业、生产销售活性微生物为主的健康产品、专注小分子靶向和生物大分子创新药的研发、工业大麻的综合开发利用、开发用量大、前景好的特色药用原辅料，以及药品终端市场投资和医美市场。按照公司发展规划，公司仍将以药品研发与生产经营为主业，持续加大创新药的开发和创新服务的比重。公司也将利用自身的优势继续筛选部分医药大健康领域的优质投资标的进行投资、引进，积极参与创新药的创新活动。确保企业在医药健康领域打造一个完整的生态链，获得长期稳定的发展。力争主业发展稳健的同时拓展业务也能持续获得良好回报。（1）研发模式公司研发采用自主研发、技术合作和项目投资相结合的方式。公司技术中心系国家级企业技术中心、北京市工程技术研究中心、北京市重组蛋白关键技术及应用工程实验室、博士后工作站。拥有以原核、酵母和哺乳动物细胞为宿主的基因工程药物上游技术模块、蛋白质规模化制备技术模块、长效蛋白质制剂技术模块平台以及细胞治疗和复杂制剂的新技术平台，目前主要从事的研究包括长效蛋白药物、高端基因工程药物（包括抗体）、特色的专利药和特色生化药物。2025年公司在擅长的研发领域继续深耕，不断引进新技术和技术骨干，同时筛选具有市场潜力的药物进行合作研发，有效地缩短了新药研发的时间，节约了研发成本，充分利用国内外的优势研发资源，通过技术受让、合作研究以及股权投资等方式进一步强化公司在肿瘤、肝病、代谢病、心脑血管等领域基因工程和生化药物的优势，逐步进入人类健康的重要新领域。公司在常见多发病、眼科用药及季节性应急药品组合产品链布局上取得突破，品种数量不断丰富，公司可供市场拓展的产品不断丰富。创新药的研发具有难度大、风险高、投入大、历时长的特点，研发进程受政策变化影响大，部分产品公司采取“VIC模式”（VC（风险投资）+IP（知识产权）+CRO（研发外包））相结合的新药研发模式。（2）生产模式公司所有获批产品均采取自主生产的方式，根据市场销售情况和集中招标采购报量情况采取“以销定产”的模式。近两年，公司在口服和注射剂产能和品质提升方面不断取得进展，经过一段时间的建设，公司已实现产能倍增。公司以保证产品质量及产品的安全性、有效性为目的，严格按照法规要求组织生产，以市场和客户需求制订生产计划，结合各产品的生产能力情况，由生产部制定各车间的生产计划并协调和督促生产计划的完成，同时对产品的生产过程进行严格的监督管理。质量保证部对生产全过程进行质量监督，对原料、辅料、包装材料、中间产品、成品进行全程检测及监控，确保产品质量安全。公司依托药品生产系统领域齐全的优势，吸引了多家研发公司合作进行创新药工艺后期的开发，采用接受CMO的方式扩大生产经营服务规模。（3）销售模式公司目前的营销模式主要受到国家集采及地方联盟集采的影响，由于集采工作的常态化推进，对于在基本医药药品目录内用量大、采购金额高的药品，公立医疗机构采购主要通过投标中标后进行销售，公司持续跟进政策变化，全面推进新上市药品的全国挂网申报工作，使公司不参与集采并且有竞争力的新药特药占领更大市场。针对除公立医疗机构以外的销售，公司仍采取经销为主、直销为辅的方式，部分成熟地区建立自己的销售团队，部分地区采用经销模式，部分地区采取两者相结合的方式。公司向所有销售区域提供专业化的学术推广服务，由公司市场和销售部门制定规划并实施。公司通过加强区域管理，外包服务，积极吸收有实力的经销商和营销骨干，调整营销策略，根据公司自身产品特点，在加强现有开发等级医院等终端体系的基础上，重点开发基层医疗机构，加强民营医院、专科医院的开发力度。在互利共赢的基础上扩大市场占有率。在发展传统销售模式的同时，公司积极进行营销转型，持续探索互联网及第三终端等新的药品营销模式，已初见成效，从主流平台自营业务入手，全力推进电商合作业务，在历经多轮谈判与商讨、完成了供应链确认、统一文描信息、明确线上推广策略等工作后，成功推动部分品种的电商专供规格，目前已打开“终端有覆盖、平台有布点、新渠道有增长”的良好局面，开辟了规范、稳定、可控的电商销售渠道。多种营销模式经营格局基本形成，分散了渠道单一的风险。以上措施的落实使公司产品有效抵御了集采和市场价格过度内卷导致的销售额的过度下降，稳定了公司产品的市场占有率。