The standard treatment for HIV infection involves taking a combination of three HIV drugs. The main reason for using multiple substances is to prevent resistance from developing rapidly when only one or two drugs are used.
However, in recent years, studies have shown that the risk of resistance developing is significantly lower once viral replication in the body has been completely suppressed. Studies have now been conducted on this maintenance therapy phase, which aims to reduce the number of drugs used.
Some positive results have been reported with monotherapy. There have been positive results with both protease and integrase inhibitors. However, both groups of drugs demonstrate monotherapy failure in 10-20% of patients. We suspect that poor penetration into the genital tract and brain is partly responsible for this.
In contrast, recent studies on the dual combination of protease or integrase inhibitors with lamivudine have demonstrated excellent efficacy. Lamivudine is known to work very well in the brain and genital tract. Since HIV medication must be taken for life, simplifying therapy is very important. This reduces the potential for long-term side effects and costs.
The Clinic for Infectious Diseases and Hospital Hygiene at the Cantonal Hospital of St. Gallen in Switzerland has many years of experience with nevirapine, an HIV medication introduced over 20 years ago. One third of patients are treated with this substance. Of the additional preparations used in combination with nevirapine, one contains lamivudine (or its analogue, emtricitabine), plus either abacavir or tenofovir. The latter two have potentially significant long-term side effects, including an increased risk of cardiovascular disease and kidney/bone toxicity.
A dual combination of nevirapine and lamivudine is highly likely to be effective. Furthermore, it is the most favourable of all the alternative combinations. Based on current knowledge, this combination appears to have no long-term side effects.
After conducting a controlled pilot study with 20 patients at the KSSG (Kahlert, 2020, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237770), data was obtained showing that the combination of nevirapine and lamivudine is effective in maintaining viral suppression. None of the patients experienced 'viral blips' (temporarily detectable virus concentrations of 50-200 HIV RNA copies/ml of blood), which are known to occur in monotherapy studies. After an observation period of 72-96 weeks, all patients showed sustained stable viral suppression (<50 HIV RNA copies/ml of blood).
The aim of this study is to evaluate the dual combination of nevirapine and lamivudine in a multicentre setting. The intervention involves switching well-selected patients with no history of treatment failure who have been on long-term, stable, well-suppressed HIV therapy with nevirapine from triple combination therapy to nevirapine plus lamivudine. The study is a non-inferiority trial compared to a virtual control group receiving stable standard combination therapy with 0% treatment failure.
The primary outcome parameter used to assess the non-inferiority of the dual combination is the proportion of patients experiencing treatment failure, as determined by a viral load of ≥200 HIV RNA copies/ml at weeks 6, 12, 24, 36 and 48 of treatment.

开始日期2019-04-12

申办/合作机构

Kantonsspital St. Gallen

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项与奈韦拉平相关的文献（医药）

2026-12-31·Gut microbes reports

The gut microbiome in early pregnancy is associated with the severity of nausea and vomiting: a nested case‒control study

Article

作者: Hugerth, Luisa W. ; Fransson, Emma ; Tong, Bangzhuo ; Guðnadóttir, Unnur ; González-Valdivia, Clàudia ; Prast-Nielsen, Stefanie ; Engstrand, Lars ; Wagner, Nicole ; Brusselaers, Nele ; Hjalmarsson, Sanna ; Schuppe-Koistinen, Ina

Approximately 70% of all pregnancies are affected by nausea and vomiting (NVP), yet the mechanisms controlling this phenomenon are not well known. Pregnancy hormones explain a large part of this effect, mostly through human chorionic gonadotropin and fetal production of GDF15, a hormone active in the brain stem. Still, there is a wide variation in the severity of symptoms, ranging from no nausea to severe vomiting requiring hospitalization (hyperemesis gravidarum). Here, we present a nested case‒control study within the large SweMaMi cohort, wherein 337 participants with severe NVP in early pregnancy were matched 1-to-1 with moderate and mild NVP, respectively. Subjects with more severe nausea had lower richness and diversity in their fecal microbiomes. Several taxa were significantly associated with NVP score, where the most extreme are a negative correlation with Lactobacillaceae and positive correlations with Bifidobacterium dentium and Puniceicoccaceae. Finally, higher NVP score was associated with a higher abundance of bacteria encoding for the neuroactive pathways of glutamine degradation, inositol synthesis, and lactate production. In conclusion, the gut microbiota was strongly associated with NVP. Further studies with direct interventions capable of restoring the early-pregnancy gut microbiome could open up new approaches for dealing with the most common symptom of early pregnancy.

2026-12-31·HIV Research & Clinical Practice

Longitudinal analysis of viral suppression before, during, and after pregnancy among women on antiretroviral therapy in Uganda: six-year real-world experience

Article

作者: Mumbere, Iving ; Emunyu, Jude ; Sserunjogi, Conrad ; Namasambi, Sharon ; Kyomuhangi, Brendah ; Nakawesi, Jane ; Ankunda, Collins

INTRODUCTION:

This study evaluated the effectiveness of antiretroviral therapy (ART) and associated factors on viral suppression before, during, and after pregnancy (maternal timeline).

METHODS:

We conducted a cohort study, retrospectively reviewing records of 1291 pregnant and breastfeeding women on ART. Descriptive statistics summarised the demographics and clinical characteristics. Chi-square, Fisher's exact, and generalised estimating equations were used to assess variations in viral suppression across the maternal timeline.

RESULTS:

ART regimens comprised 62.5% dolutegravir (DTG)-, 28.8% efavirenz (EFV)-, 4.5% nevirapine (NVP)-, and 4.2% protease inhibitor (PI)-based therapy. Viral suppression rates before, during, and after pregnancy were DTG- (95.0%, 94.6%, 95.7%), EFV- (94.9%, 94.2%, 93.6%), NVP- (93.1%, 94.7%, 93.5%), and PI-based (79.6%, 88.0%, 85.7%). ART regimens varied in effectiveness, with statistical significance observed before (p < 0.001) and after (p = 0.018), but not during pregnancy (p = 0.678). PI-based regimens showed higher risk of non-suppression in the non-adjusted model (IRR = 3.20, 95% CI: 1.63-6.30, p = 0.001). In the adjusted model, poor adherence (aIRR = 7.80, 95% CI: 2.54-23.90, p < 0.001), fair adherence (aIRR = 5.03, 95% CI: 1.11-22.86, p = 0.036), second-line ART (aIRR = 3.14, 95% CI: 1.75-5.62, p < 0.001), and third-line ART (aIRR = 8.48, 95% CI: 1.82-39.43, p = 0.006) remained significant.

CONCLUSION:

ART effectiveness showed variation before and after, but not during pregnancy. EFV- and NVP-based regimens achieved suppression rates comparable to DTG across maternal timelines, with the exception of PI-based regimens. Adherence and ART drugs influence outcomes more than regimen choice alone, with good adherence essential for optimal maternal outcomes.

2026-07-01·AIDS

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease linked to antiretroviral exposure in cohort of people with HIV

Article

作者: Gluud, Lise Lotte ; Meddis, Alessandra ; Jensen, Louise R. ; Benfield, Thomas ; Lindhardt, Magnus S.

Objectives::

To examine the association between exposure to antiretroviral therapy (ART) and Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) in a Danish cohort of people with human immunodeficiency virus (PWH).

Design::

Cross-sectional observational study.

Methods::

MASLD was defined as a transient elastography-derived continuous attenuation parameter ≥275 dB/m and ≥1 cardiometabolic risk factor. We analyzed associations between MASLD and exposure to ARTs using multivariable logistic regression, adjusted for age, sex, BMI, HIV diagnosis duration, diabetes, and comorbidity burden. ART use was categorized as none, past, or current. Nonlinearity of cumulative exposure was assessed by comparing linear vs. quadratic terms via a likelihood ratio test to select the final model.

Results::

The prevalence of MASLD was 29.5% in 397 participants. Current bictegravir use was associated with higher odds of MASLD [adjusted odds ratio (aOR) = 2.41; 95% confidence interval (CI): 1.15–5.04], while current use of nevirapine was associated with lower odds of MASLD (aOR = 0.26; 95% CI: 0.08–0.85). Similarly, cumulative exposure to bictegravir, tenofovir alafenamide (TAF), and ritonavir or cobicistat boosted atazanavir was associated with MASLD. The relationship was inversely U-shaped for bictegravir and TAF with increasing predicted probability of MASLD up to 2.1 years of cumulative bictegravir exposure, for TAF up to 2.7 years of cumulative exposure. Cumulative exposure to boosted atazanavir was associated with higher odds of MASLD (aOR = 1.09; 95% CI: 1.01–1.18).

Conclusion::

Our findings suggest that commonly used antiretrovirals may contribute to the development of MASLD. Prospective studies examining the possible causal effects of these therapies on MASLD development and progression are warranted.

项与奈韦拉平相关的新闻（医药）

2026-08-15

·星狐说药

临床药物诱导肝毒性（DILI）的机制与分子结构警示特征

引言药物诱导的肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）始终是制药界和监管机构面临的最为严峻的安全性挑战之一。从临床前开发、临床试验到新药上市后监测（Pharmacovigilance），肝毒性是导致高潜力候选药物项目终止、获批药物被附加黑框警告（Black Box Warning）乃至最终从全球市场撤回的首要原因。历史上，由于严重肝毒性而被迫撤市的重磅药物屡见不鲜，例如曾创下年销售额7.5亿美元的抗糖尿病药物曲格列酮（Troglitazone），以及在临床III期因安全信号而终止的特异质肝毒性药物法西格列泛（Fasiglifam, TAK-875）和抗艾滋病药物阿普韦罗（Aplaviroc）1。临床上的DILI主要分为两类：固有型（Intrinsic）和特异质型（Idiosyncratic, iDILI）。固有型肝毒性通常呈现明确的剂量依赖性，其毒理学机制相对直接，往往在临床前动物模型中即可被准确预测（如对乙酰氨基酚过量引起的急性肝衰竭）2。然而，特异质型肝毒性（iDILI）的发生率极低（通常在十万分之四至十万分之十九之间），缺乏直接的剂量-反应关系，且潜伏期长短不一，现有的标准临床前动物模型难以对其进行有效拦截2。随着系统生物学、定量系统药理学（QSP）和分子毒理学的发展，学界逐渐形成共识：iDILI并非单一机制所致，而是由多种病理生理事件相互交织引发的，这一理论被称为“多重打击”（Multi-hit）假说5。在这一框架下，药物分子对胆汁盐外排泵（BSEP）等转运体的抑制、对线粒体呼吸链及DNA的破坏、反应性代谢产物（RMs）的生成与共价结合，以及基于人类白细胞抗原（HLA）多态性的适应性免疫激活，共同构成了DILI的核心生化基础6。本报告将从药物化学、结构生物学和计算毒理学的三维视角，详尽剖析上述肝毒性机制，系统归纳诱发这些毒性的分子结构特征（如理化属性与结构警示基团），并探讨现代药物设计中旨在消减DILI风险的结构优化策略及前沿微生理评估系统。肝脏转运体介导的毒性：BSEP与MDR3双重抑制机制维持肝细胞内胆汁酸稳态是肝脏正常行使生理功能的基石。胆汁酸若在肝细胞内过度蓄积，其强烈的去垢剂效应将直接破坏质膜和细胞器膜，诱发线粒体应激、氧化应激，并激活促凋亡与炎症信号通路，最终导致严重的肝内胆汁淤积（Intrahepatic Cholestasis）6。胆汁盐外排泵（BSEP）的结构生物学与抑制机制胆汁盐外排泵（BSEP，由ABCB11基因编码）是定位于肝细胞毛细胆管顶端膜的ATP结合盒（ABC）外排转运体，其主要功能是在消耗ATP的条件下，将结合型与非结合型胆汁酸逆浓度梯度泵入胆管。在制药领域，药物分子对BSEP的脱靶抑制被公认为引发胆汁淤积型iDILI的直接分子始动事件之一6。在冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析出人类BSEP高分辨率结构之前，学术界主要依赖同源建模来探究药物与BSEP的相互作用。例如，Kubitz等研究者以Sav1866（PDB: 2HYD）为模板构建了ABCB11向外开放的同源模型，揭示了长细胞外环1（ECL1）上的潜在抗体结合位点及致病突变位置9。Giovannoni与Dröge等则采用小鼠ABCB1（PDB: 4M1M）为模板构建了向内开放状态的模型，用于定位进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC2）的错义突变位点9。近期，基于纳米盘（nanodiscs）技术的cryo-EM研究成功捕获了格列本脲（Glibenclamide）结合状态下的BSEP高分辨率结构，证实了小分子抑制剂通常结合于BSEP跨膜结构域（TMDs）之间中央结合口袋的顶端，这种空间占位直接阻断了BSEP在水解ATP过程中的构象转变，从而使得转运体锁定在失活状态，导致胆汁酸摄取与外排完全停滞12。在预测评估层面，传统的体外膜囊泡（Membrane Vesicles）实验常利用过表达人类BSEP的sf9或sf21昆虫细胞及CHO、HEK293等哺乳动物细胞系。在这些囊泡系统中（主要利用翻转的inside-out囊泡，使ATP结合位点暴露于外部环境），研究者通过测定底物牛磺胆酸（Taurocholate）的摄取抑制情况来计算IC50值7。然而，单纯依赖IC50值无法完美预测体内DILI，因为DILI的发生极大程度上取决于药物在毛细胆管局部的暴露浓度（Local Exposure）及膜亲和力。基于此，最新研究引入了仿生色谱描述符（Biomimetic Chromatographic Descriptors），将实验测得的磷脂亲和力与血浆蛋白结合率结合，相较于传统的整体理化参数（如LogP、LogD7.4），其在捕捉膜微环境相互作用方面展现出了更高的外推预测力6。多药耐药蛋白3（MDR3）的协同作用与双重抑制风险虽然BSEP抑制获得了广泛关注，但在胆汁形成过程中，毛细胆管侧的多药耐药蛋白3（MDR3，由ABCB4基因编码）同样不可或缺。MDR3专门负责将磷脂（特别是磷脂酰胆碱）翻转外排至胆汁中。进入胆道的磷脂与BSEP泵出的游离胆汁酸结合形成混合微胶粒（Mixed Micelles），从而有效中和了胆汁酸的强界面毒性，保护胆管上皮及肝细胞免受损伤14。当药物仅抑制BSEP时，会引发细胞内胆汁酸蓄积；但若药物同时具有MDR3抑制活性（如伊曲康唑能显著减少大鼠胆汁中的磷脂含量），则会使得分泌到胆管中的微量胆汁酸缺乏磷脂的中和保护，引发更严重的胆管损伤14。统计数据显示，在被归类为“高DILI风险”（Most-DILI-concern）的药物中，有9种极具代表性的药物（其中4种已被撤市，4种带有黑框警告）在BSEP和MDR3的体外实验中均显示出小于20 μM的高效抑制活性（Dual BSEP/MDR3 Inhibitors）14。临床实例（如PF-04895162的研发失败）进一步印证，同时阻断胆汁酸和磷脂外排，并叠加线粒体抑制，将引发极为极端的系统性胆汁酸组成紊乱和暴发性肝损伤15。线粒体毒性与靶向DNA聚合酶$\gamma$的深层机制肝细胞内富含线粒体，以满足高度活跃的代谢与解毒能量需求。药物诱导的线粒体毒性通过能量耗竭（ATP下降）与氧化应激（ROS累积）打破肝细胞的稳态，是DILI中的另一大关键支柱。按作用靶点和机制，线粒体毒性主要可分为离域亲脂性阳离子介导的膜功能破坏，以及核苷类似物引起的线粒体DNA（mtDNA）复制障碍。离域亲脂性阳离子（DLCs）与氧化磷酸化解偶联线粒体内膜（IMM）在氧化磷酸化过程中维持着显著的跨膜负电位（，约为-150至-180 mV）。离域亲脂性阳离子（Delocalized Lipophilic Cations, DLCs）是一类体积较大、携带正电荷且电荷在芳香或共轭体系中高度离域的分子（如三苯基膦 TPP+、罗丹明、花青阳离子等）16。根据能斯特方程（Nernst Equation），这些物理化学特性使得DLCs能够无视双层脂质膜的疏水屏障，在电化学梯度的驱动下，在线粒体基质中富集至细胞质浓度的1000倍以上17。尽管在药物设计中，TPP+等片段常被用作“线粒体靶向载体”（用于将抗氧化剂或药效基团递送至线粒体，如MitoTEMPO、Mito-Vit-E）以期治疗神经退行性疾病或癌症，但高浓度的DLCs本身具有固有的线粒体毒性。它们会在内膜内非特异性累积，充当质子载体从而解偶联氧化磷酸化，或是直接抑制线粒体呼吸链复合体（特别是当依赖棕榈酰肉碱作为能量底物时）。典型的药物研发失败案例为抗癌药MKT-077，该药进入临床II期后，因其非特异性干扰线粒体膜结构并抑制膜结合呼吸酶，引发了普遍的全身性线粒体毒性而被终止16。聚合酶$\gamma$抑制与线粒体DNA耗竭：非阿尿苷（FIAU）灾难不同于解偶联剂引发的急性毒性，另一类线粒体毒性极其隐蔽且呈迟发性，主要由核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）引起。此类药物（如齐多夫定 AZT、扎西他滨 ddC、司他夫定）最初用于抗HIV治疗，长期使用可导致肌病、乳酸酸中毒和肝脂肪变性20。其核心机制在于，NRTIs的三磷酸活性代谢物能够竞争性或非竞争性地抑制线粒体特有的DNA聚合酶$\gamma$（Pol ），甚至被错误地整合进mtDNA的新生链中，导致mtDNA复制提前终止20。在这一机制下，最惨痛的临床教训莫过于抗乙肝药物非阿尿苷（Fialuridine, FIAU）。FIAU在啮齿类、犬类甚至非人灵长类动物长达数月的临床前毒理学评估中均未展现出任何肝毒性，但在进入人类临床II期试验、患者服药9至13周后，突发重度肝功能衰竭、乳酸酸中毒和微泡性脂肪肝，最终导致5人死亡，2人需进行紧急肝移植23。后续的深入生化研究揭示了这一悲剧的种属差异根源：人类线粒体膜上表达有一种特定的平衡核苷转运体1（ENT1），它负责将FIAU高效转运至线粒体基质内，而小鼠的线粒体则缺乏该转运体。进入基质后，FIAU被人类胸苷激酶2（TK2）磷酸化为三磷酸非阿尿苷（FIAU-TP）。由于FIAU-TP与天然胸苷三磷酸（dTTP）结构高度相似，Pol 在复制时将其连续掺入DNA链中，导致mtDNA复制彻底瘫痪23。 