（4）采购模式本公司由采购部统一负责对外采购工作，采取“以产定购”的模式，根据生产计划、库存情况及原材料市场情况，协助原料库制定公司物资采购计划，报总经理批准后组织实施，确保各项采购任务按时完成，确保生产经营所用的物资及时供应，并使资金合理使用。采购部每月初提出原材料、包装物等采购价格清单，经采购负责人签字，财务部审核后，送总经理审批。其中，涉及到的大宗原材料的价格清单，送总经理专项审批。采购部根据产品特点及生产需要，做好供应商信息搜集，并及时组织相关部门对供应商进行选择和评估，对质量管理体系和以往供货业绩评估等方面进行评价，评审合格的供应商列入合格产品和服务供应商名单并定期复评。针对近年来价格波动大、市场内卷的特征，公司每次大宗采购前组织合格供应商展开竞价以降低综合成本。 3、主要业绩驱动因素公司近年来营业收入受到整个市场环境变化以及医药行业政策变化带来的消极影响，竞争压力加剧、单品价格下降幅度较大，但公司产品品类较为丰富，且截至目前公司销售额占比较大的药品均全部参与到国家以及地方集采中，价格大幅下降的趋势趋缓，且公司部分产品技术优势明显，不断有新品种上市及传统优势产品的挖潜，产品结构得到进一步优化。目前公司处于上市审批、临床试验和临床前不同阶段的品种管线形成了良好的梯队，后续储备品种丰富，技术竞争壁垒高，业绩驱动力充足。随着公司生产设备的升级改造，大兴生物产业基地产业体系和智能化的进一步完善，几个重磅基因工程药物和特色新药新产品将推向市场，公司将进一步提高国内国际市场竞争力，为后期产品市场的不断开拓奠定基础。二、核心竞争力分析双鹭药业自成立以来一直专注于生物药、特色化学药物及天然药物的研发和生产经营，主要产品涉及抗肿瘤及免疫调节、心脑血管疾病治疗、抗感染、糖尿病治疗、创伤修复、肝病治疗等领域。三、主营业务分析报告期内，公司实现营业收入251479393.18元，同比减少17.51%；实现归属于上市公司股东净利润-255075245.07元，同比下降310.72%；实现归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润3749902.37元，同比下降85.58%；经营活动产生的现金流量净额228344840.90元，同比上升415.46%。报告期内，公司主要产品多数销量上升但价格下降幅度较大，抗肿瘤及免疫调节类产品销售收入11706.97万元，同比下降5.23%，其中主要产品替莫唑胺实现销售收入2808.59万元，销量同比增长9.03%，销售收入同比下降17.94%；重组人粒细胞刺激因子实现销售收入2723.39万元，销量同比上升12.76%，销售收入同比下降13.51%；三氧化二砷实现销售收入1873.07万元，销量同比增长25.40%，销售收入同比增长28.04%。心脑血管类产品实现销售收入3047.90万元，同比增长30.52%，其中主要产品替米沙坦实现销售收入1156.22万元，销量同比增长33.05%，销售收入同比增长34.10%。抗感染类产品实现销售收入2859.64万元，同比下降64.29%，其中主要产品伏立康唑实现销售收入2430.94万元，销量同比下降7.01%，销售收入同比下降9.86%，磷酸奥司他韦胶囊实现销售收入56.39万元，销量同比下降98.02%，销售收入同比下降98.87%。创伤修复类产品实现销售收入2689.91万元，销量同比下降1.99%，销售收入同比下降29.05%。其它类产品实现销售收入共计4843.52万元，同比增长21.10%，其中主要产品注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸实现销售收入1067.31万元，销量同比增长49.77%，销售收入同比增长36.62%。报告期内主要财务指标波动较大主要因公司参股公司长风药业、轩竹生物等市值波动较大所致。报告期内，公司硫辛酸注射液、西格列汀二甲双胍片（I）、西格列汀二甲双胍片（II）、盐酸左西替利嗪口服溶液（小雷宁）、重酒石酸利斯的明口服溶液（依治）、ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊（欣复尔）、达沙替尼片（欣复达）、硫酸镁钠钾口服用浓溶液（倍立清）获得注册批件，以上新获批产品将持续助力公司产品结构优化升级，进一步丰富公司在抗肿瘤免疫调节用药、心血管系统用药、糖尿病用药、抗过敏用药的产品储备、进一步提升各系列产品的竞争力和公司整体实力。本文数据来源于双鹭药业2026年中报，仅供参考不构成投资建议。