FIAU事件之所以展现出“迟发型”特征，是因为肝细胞内已有的成熟线粒体具有较长的半衰期。只有当旧有的mtDNA逐渐降解，而新的mtDNA无法合成时，线粒体基因组编码的电子传递链关键亚基（如MT-ND3, MT-CYB, MT-CO2, MT-ATP6）才会出现转录本耗竭23。这一耗竭过程在体外微生理系统（如原代人类肝细胞3D球体）中需要持续给药暴露7天以上才能初显端倪，最终导致氧化磷酸化崩溃与无氧酵解产生的乳酸急剧上升23。这一机制为药物安全性评价敲响了警钟，凸显了常规动物模型在预测特定靶点毒性时的巨大盲区。反应性代谢产物与特异质免疫介导的肝损伤除了对转运体和细胞器的直接抑制外，大部分特异质型肝损伤（iDILI）本质上是由药物的反应性代谢产物（Reactive Metabolites, RMs）介导的半抗原化（Haptenization）或新抗原生成过程，进而引发了宿主高度特异性的适应性免疫攻击。结构警示基团（Structural Alerts）与代谢活化 “结构警示基团”（Structural Alerts, SAs）是指分子中那些具备高化学反应活性，或容易在肝脏代谢酶（如细胞色素P450、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT）作用下转化为强亲电性中间体的官能团28。这些亲电性中间体能够与细胞内丰富的亲核物质（如谷胱甘肽GSH、蛋白质中的半胱氨酸/赖氨酸侧链）发生不可逆的共价结合，从而诱导毒性。常见的结构警示基团及其活化路径包括：羧酸基团与酰基葡萄糖醛酸苷（Acyl Glucuronides, AGs）：含羧酸基团的药物（如双氯芬酸及大量非甾体抗炎药NSAIDs）在UGT催化下会形成1-O--酰基葡萄糖醛酸苷。这类代谢物极不稳定，在生理pH下易发生分子内酰基迁移（Acyl Migration），生成的异构体不再被水解酶轻易降解。相反，它们会通过转酰基化反应或席夫碱（Schiff base）中间体，与肝脏微粒体蛋白或线粒体蛋白发生强烈的共价结合。此外，羧酸还可能被代谢为高活性的酰基辅酶A（Acyl-CoA）硫酯加合物。芬氯酸（Fenclozic Acid）正是由于在人体内大量生成这些高反应性的AGs和Acyl-CoA，导致其在临床阶段出现严重特异质肝炎而被紧急撤回31。富电子芳香杂环（呋喃、噻吩等）：以呋喃环为代表的富电子杂环极易被CYP酶氧化。呋喃环氧化后会发生开环，生成高度反应性的烯二醛（Enedials）或环氧化物。这些亲电物质会迅速消耗细胞内的还原型谷胱甘肽，导致严重的细胞抗氧化防御体系崩溃，并使细胞暴露于氧化应激之下。临床III期终止的GPR40激动剂法西格列泛（TAK-875），其部分毒性即被归因于其结构中含有的呋喃基团及磺酰脲前体1。对乙酰氨基酚与苯胺类衍生物：对乙酰氨基酚在超量摄入时，其主要安全代谢途径（硫酸化和葡萄糖醛酸化）达到饱和，药物转入CYP2E1代谢通路，生成高活性的N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）。作为典型的迈克尔加成（Michael Addition）受体，NAPQI大量消耗GSH并与线粒体蛋白共价结合，引发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放与细胞大面积坏死36。值得注意的是，含有SAs并不等同于必然发生DILI。在美国市场销量前200的药物中，有近半数分子含有SAs且体外实验证实能产生RMs，但它们却有着极佳的安全性记录28。究其原因，RMs的毒理学效应必须考虑“绝对身体负荷”（Body Burden）。当每日给药剂量极低，或药物同时拥有极快的无毒清除途径（如高比例原型经肾脏排泄）时，RMs的局部浓度不足以耗竭肝脏的GSH池或突破免疫耐受阈值28。 HLA多态性驱动的免疫介导机制共价结合修饰后的蛋白质不仅可能直接丧失生理功能，更重要的是，它们会被抗原提呈细胞（APCs）摄取、加工，并以半抗原-肽复合物的形式展示在人类白细胞抗原（HLA）分子表面3。一旦特定的T细胞受体（TCR）识别出这些新抗原，将引发强烈的CD8+细胞毒性T细胞反应或CD4+辅助T细胞介导的炎症风暴。基因组学与流行病学证实，iDILI具有极强的遗传特异性，不同药物引起的肝损伤往往与宿主特定HLA等位基因的携带状态高度相关。当前主要的免疫活化模型包括：半抗原模型（Hapten Model）：如氟氯西林（Flucloxacillin）诱导的严重肝损伤。氟氯西林在肝脏经CYP3A4/3A7氧化形成反应性代谢物并与肝细胞蛋白共价结合。这类新抗原被HLA-B*57:01等位基因高度特异性地呈递，进而诱发不可逆的肝实质破坏。流行病学显示，携带HLA-B*57:01基因的人群发生氟氯西林肝毒性的风险激增37。改变的肽组库模型（Altered Repertoire Model / p-i Model）：抗逆转录病毒药物阿巴卡韦（Abacavir）诱发的致命性超敏反应（AHS）是这一模型的教科书级案例。与半抗原机制不同，阿巴卡韦不需要经过代谢活化，其母体分子能够以非共价键直接结合到HLA-B*57:01分子的抗原结合槽（Peptide-binding groove）的F口袋中39。这一空间占位改变了HLA分子对内源性肽段的结合偏好，使得原本不具有免疫原性的自身肽段被呈递给CD8+ T细胞，引发了毁灭性的自身免疫攻击。目前，HLA-B*57:01基因筛查已成为阿巴卡韦处方前的金标准，其阴性预测值接近100%40。其他经典HLA关联：除了HLA-B*57:01外，抗癫痫药卡马西平与HLA-B*15:02（主要在亚洲人群引发严重皮疹及肝损伤）、抗结核药及抗逆转录病毒药（如奈韦拉平）与HLA-C*08、HLA-DRB1*01:01等均表现出明确的因果关联。在埃塞俄比亚人群中，HLA-B*57:03和HLA-B*57:02也被证实与抗结核及抗HIV联合用药引起的胆汁淤积型DILI高度相关40。下表总结了典型的药物、相关的HLA等位基因及其主要临床表现：宏观理化性质与药代动力学参数：DILI风险的预测基石如前文所述，局部的靶点毒性与整体的暴露量（Dose / Cmax）共同构成了DILI的风险矩阵。在缺乏特定机制数据的新药研发早期，药物的宏观理化性质和系统药物代谢动力学特征为筛选提供了最为坚实的基准线。生物药剂学药物处置分类系统（BDDCS）与“2法则” 大量回顾性文献，特别是Benet团队主导的一系列系统分析，确立了BDDCS系统在预测DILI风险中的基石地位43。BDDCS依据水溶性和体内渗透性（代谢消除程度）将药物分为四类。统计分析证实，绝大多数引发严重肝毒性的药物（Most-DILI-concern）均属于BDDCS 2类（低水溶性、高渗透性、主要通过广泛的肝脏代谢消除）43。内在毒理学逻辑在于，高渗透性意味着药物能在肝细胞膜内外迅速达到平衡，产生极高的肝内积聚；而依赖广泛的肝脏代谢则大幅增加了生成反应性中间体的概率。此外，由于低水溶性，这些分子通常具有较高的脂溶性（Lipophilicity），极易非特异性地穿透线粒体膜或嵌入BSEP转运体的疏水跨膜区，从而触发线粒体或胆汁酸外排障碍44。研究显示，若一种新药属于BDDCS 2类，仅仅基于这一分类参数，其预测DILI的正预测值（PPV）即可高达90.2%，准确率甚至超过了单纯依赖体外BSEP抑制数据的预测结果43。除了BDDCS外，制药界广泛应用的“2法则”（Rule of 2）指出：当药物的每日给药剂量大于等于100 mg（或50 mg）且计算脂水分配系数（ClogP）大于3时，DILI风险呈现指数级上升47。高剂量提供了充足的“底物”以产生足够的绝对代谢毒物负荷，而高脂溶性进一步锁定了分子在肝脏的首过效应富集47。安全边际（Safety Margins）与多参数复合预测孤立的体外毒理学指标（如IC50）若脱离了临床暴露水平则毫无意义。现代DILI风险评估高度依赖于“安全边际”（Safety Margin）的计算，即临床最大血浆总浓度（Cmax, total）或游离浓度（Cmax, u）与体外靶点抑制浓度（如BSEP IC50、线粒体毒性TC50）的比值14。例如，在一项涉及125种药物的MDR3和BSEP抑制分析中，采用50倍的安全边际（即IC50至少需要是Cmax的50倍）可以实现极高的预测特异性（0.96），有效排除了假阳性，尽管其敏感性有所妥协（0.29）14。此外，结合物理化学描述符——如碱性pKa分布、较低的极性表面积（TPSA < 100 Å²）、较高的sp3杂化碳原子比例（Fsp3）及特定范围的cPFLogD（1.5至5），能够构建出预测精度高达96%（ROC AUC）的综合定量构效关系（QSAR）或机器学习（如随机森林、多层感知机及贝叶斯网络）模型14。下表摘录了部分关键参数与预测矩阵组合在区分DILI风险中的统计学表现（数据整合自相关回顾性分析）43：上述数据充分说明，相较于复杂的机制组合，早期依据BDDCS分类及剂量预判（即避免开发大剂量且高亲脂性的2类药物），仍是规避iDILI最为稳健的前瞻性基准43。药物化学结构优化策略：消减毒性、提升成药性面对具有优良药效但伴随严重DILI风险的先导化合物，药物化学家通过系统的构效关系（SAR）研究与骨架改造来规避结构警示特征，改善物理化学属性。其中，生物电子等排体替换（Bioisosteric Replacement）、三维骨架跃迁（Scaffold Hopping）及同位素效应是当前最卓有成效的优化策略。