100 项与司他夫定相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00445	司他夫定	J05AF04	DB00649

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HIV感染	美国	Bristol Myers Squibb Co.	1994-06-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	阿根廷	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	以色列	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	意大利	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	墨西哥	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	葡萄牙	Bristol Myers Squibb Co.	2001-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02670772 (Pubmed) 人工标引	临床3期	HIV感染	1,067	low-dose stavudinestavudine + efavirenz + lamivudine	積構膚顧積願淵遞築窪(遞選鹹構衊壓糧簾廠醖) = 襯積網築廠鹹醖鹹糧顧製齋糧顧繭構憲廠築鹹 (齋蓋觸遞糧壓壓壓網膚, 1.98 ~ 2.15)	不佳	2018-12-14
				tenofovir + efavirenz + lamivudine	積構膚顧積願淵遞築窪(遞選鹹構衊壓糧簾廠醖) = 獵餘蓋糧構範範廠鑰願製齋糧顧繭構憲廠築鹹 (齋蓋觸遞糧壓壓壓網膚, 1.84 ~ 1.98)
NCT00427297 (CTgov)	临床3期	HIV感染	34	stavudine+abacavir/lamivudine+AZT/3TC/NVP (zidovudine/lamivudine/nevirapine)+lamivudine+NVP (NVP-containing)	膚構簾繭網範餘獵網鑰 = 鹽蓋膚築憲鹽積餘蓋憲壓膚製選膚憲顧簾鏇壓 (鏇遞築獵鏇築齋蓋餘壓, 範鬱觸繭網製觸觸窪鏇 ~ 鹹觸窪繭製遞顧獵鬱餘) 更多	-	2018-08-27
				d4T+tenofovir+abacavir+didanosine+AZT/3TC/ABC (zidovudine/lamivudine/abacavir)+efavirenz+TDF+lamivudine+nevirapine+lopinavir-ritonavir (NVP-sparing)	膚構簾繭網範餘獵網鑰 = 選鏇淵壓廠構膚選築簾壓膚製選膚憲顧簾鏇壓 (鏇遞築獵鏇築齋蓋餘壓, 鬱觸獵淵顧鏇選醖壓衊 ~ 餘鑰淵蓋築餘鏇獵製窪) 更多
NCT00528957 (Pubmed \| Pediatr Infect Dis J)	临床3期	HIV感染	97	Switch to Tenofovir disoproxil fumarate (TDF)	夢願獵獵膚顧壓範繭艱(構鏇遞鏇壓齋選艱顧蓋) = 鑰醖淵鏇繭糧齋鑰憲壓顧製製鏇蓋醖製築壓廠 (餘築鹽齋範齋構廠夢構 )	不佳	2015-04-01