生物电子等排体替换规避共价结合风险生物电子等排体的核心思想是用空间立体体积、电子云分布以及理化性质相近的化学基团去替换导致毒性的原官能团，在维持受体亲和力的同时，消除其特异性的毒理学反应路径35。酸性基团的优化：针对极易形成酰基葡萄糖醛酸苷（AGs）和Acyl-CoA引发迟发型肝炎的游离羧酸，研发人员常利用四唑（Tetrazole）、羟基异恶唑或磺酰亚胺（Sulfonimidamide）进行等排替换35。例如，在针对NLRP3炎症小体抑制剂的优化中，通过将极易降解产生剧毒异氰酸酯（Isocyanates）中间体的磺酰脲基团及相邻呋喃环替换为酰基磺酰胺（Acyl Sulfonamide），不仅保留了关键的酸性质子供体及氢键网络，还彻底消除了降解导致的特异质肝毒性风险，使化合物得以顺利进入后续开发54。富电子杂环的替换：针对容易发生CYP450氧化开环反应的呋喃环，药物化学家将其替换为二氢异苯并呋喃（1,3-dihydroisobenzofuran）或是1,3,4-噻二唑（1,3,4-Thiadiazole）1。在GPR40激动剂的开发中，由于先导化合物法西格列泛（TAK-875）存在严重的肝毒性，研究者通过引入极性更高、代谢更为稳定的1,3,4-噻二唑环代替原有的苯环/呋喃环骨架。这一替换显著降低了计算脂水分配系数（cLogP），提升了总极性表面积（TPSA），并在肝微粒体稳定性测试中表现出卓越的抗氧化开环能力1。三维构象改造与“逃离扁平化” 对于极具BSEP抑制活性和线粒体毒性的高度脂溶性扁平芳香骨架，“逃离扁平化”（Escape from Flatness）策略被证明极为有效。通过将平面苯环替换为富含sp3杂化碳原子的立体双环系统（如双环己烷、桥环体系）或环戊基/环丙基甲基，化合物的分子体积（Molecular Volume）不仅得到了拓扑学的重塑，其水溶性和跨膜渗透性也实现了大幅优化58。这种三维化（3D）策略直接剥夺了CYP酶对共轭双键进行环氧化的结构基础，从而掐断了形成亲电性环氧化物或醌类加合物的可能性，降低了不可逆蛋白结合率58。下表展示了部分基于核糖/核苷酸结构替换以降低毒性并提高代谢稳定性的经典三维等排替换案例（数据提炼自相关结晶学与数据库研究）59：氘代技术介导的代谢转换当化合物中必须保留某个易被代谢的结构域时，将该位点的氢原子替换为氘原子（Deuteration）便成为首选。由于C-D键的解离能远高于C-H键，氘代引入了强烈的动力学同位素效应（Kinetic Isotope Effect, KIE），从而显著减缓了CYP450介导的碳-氢键断裂速率34。这一策略产生了双重收益：首先，通过延长分子体内半衰期，降低了维持血药浓度所需的日总剂量，避免了“绝对负荷”带来的毒性放大；其次，通过阻断原有的主代谢通路，发生“代谢转换”（Metabolic Switching），使分子更多地通过无毒的水解或排泄途径被清除34。前沿技术：临床前微生理系统与计算毒理学针对传统2D细胞系（如HepG2）代谢酶表达缺失，以及常规动物模型因种属差异（如转运体表达不一致）导致的假阴性难题，一系列前沿的微生理系统（MPS）与数学建模工具正深刻改变着DILI风险评估的格局。肝脏器官芯片（Liver-on-a-chip）作为微流控与细胞共培养技术的结晶，肝脏器官芯片（Liver-on-a-chip）系统（如Emulate平台的Liver-Chip、Curio Barrier等）正成为FDA认可的DILI预测新标准61。器官芯片通过在一个多通道微流控装置中，利用细胞外基质（ECM）三维共培养人类原代肝细胞（PHH）、肝窦内皮细胞、Kupffer细胞（巨噬细胞）及星状细胞，完美再现了肝血窦的生理微环境4。该系统的核心突破在于其引入了流体力学剪切应力（Shear Stress）以及持续的营养与氧气灌注。剪切应力刺激肝细胞恢复并维持了类似体内的多边形极性形貌，更为关键的是，这种微环境使得CYP450等代谢酶以及顶端/基底外侧转运体的活性能够稳定维持长达28天甚至更久62。这一长期培养能力完美填补了“迟发型”肝毒性的检测空白。如前文所述的非阿尿苷（FIAU），在缺乏微流控支持的静态培养体系中往往表现为无毒，但在器官芯片和3D肝细胞球体（3D Hepatic Spheroids）中长期暴露后，能敏锐地通过ATP/ROS比值及miR-122的释放捕捉到其微摩尔级别的线粒体毒性62。此外，芯片内驻留的Kupffer细胞，使得该平台具备了对反应性代谢物触发局部炎症和免疫因子级联反应（即免疫介导DILI早期信号）的侦测能力4。人源化嵌合肝小鼠模型（Humanized Liver Mice）尽管器官芯片极大提升了体外预测力，但评估药物在全身的吸收、肠肝循环（Enterohepatic Circulation）及组织分布仍离不开活体模型。为此，嵌合人肝小鼠模型（如PXB小鼠和TK-NOG小鼠）应运而生。通过对严重免疫缺陷小鼠施加肝毒性刺激（如表达uPA或利用TK自杀基因），随后植入人类原代肝细胞，这些小鼠的肝脏可被人类细胞高度嵌合（替换率超过85%）65。药代动力学分析表明，这类小鼠不仅能在体内精准重现人类CYP酶、UGT及特异性转运体（如OATP、ENT1）的代谢动力学，还可产生与人类相同的反应性代谢产物轮廓65。以芬氯酸为例，普通小鼠未显示出肝损伤，但在嵌合人肝小鼠体内，研究人员成功捕捉到了人类特有的酰基葡萄糖醛酸苷、酰基辅酶A以及广泛的含硫加合物的大量生成，并伴随发生了相应的病理改变32。通过结合体外血浆游离分数（fup）的校正，PXB小鼠在预测低清除率、强特异质毒性化合物的人体药代参数方面表现出无可替代的精确度65。定量系统毒理学与DILIsym机制建模面对多重打击机制产生的大量体外参数（BSEP IC50、线粒体氧消耗率、ROS生成速率等），制药界正采用如DILIsym这类定量系统药理学（QSP）模型进行计算整合。DILIsym将体外机制数据与生理药代动力学（PBPK）预测的药物暴露曲线相融合，构建包含广泛个体生理差异（如代谢酶多态性、转运体基础表达水平差异）的虚拟人群（SimPops）进行大规模计算机模拟（In Silico Simulation）5。通过这种系统生物学的模拟运算，模型能够前瞻性地绘制出导致ATP严重耗竭或细胞内胆汁酸病理性蓄积的阈值界限。这使得研发团队在进入耗资巨大的临床阶段前，便能定性且定量地对比同一母核下不同衍生物的安全边际，指导先导化合物的最优选择5。结论临床阶段药物诱导的肝损伤（DILI）是一个融合了直接细胞器毒性（如线粒体DLC富集与Pol 抑制）、转运体生理阻断（BSEP与MDR3双重抑制）以及不可预测的遗传免疫介导反应（基于HLA多态性的半抗原或变构抗原提呈）的复杂网络。在这个网络中，药物的高给药剂量、基于BDDCS 2类（低溶高渗）的高脂溶性分布，以及结构中存在的反应性警示基团（SAs，如易于酰基转移的羧酸、易于氧化开环的呋喃），共同构筑了高危的病理基石。应对这一挑战，现代新药创制早已跨越了单一维度的毒理学筛选，演变为一场跨学科的系统工程。在分子设计端，药物化学家灵活运用三维生物电子等排体替换、骨架“逃离扁平化”及氘代代谢转换技术，从根源上剔除亲电性反应前体并改善宏观成药性。在风险预测端，长周期的3D微生理肝脏器官芯片系统、具有完美代谢同源性的人源化肝脏嵌合小鼠，以及基于机制的DILIsym定量建模，正构建起一道拦截特异质肝毒性分子的立体防线。唯有将微观的结构化学设计与宏观的系统毒理学验证无缝嵌合，制药行业方能从根本上化解DILI带来的高昂损耗，将真正安全且高效的革命性疗法推向临床。参考文献： Full article: Novel agonists of free fatty acid receptor 1 (GPR40) based on 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)propanoic acid scaffold, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/14756366.2016.1142984 Comprehensive Evaluation of Organotypic and Microphysiological Liver Models for Prediction of Drug-Induced Liver Injury - Frontiers, 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ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/343603134_Characterization_of_plasma_protein_binding_in_two_mouse_models_of_humanized_liver_PXB_mouse_and_humanized_TK-NOG_mouse P450-Humanized and Human Liver Chimeric Mouse Models for, https://www.researchgate.net/publication/326955963_P450-Humanized_and_Human_Liver_Chimeric_Mouse_Models_for_Studying_Xenobiotic_Metabolism_and_Toxicity

2026-08-12

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一天了解一家医药公司——华海药业

华海药业（600521.SH）从2万元棚房到全球原料药龙头，再到创新药转型 —— 一个质检科副科长，用2万元在民房里创业，做成中国制剂出海的破冰者。在缬沙坦事件、FDA问题清单和美国关税的三重打击下，他押注创新药的未来 —— 写在前面 1989年，浙江临海汛桥镇，一间租来的民房里，27岁的陈保华和朋友周明华凑了2万元，创办了“临海市汛桥合成化工厂”。厂房是一排灰砖房，设备是几只玻璃器皿和电热套，员工6人。第一年销售额30万元，利润14万元。 36年后，这家从棚房起步的小厂，变成了年营收86亿、员工9000余人、在全球拥有40多家分子公司的原料药龙头。它的制剂产品卖到100多个国家和地区，在美国拥有92个FDA正式批准文号，34个产品市场份额位居前三。但2025年，华海药业遭遇了创立以来最困难的一年。营收同比下降10%，归母净利润暴跌76%，下半年两个季度连续亏损。缬沙坦事件的八年仲裁刚结束，FDA又开出了13项缺陷的问题清单，美国还对沙坦类原料药加征了145%的关税。陈保华常说一句话：“每次危机都是创新、进步的机遇。”这次他把筹码押在了创新药上。一、公司概况浙江华海药业股份有限公司（华海药业，Huahai Pharmaceutical）创立于1989年，总部位于浙江省台州市临海，是全球主要的心血管、精神类健康医疗产品制造商之一，业务覆盖化学药、生物药、细胞治疗、贸易流通等领域。截至2026年8月，华海药业关键信息如下：项目详情公司全称浙江华海药业股份有限公司（Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.）前身 1989年临海市汛桥合成化工厂，2001年改制为股份有限公司创始人/总裁陈保华（1962年生，1983年浙江化工学院化学分析专业毕业）董事长李宏股票代码 600521.SH（2003年3月上交所上市）注册地/总部浙江省台州市临海市汛桥镇 2025年营收 85.87亿元（-10.06%，改制以来首次负增长） 2025年归母净利润 2.66亿元（-76.19%） 2025年扣非归母净利润 1.58亿元（-86.02%） 2025年研发费用 12.29亿元（+24.57%） 2025年毛利率 60.16%（-1.75个百分点）美国ANDA文号截至2025年底：92个正式批准 + 15个暂时批准美国DMF 87个国内原料药登记号 86个（CDE），境外批文105个员工/子公司 9000余人，全球40多家分子公司产品覆盖 100多个国家和地区二、2万元起步：陈保华的创业史 2.1 海门制药厂的技术员陈保华1962年出生在浙江临海。1983年，他从浙江化工学院（现浙江工业大学）化学分析专业毕业，分配到浙江海门制药厂，从技术员干到质检科副科长，一干6年。在海门制药厂，陈保华积累了两个关键能力：一是工艺探索和质量管理经验，二是出口业务的接触。这两样东西后来成了华海药业的立身之本。 2.2 棚房里的合成化工厂 1989年，27岁的陈保华辞掉国企“铁饭碗”，和朋友周明华凑了2万元，在临海汛桥镇租了两间生产队的闲置用房作厂房，创办了“临海市汛桥合成化工厂”。创业条件极其简陋。厂房是灰砖房，设备是自制的玻璃器皿和电热套，员工6人。陈保华亲自跑市场、做调查，第一年就做到了30万元销售额、14万元利润。到1995年，工厂完成了原始积累，资产跃升到千万级别。 2.3 从化工到制药的转型 1997年，陈保华做了一个关键决定：从化工企业向制药企业转型。彼时做原料药的企业不算多，但转型期很艰难。2002年，公司首个固体制剂车间通过国家GMP认证，标志着转型成功。 1999年，工厂增资更名为“浙江华海药业集团有限公司”。2001年整体变更为股份有限公司。2003年3月4日，华海药业在上交所挂牌交易（600521.SH），开盘22元，收盘25元，最高冲到28元。上市筹得5.3亿元资金，为国际化扩张提供了弹药。上市后，陈保华做了第二个关键决定：拉长产业链，从原料药向制剂转型，按国际高标准要求进军美国市场。这个决定改变了中国制药业的格局。三、四个首家：制剂国际化的破冰者 2004年，陈保华赴美国FDA总部考察。一位FDA官员告诉他：“印度已经有36家企业拿到了38个ANDA文号，而中国一个都没有。”这句话刺痛了陈保华。 ANDA（简略新药申请）是仿制药进入美国市场的通行证。FDA认证不仅要求产品的工艺研究、质量研究、稳定性考核等各项指标经过验证，还要做药理研究和生物等效性测试，只有结果达到与原研药相同的药效才有资格申请。审查通过后，FDA还要派专家到企业进行车间现场GMP认证。陈保华回国后下定决心：华海一定要成为第一个拿到FDA认证的中国药企。历经4年努力，华海创下了中国医药制剂国际化的“四个首家”：时间里程碑产品 2007年6月首家制剂通过美国FDA认证（零缺陷）奈韦拉平片（抗艾滋病药） 2007年6月首家自主拥有美国ANDA文号奈韦拉平片（ANDA 078644） 2009年首家制剂规模化出口美国市场盐酸苯那普利片（降压药） 2017年6月首家成功挑战美国原研专利甲磺酸帕罗西汀胶囊（抗抑郁药）四个首家改变了中国制药在国际上的认知。2012年，华海收购美国药品商业流通公司SOLCO，构建海外自主营销渠道。此后ANDA文号数量持续增长，到2025年8月已拥有107个。据美国IQVIA统计（2026年2月数据），华海在美国市场销售的60个被纳入统计的产品中，34个市场份额位居前三，其中13个位居第一。集采方面，华海累计参加国家组织药品集中带量采购6批7次，18个品种中标，覆盖心血管、精神障碍、神经系统、抗感染等领域。四、缬沙坦事件：八年噩梦与仲裁胜诉 2018年6月，华海药业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估时，发现并检定其中含有微量的亚硝基二甲胺（NDMA）。NDMA被世界卫生组织国际癌症研究机构认定为2A类致癌物（对人类很可能致癌）。缬沙坦是一种广泛用于治疗高血压的药物，华海的原料药主要出口北美、欧洲、印度、俄罗斯及南美等地。2017年该产品销售额约3.28亿元。事件发生后，华海主动向FDA和EMA报告并召回产品。 2018年9月，FDA对华海药业川南厂区发布进口禁令；EMA也禁止其缬沙坦原料药进入欧盟市场。公司缬沙坦产品停产，股价短期内连续跌停，市值一度蒸发超50亿元。一些美国消费者认为华海存在欺诈性隐瞒、违反合约等行为，陆续向美国各地法院提起诉讼。更大的麻烦来自长期合作伙伴山德士。2020年5月，山德士及其下属6家企业因缬沙坦原料药杂质问题，向中欧仲裁中心提起仲裁，提出赔偿总额约1.15亿美元，其中主要组成部分为销售损失导致的利润损失约6840万美元。后经双方协商，仲裁机构变更为国际商会仲裁院（ICC）。这场仲裁拉锯了六年。2026年2月26日，华海收到ICC仲裁庭的《最终裁决书》——裁定华海无须承担任何违约责任，驳回山德士全部仲裁请求，要求山德士向华海支付相关费用折合约700万美元。该裁决为终局裁决，不得上诉。 2026年6月，华海收到山德士支付的704.59万美元（约5058万元人民币）。同时结合仲裁结果，公司冲回原先计提的预计负债4847万元，预计增加2026年净利润约8200万元。对于2025年净利润暴跌76%的华海来说，这笔钱算是雪中送炭。 “每次危机都是创新、进步的机遇。”——陈保华五、辉瑞Paxlovid：CMO里程碑 2022年8月17日，华海药业与辉瑞签署《生产与供应主协议》，为期5年。华海将为辉瑞在中国大陆市场销售的新冠口服药Paxlovid提供制剂委托生产服务。具体分工是：辉瑞提供奈玛特韦原料药与利托那韦制剂，华海负责奈玛特韦制剂生产并完成组合包装。2022年上半年，Paxlovid全球销售收入95.85亿美元，是全球销量最高的新冠治疗药物。此次合作并非偶然。2022年3月，华海已获得日内瓦药品专利池组织（MPP）授权，可向95个中低收入国家生产供应Paxlovid的原料药和制剂。能被辉瑞选中做本土化生产，说明华海的工艺开发水平和质量管理体系达到了跨国药企的标准。这也是华海切入CMO/CDMO赛道的里程碑。凭借从中间体到原料药到制剂的垂直一体化优势，加上多年国际化积累的合规生产能力，华海在MAH制度红利下有先天优势。不过公告也坦言，该协议所涉收入和利润预计占公司总销售收入及总利润比重较小。六、第三次转型：从仿制到创新华海药业自1989年创立以来经历了两次转型：从中间体到原料药，从原料药到制剂。当前正推进第三次战略转型——从仿制药向生物药、小分子创新药拓展，由“仿创结合”转向“以创为主”。创新药的核心载体是子公司上海华奥泰生物药业股份有限公司（华奥泰），聚焦自身免疫和肿瘤两大领域，以研发全球首创（FIC）和同类最优（BIC）产品为目标。截至2025年末，华奥泰已获国内外专利70余项，在研项目20余个，其中12个进入临床研究阶段。2021年以来，华海药业研发投入累计超50亿元。 6.1 自免管线 ·HB0034：国内首款靶向IL-36R的1类生物药，治疗泛发性脓疱型银屑病（罕见病），已提交NDA并获CDE优先审评，预计2026年获批。同时获FDA孤儿药资格 ·HB0017：靶向IL-17的单抗，治疗中重度斑块状银屑病。III期临床达标，12周PASI75应答率95.7%，52周PASI100应答率近80%，即将申报上市。