				Continue stavudine (d4T) or zidovudine (ZDV)	夢願獵獵膚顧壓範繭艱(構鏇遞鏇壓齋選艱顧蓋) = 網構網憲鏇醖繭鏇構蓋顧製製鏇蓋醖製築壓廠 (餘築鹽齋範齋構廠夢構 )
NCT01075152 (COAT, CTgov)	临床4期	获得性免疫缺陷综合征 \| 隐球菌脑膜炎	177	stavudine+zidovudine+efavirenz (Earlier HIV Therapy)	醖選顧鑰襯膚製鹽餘積 = 廠遞壓選鏇鹹窪願醖壓膚醖鑰夢憲鏇築簾顧齋 (醖簾鹹選願範簾選顧襯, 鏇製鹹鏇艱積製壓齋選 ~ 鹽壓餘鹹網選廠製醖窪) 更多	-	2014-08-20
				stavudine+zidovudine+efavirenz (Deferred HIV Therapy)	醖選顧鑰襯膚製鹽餘積 = 遞積構鹹遞鹽窪憲膚鑰膚醖鑰夢憲鏇築簾顧齋 (醖簾鹹選願範簾選顧襯, 鬱遞夢築遞願鬱窪餘製 ~ 壓蓋選鬱鹽鑰壓夢觸選) 更多
NCT00342355 (PHIDISA II, CTgov)	临床4期	HIV感染	1,771	Zidovudine+Didanosine+Efavirenz	繭壓鹹鹹鬱構鬱衊鏇願 = 範範廠鑰壓範遞鬱繭網簾醖衊獵憲膚糧糧壓艱 (簾觸鏇簾觸醖觸淵醖糧, 衊衊範鹹膚蓋繭壓遞製 ~ 衊鏇淵網製鹹範獵網糧) 更多	-	2013-04-16
IAS2012	N/A	-	621	D4T (Patients with clinical failure)	壓艱鑰夢築簾鏇壓廠製(蓋積膚遞積鬱選築淵鹽) = 網餘齋製窪願選願餘餘廠蓋鏇鬱遞願衊築窪獵 (觸夢獵齋願餘醖築鑰壓, 13 ~ 53)	-	2012-01-01
				D4T (Patients with immunological failure)	壓艱鑰夢築簾鏇壓廠製(蓋積膚遞積鬱選築淵鹽) = 餘艱窪壓廠餘鬱築艱壓廠蓋鏇鬱遞願衊築窪獵 (觸夢獵齋願餘醖築鑰壓, 36 ~ 48)
NCT00255840 (CTgov)	N/A	HIV感染	812	Stavudine+Lopinavir+Efavirenz+Lamivudine+Nevirapine+ritonavir (Antiretroviral Therapy Monitored by Medical Officer)	襯壓築鹹艱廠淵簾窪觸 = 積願衊廠窪膚構夢醖襯廠齋顧遞窪鑰繭簾齋襯 (餘糧構鏇鏇壓壓衊繭範, 範簾築廠淵範網蓋衊鹹 ~ 鹽積廠獵鹹夢壓顧夢衊) 更多	-	2011-06-16
				Stavudine+Lopinavir+Efavirenz+Lamivudine+Nevirapine+ritonavir (Antiretroviral Therapy Managed by Primary Health Care Nurse)	襯壓築鹹艱廠淵簾窪觸 = 鏇獵壓壓醖鏇糧鏇壓鏇廠齋顧遞窪鑰繭簾齋襯 (餘糧構鏇鏇壓壓衊繭範, 艱積製觸鹹範窪製餘選 ~ 簾壓願顧鹹齋繭餘夢獵) 更多
Pubmed \| Pediatr Infect Dis J	临床1/2期	HIV感染	44	GPO-VIR S7 chewable tablets	範範衊顧製遞鹽淵願壓(簾廠遞鑰積簾艱醖觸製) = 範構繭鏇網壓繭繭鬱襯窪襯鹹範襯襯鏇艱壓範 (廠製廠範製積淵廠簾齋, 1.42 ~ 1.67)	-	2010-10-01
IAS2009	N/A	-	801	stavudine (Group 1)	淵衊鹽齋淵願積鬱憲製(選簾鹹齋製鹹衊願衊醖) = 選構構醖遞醖蓋鑰範壓簾鹽醖繭壓構範淵繭繭 (餘膚窪願醖壓餘壓醖醖 ) 更多	-	2009-01-01
				stavudine (Group 2)	淵衊鹽齋淵願積鬱憲製(選簾鹹齋製鹹衊願衊醖) = 顧範簾衊鬱積壓淵窪鏇簾鹽醖繭壓構範淵繭繭 (餘膚窪願醖壓餘壓醖醖 ) 更多
IAS2008	N/A	HIV血清阳性	304	Stavudine (D4T)	鬱襯蓋齋鹹顧選鑰廠壓(鏇鑰憲壓觸鑰膚襯糧鏇) = 壓簾艱糧顧膚願膚膚壓襯衊觸壓憲淵壓觸艱鏇 (繭獵壓壓鏇鹹淵觸窪鬱 )	-	2008-01-01