强直性脊柱炎III期推进中，维持期可做到每8周给药一次 ·HB0043：全球首款IL-17A/IL-36R双抗，适应症包括化脓性汗腺炎、重度痤疮等，已在新西兰完成Ia期临床 ·HB0056：全球首款TSLP/IL-11双抗，适应症包括哮喘、慢阻肺、特发性肺纤维化和特应性皮炎，新西兰Ia期入组接近尾声 6.2 肿瘤管线 ·HB0025：PD-L1/VEGF四价双抗，兼具免疫调节与抗血管生成作用，具备皮下注射潜力。联合化疗一线治疗子宫内膜癌II期数据亮眼，ORR达83.9%，DCR达100%。2025年下半年已启动III期临床，全球进度第二 ·HB0052：CD73-ADC药物，全球第二个进入临床的CD73靶向ADC，I期爬坡阶段，安全性良好 6.3 分拆上市华奥泰分拆上市目前仍处于前期筹划阶段，方案论证、内控规范等有序开展，但尚未形成具体方案。分拆的核心目的在于聚焦生物创新药平台发展，加速研发成果转化。 2026年5月的投资者开放日上，陈保华表示：“创新药板块将是华海第三次转型的关键核心。接下来，我们会全力推进HB0025、HB0056、HB0043等生物创新药管线的关键临床研究，以及生产基地、商业化体系建设。” 七、FDA问题清单：质量合规困局缬沙坦事件的八年仲裁刚画上句号，FDA的质量大锤又落了下来。 2025年1月，FDA对华海临海汛桥生产基地开展现场检查。2025年6月，华海收到FDA警告信。2026年4月，FDA再次对汛桥基地进行检查。2026年7月13日，FDA披露了一份长达24页的483检查观察报告，列出13大类生产缺陷。这13项缺陷覆盖了药品生产质量管理的多个核心环节：基因毒性/致癌杂质管控体系不完整——公司从API制造商处接收的原料药未进行独立杂质检测，仅依赖供应商的COA（分析证书）；无菌注射剂生产区气流流型验证不足，烟雾试验存在紊流；工艺验证与过程控制的关键参数未被记录。更令人担忧的是，部分缺陷与2025年警告信内容重合，包括口服制剂工艺验证、设备清洁等问题，说明整改进度未完全达到FDA要求。483报告虽不意味着FDA已作出违规的最终认定，但将成为后续评估企业合规状态的重要参考。 2026年7月15日，华海火速聘任徐学健为副总裁兼首席质量官。徐学健曾历任FDA仿制药办公室药品审查审评员、药明康德质量部和美国药政部副总裁、药明生物高级副总裁兼首席质量官、恒瑞医药副总裁兼首席质量官。是同时拥有FDA官方审评、头部CXO和创新药企多重履历的质量专家。对于海外营收占比近五成的华海来说，质量合规是生命线。一旦无法通过FDA持续核查，将直接丢失美国制剂和原料药的准入资质。徐学健的到任释放了三重信号：正视长期质量合规短板、搭建适配欧美cGMP的全链条质量体系、向资本市场传递整改决心。但根本性体系重构和人员质量意识重塑仍需6至12个月。八、关税冲击与财务表现 2025年4月，美国以《生物安全法案》修订为由，将沙坦类原料药等关键品类剔除关税豁免清单，加征145%的高额关税。7月，美国进一步威胁对进口药品最高加征200%关税。虽然声称给予药企一年半缓冲期，但这把达摩克利斯之剑悬在了所有出海药企头上。华海药业海外业务撑起近半营收，美国市场占比约13%。关税冲击叠加国内集采降价、研发投入增加和汇兑收益减少，三重压力在2025年集中爆发。华海药业近四年财务数据如下：财务指标 2022年 2023年 2024年 2025年营业收入 82.66亿元 83.09亿元 95.47亿元（+14.91%） 85.87亿元（-10.06%）归母净利润 11.68亿元 8.30亿元 11.19亿元（+34.74%） 2.66亿元（-76.19%）扣非归母净利润 — — 11.29亿元 1.58亿元（-86.02%）研发费用 — — 9.87亿元 12.29亿元（+24.57%）毛利率 — — 61.91% 60.16% 2025年是华海药业改制以来首次营收负增长。从季度来看，Q1归母净利润2.97亿元（+9.81%），H1归母4.09亿元（-45.30%），但Q3单季亏损0.29亿元，Q4单季亏损1.14亿元——下半年两个季度连续亏损，全年2.66亿元的利润全部来自上半年。业务构成上，2025年成品药销售50.01亿元（-13.15%，占比58.24%），原料药及中间体34.69亿元（-4.86%，占比40.40%）。国外营收42.80亿元（-5.16%，占比49.84%），国内42.52亿元（占比49.51%）。成品药营收下降13%是最大拖累项，主因是国内集采降价和海外制剂竞争加剧。研发方面，2025年研发费用12.29亿元，同比增长24.57%，在利润暴跌的同时逆势加码。但2025年Q1经营性现金流净额仅1.95亿元（-77%），而单季研发费用2.39亿元，研发投入已超出经营性现金流。公司通过筹资活动（Q1净流入9.56亿元）弥补缺口，短期借款增至19.30亿元，长期借款12.34亿元，应付债券19.06亿元。这种“经营失血、筹资补血”的现金流结构，使得货币资金看似充裕（Q1末22.62亿元），但本质是债务扩张撑起的账面繁荣。2025年5月，公司完成5.82亿元定向增发，也是为了补充弹药。九、隐忧与看点 9.1 优势 ·制剂国际化标杆：四个首家，92个FDA正式批准文号，34个产品美国市场份额前三，制剂出口连续多年国内第一 ·垂直一体化：从中间体到原料药到制剂的完整产业链，成本优势和供应链保障能力强，集采中18个品种中标 ·创新管线进入收获期：HB0034预计2026年获批，HB0017即将申报上市，HB0025 III期启动，12个项目进入临床 ·原料药新品发力：聚焦“新、难、偏”品种，列净类、沙班类、司美格鲁肽等大产品专利陆续到期，在研产品将迎来商业化放量 ·CMO/CDMO潜力：辉瑞Paxlovid委托生产合作验证了能力，MAH制度红利持续释放 9.2 风险 ·FDA质量合规：13项缺陷未完全整改，部分问题与2025年警告信重合，若无法通过FDA复核将直接影响美国市场准入 ·现金流压力：有息负债上升，研发投入超出经营性现金流，靠筹资补血不可持续 ·美国关税：沙坦类原料药被加征145%关税，若200%关税落地，海外营收近半的华海将受重创 ·利润断崖：2025年归母净利润暴跌76%，下半年连续亏损，原料药价格底部运行、集采降价持续 ·创新药竞争激烈：IL-17靶点已有6款药物获批，PD-L1/VEGF双抗赛道康方、三生、普米斯等已达成海外授权 9.3 接下来看什么 ·HB0034能否在2026年获批，成为华海首款上市的创新药 ·FDA 483缺陷的整改进展，能否通过二次复核 ·美国关税政策最终落地情况及对沙坦类业务的影响 ·HB0025 PD-L1/VEGF双抗III期数据及潜在BD交易 ·华奥泰分拆上市能否取得实质性进展 ·原料药价格是否如中泰证券预期筑底企稳十、结语华海药业的故事有三个层次。第一层是陈保华的创业故事——一个质检科副科长，用2万元在民房里创业，把一家化工小厂做成年营收86亿的原料药龙头，又用“四个首家”打开了中国制剂出海的大门。第二层是危机故事——2018年缬沙坦事件让华海付出了八年时间和巨大代价，但最终仲裁胜诉证明了自身清白。然而FDA的质量大锤再次落下，13项缺陷暴露了质量体系的深层短板。质量合规对一家海外营收占半的企业来说，就是生命线。第三层是转型故事——在利润暴跌、债务攀升、关税加码的多重压力下，华海逆势加码研发，把赌注押在创新药上。HB0034即将获批，HB0017紧随其后，HB0025的III期数据值得期待。2025年是最困难的一年，但也可能是新旧引擎交替的拐点。陈保华说过：“每次危机都是创新、进步的机遇。”这句话他说了很多次，但每一次危机都是真的。能不能把危机变成机遇，取决于创新药管线能不能如期兑现，取决于FDA的缺陷能不能彻底整改，也取决于有息负债能不能撑到黎明。 “作为制药企业，关爱生命是首要任务；作为中国的制药企业，我们有责任振兴中国的民族制药。”——陈保华附：关键数据速览核心数据数值创办 1989年，临海市汛桥合成化工厂，2万元起步创始人陈保华（1962年生，浙江化工学院化学分析专业）上市 2003年3月上交所，600521.SH 四个首家 FDA认证/ANDA文号/制剂出口美国/专利挑战（2007-2017）美国ANDA文号截至2025年底：92个正式批准 + 15个暂时批准美国市场份额 60个产品中34个前三、13个第一（IQVIA 2026年2月） 2025年营收 85.87亿元（-10.06%，改制以来首次负增长） 2025年归母净利润 2.66亿元（-76.19%） 2025年扣非归母净利润 1.58亿元（-86.02%） 2025年研发费用 12.29亿元（+24.57%），2021年以来累计超50亿 2025年毛利率 60.16% 国外营收占比 49.84%（42.80亿元）缬沙坦仲裁 2026年2月ICC裁决华海胜诉，6月收到704.59万美元赔偿 FDA 483报告 2026年7月披露，13项缺陷，部分与2025年警告信重合首席质量官 2026年7月聘任徐学健（前FDA审评员/恒瑞/药明）辉瑞Paxlovid 2022年8月签署5年本地化生产协议创新药管线华奥泰20余个在研项目，12个进入临床，分拆上市筹划中集采中标 6批7次，18个品种中标员工/子公司 9000余人，全球40多家分子公司，产品覆盖100+国家 — END — 本文为“一天了解一家医药公司”系列文章数据截至2026年8月 | 仅供参考，不构成投资建议

2026-07-25

·天然药物发现和计算药物设计

【文献阅读|利用大语言模型框架驱动抗病毒药物发现】

点击蓝字关注我们汇报人：卢嘉杰研究生一年级今天汇报的文献题目为《Bridging antiviral drug discovery with a large language model-powered framework》，2026年发表于communications biology。该论文来自北京大学基础医学院生物医学信息学系、北京大学医学部系统生物医学研究所等机构。病毒感染持续威胁人类健康，凸显了有效抗病毒药物的持续需求。抗病毒药物发现通常依赖两类策略：基于表型的药物发现，即 PBDD；以及基于靶点的药物发现，即 TBDD。然而，当前计算方法主要关注预测能够结合特定抗病毒相关靶点的化合物，而忽视了抗病毒表型的生物学相关性。为解决这一问题，论文提出了 DeepAVC，这是一个由大语言模型驱动的框架，整合了用于 PBDD 的 DeepPAVC 和用于 TBDD 的 DeepTAVC。结果显示，DeepAVC 在抗病毒化合物预测方面优于现有基线方法，并且能够通过识别参与化合物—蛋白质相互作用的关键原子和残基，提供较高的可解释性。此外，结果表明 DeepPAVC 和 DeepTAVC 彼此互补，并可协同使用。进一步的体外和体内实验也证实了 DeepAVC 的能力。最后，论文识别出 MNS 是一种新的广谱抗病毒化合物，其疗效优于 Sisunatovir。所有这些结果表明，DeepAVC 是一种用于抗病毒药物发现的有价值工具。这篇高水平文章，并不是因为“用了大语言模型”，而是提出了一个具有普适性的抗病毒药物发现新范式：将表型驱动（PBDD）与靶点驱动（TBDD）统一到同一个LLM框架中，并通过计算预测、可解释性分析以及体内外实验验证形成完整闭环。 1 研究背景由高传染性病毒引发的大流行，例如人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒和埃博拉病毒，长期以来对全球公共卫生构成持续且严重的威胁，并造成了大量死亡和经济损失。因此，开发有效的抗病毒疗法是应对大流行、挽救生命的紧迫任务。目前，抗病毒策略大体可分为小分子药物和疫苗。疫苗能够有效诱导免疫反应并预防感染，而口服小分子抗病毒药物在灵活性、快速部署和较低生产成本方面具有优势，因此同样不可或缺，尤其是在疫情暴发早期。然而，传统抗病毒药物发现仍然缓慢、昂贵且劳动密集，通常需要十年以上时间和超过 20 亿美元才能将一种新药推向市场。计算机辅助药物设计方法，例如分子对接和定量构效关系建模，已被用于部分加速这一过程。不过，这些方法高度依赖人工设计的特征和人类已有先验知识，并且在覆盖庞大的类药化合物化学空间方面存在可扩展性限制。类药化合物的化学空间估计范围可达 10²³ 到 10⁶⁰ 个分子。近年来，机器学习和深度学习的进展几乎革新了药物发现与开发的所有阶段，包括新靶点识别、分子设计与优化、疾病机制解释，以及生物标志物发现。尤其值得注意的是，面向生物学领域设计的大语言模型，已经在多个下游任务中达到最先进水平，包括蛋白质结构预测、分子性质预测和药物反应预测。基于这些进展，许多机器学习和人工智能方法被提出用于生物活性预测，包括 DeepCPI、DeepDTA、GraphDTA、DeepConvDTI、TransformerCPI、MolTrans、ColdstartCPI、DTIAM 和 GraphBAN。这些模型通常采用不同神经网络架构分别编码化合物特征和蛋白质特征，然后通过特征融合模块和下游预测器，例如多层感知机，来估计化合物—蛋白质结合亲和力。在这些方法中，还有一些专门使用化合物—抗病毒靶点相互作用数据集设计的方法，用于预测针对预定义靶点的抗病毒活性，包括 MMFA-DTA、MT-DTI、GDL 和 COVIDVS。总体而言，这些方法主要将生物活性定义为化合物与特定靶蛋白结合的能力，因此通常被称为药物—靶点相互作用预测模型。在抗病毒药物发现领域，两种主要策略被广泛使用。第一种称为基于表型的药物发现，即 PBDD，它通过细胞实验中观察到的表型结果来识别具有抗病毒活性的化合物，例如抑制病毒复制或抑制病毒诱导的细胞病变效应，而不需要预先了解分子靶点。第二种称为基于靶点的药物发现，即 TBDD，它关注通过与特定病毒蛋白直接相互作用而发挥抗病毒作用的化合物，因此依赖关于靶点结构或功能的详细信息。然而，当前用于抗病毒药物发现的计算方法存在若干关键限制：第一，由于缺乏大规模、高质量抗病毒表型筛选数据集，基于表型的模型不足；第二，由于缺乏针对抗病毒相关蛋白的高质量整理数据集，基于靶点的抗病毒模型受到限制；第三，化合物和靶点的特征表示仍不理想，大语言模型在这一领域的潜力尚未得到充分探索。此外，这些方法还存在 PBDD 与 TBDD 策略整合不足的问题：基于表型的预测往往缺乏机制可解释性，而基于靶点的预测则容易产生较高的假阳性率。最后，面向抗病毒化合物发现的可访问端到端网络平台仍然不足，这限制了相关方法在研究社区中的更广泛采用。为解决这些挑战，并统一 PBDD 与 TBDD 两种策略，论文提出了 DeepAVC——一个由大语言模型驱动的深度学习框架，用于综合性抗病毒药物发现。DeepAVC 整合了两个互补模型：面向 PBDD 设计的 DeepPAVC，以及面向 TBDD 定制的 DeepTAVC。这种双模型架构使其能够灵活应用于多种抗病毒药物发现场景，从表型筛选到由蛋白质信息引导的靶点特异性化合物识别。结果显示，DeepPAVC 相比现有基线模型表现更优，AUROC 提升了 6.16%。DeepTAVC 在靶点 warm-start 设置下达到了与最先进方法相当的表现，而在更具挑战性的靶点 cold-start 设置下，则取得了显著的 AUROC 增益。为了验证 DeepAVC 识别新型抗病毒药物的能力，研究人员将 DeepPAVC 应用于 MedChemExpress，即 MCE 化合物库，进行基于表型的虚拟筛选。体外实验确认，所选候选物中有 93.3%，即 30 个中的 28 个，至少对一种病毒表现出抗病毒活性。随后，DeepTAVC 被进一步应用于最强效候选物 MNS 的靶点反卷积分析，结果提示整合素 β1 可能是一个合理的宿主靶点。后续机制实验表明，MNS 并不会显著影响病毒吸附、内化或进入过程，而是在病毒进入后的阶段抑制病毒复制，并伴随病毒诱导炎症反应的减弱。综合来看，这些结果支持一种宿主导向的作用模式，而这一模式可能有助于解释 MNS 的广谱抗病毒表型。为了便于使用，研究团队还开发了一个面向抗病毒药物发现的用户友好型网络平台，并提供了示例教程，以促进实际应用。总体而言，这些结果表明，DeepAVC 是一个强大且具有泛化能力的框架，可用于加速抗病毒化合物发现。 2 研究结果 DeepAVC总体框架大多数能够感染人类的致病病毒均为RNA病毒，由于其具有较高的突变率和快速适应能力，因此更容易引发急性感染及流行性疾病。其中，逆转录病毒（Retrovirus）是一类具有代表性的RNA病毒，其特点是在复制过程中能够将RNA基因组逆转录为DNA。典型逆转录病毒的生命周期主要包括九个阶段（图1a），每一个阶段均可作为抗病毒药物开发的潜在干预节点。针对这些关键阶段相关蛋白开发抑制剂属于基于靶点的药物发现（Target-Based Drug Discovery，TBDD）策略；而在缺乏明确靶点信息时，仅依据化合物本身预测其抗病毒活性，则属于基于表型的药物发现（Phenotype-Based Drug Discovery，PBDD）策略。为了同时支持这两种研究模式，作者提出了DeepAVC框架，该框架由两个互补模型组成，即用于表型预测的DeepPAVC和用于靶点预测的DeepTAVC。为了支持模型构建与性能评估，作者首先分别建立了适用于两种应用场景的基准数据集。对于PBDD任务，作者从ChEMBL数据库中人工整理并筛选所有基于细胞实验的抗病毒活性数据，构建了PAVC数据集（补充图1），作为DeepPAVC模型的训练数据。对于TBDD任务，作者首先整合了ChEMBL数据库和BindingDB数据库中的化合物–蛋白结合亲和力数据，构建了CPI数据集（补充图2），用于DeepTAVC模型第一阶段训练；随后进一步筛选其中与抗病毒相关的相互作用数据，建立了TAVC数据集（补充图3），用于第二阶段训练。最终构建的TAVC数据集包含234个具有不同抗病毒作用机制的靶标蛋白，包括参与病毒复制、病毒进入以及宿主免疫应答等过程的重要蛋白（图1b，补充数据2）。 DeepPAVC模型以化合物的SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）表示作为输入，将其转换为二维分子图，并利用在大规模化学结构数据上预训练的大语言模型KPGT提取分子特征。随后，这些特征被输入多层感知机（MLP），输出化合物的抗病毒活性预测得分（图1c）。由于该模型仅依赖化合物本身的信息，而不需要额外冗余数据，因此具有较好的泛化能力，可应用于任意合法的小分子结构。与DeepPAVC不同，DeepTAVC同时需要化合物和蛋白质作为输入。化合物特征仍采用与DeepPAVC相同的方法，由KPGT模型提取；蛋白质特征则由预训练蛋白质语言模型ESM-2根据输入的氨基酸序列直接生成。为了充分捕获同一模态内部以及不同模态之间的信息交互，作者将自注意力机制（Self-attention）与交叉注意力机制（Cross-attention）相结合完成特征融合，随后将融合后的化合物–蛋白质联合表示输入MLP，最终输出化合物–蛋白质相互作用预测得分（图1d）。 DeepPAVC与DeepTAVC的联合使用构建了更加完整的抗病毒药物发现策略。在PBDD应用场景中，对于一个候选化合物，首先利用DeepPAVC预测其整体抗病毒活性，然后利用DeepTAVC进一步预测其可能作用的蛋白靶标，从而推测其潜在作用机制。在TBDD应用场景中，则首先针对给定抗病毒相关靶标，利用DeepTAVC筛选具有结合潜力的候选化合物，随后再采用DeepPAVC评价这些候选分子是否同时具有抗病毒表型活性。该两步筛选策略能够有效降低假阳性率，提高具有明确靶点且具有真实抗病毒活性的候选药物的发现效率（图1e）。图1 DeepAVC抗病毒药物发现框架概述（a）逆转录病毒生命周期示意图，展示了可作为抗病毒药物研发潜在干预靶点的九个关键阶段。（b）按照抗病毒作用机制分类整理的234个抗病毒相关靶标分布情况。饼图显示了参与病毒复制、病毒侵入、宿主免疫应答及其他生物学过程相关靶标所占比例。（c）用于基于表型药物发现（PBDD）的DeepPAVC模型架构。化合物SMILES首先经预训练分子语言模型KPGT编码，随后通过均值池化（mean pooling）获得分子整体表示，并输入多层感知机（MLP）预测化合物的抗病毒活性评分。（d）用于基于靶点药物发现（TBDD）的DeepTAVC模型架构。化合物SMILES和蛋白质序列分别由KPGT和ESM-2进行编码，随后依次经过自注意力（self-attention）和交叉注意力（cross-attention）模块，并利用多层感知机输出化合物–蛋白质相互作用评分。（e） DeepPAVC与DeepTAVC在PBDD和TBDD两种药物发现模式中的协同应用示意图。图a由BioRender绘制（Kang, B., 2024，https://BioRender.com/r50f850）。图e中的部分图标来源于Flaticon，并依据相应许可协议使用。 DeepAVC在抗病毒化合物预测中的性能 DeepPAVC模型的预测性能在很大程度上依赖于化合物表征方式的质量。为此，作者首先在PAVC数据集上系统比较了多种分子编码策略在抗病毒化合物预测中的表现。这些编码方式包括RDKit生成的分子指纹和分子描述符，以及多个针对一维、二维和三维分子表示开发的预训练大语言模型编码器（补充说明1）。模型性能采用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）和精确率–召回率曲线下面积（AUPRC）进行评价。结果显示，在所有比较方法中，基于二维分子图表示的KPGT模型取得了最佳性能，其AUROC达到0.930，AUPRC达到0.926（图2a，补充图4，补充数据3）。作者认为，KPGT优异性能主要归因于其预训练过程中包含大量ChEMBL数据库中的化合物，因此能够学习到更加符合PAVC数据集化学空间分布的分子表示。基于这一结果，作者最终选择KPGT作为DeepPAVC和DeepTAVC共同使用的分子编码器。随后，作者将DeepPAVC与多个基线模型进行了比较。其中，COVIDVS是目前唯一能够仅利用化合物信息预测抗病毒活性的开源模型，因此被作为主要对照模型。然而，由于COVIDVS最初主要针对冠状病毒抗病毒药物开发，因此缺乏广谱抗病毒预测能力。此外，作者还构建了两种基于二维分子图的图神经网络模型，即GCN和GAT，并在相同PAVC数据集上重新训练所有基线模型，以保证比较的公平性。作者进一步比较了KPGT编码器的两种训练策略：一种是对整个模型进行微调（Fine-tuning），另一种则固定预训练编码器，仅训练分类头。与已有研究结果一致，本研究同样发现，全参数微调能够获得更好的预测性能。具体而言，经过微调的DeepPAVC模型AUROC达到0.931，而固定编码器时仅为0.907。在所有比较模型中，仅DeepPAVC的AUROC超过0.90，显示其能够仅依赖化合物信息准确预测广谱抗病毒活性。与性能最好的基线模型相比，DeepPAVC的AUROC提高了6.16%，AUPRC提高了6.26%（图2b，补充图5）。因此，作者最终选择微调后的DeepPAVC作为后续实验所采用的最终模型，其10折交叉验证结果见补充数据4。对于DeepTAVC模型，由于现有的大多数药物–靶标相互作用（Drug–Target Interaction，DTI）预测模型主要面向广泛疾病相关蛋白，而并非专门针对抗病毒靶标，因此作者首先在一个广泛使用的公开DTI基准数据集上训练模型，以建立公平的比较基线。作者将这一通用版本命名为CADTI（Cross-Attention-based Drug–Target Interaction model）。CADTI与DeepTAVC采用完全相同的网络结构，但训练数据来源于通用DTI数据集。为了提高训练效率，作者在CADTI训练过程中固定了预训练的ESM-2蛋白质编码器，仅训练其余网络模块。除CADTI外，作者还选择了MolTrans、TransformerCPI、DeepDTA、DeepConvDTI、DeepCPI、GraphDTA、ColdstartCPI、DTIAM以及GraphBAN共9种广泛应用的DTI预测模型作为基线。所有模型均在相同的公开数据集上重新训练和测试，以确保比较结果具有可比性。为了更加全面地评价模型的泛化能力，作者依据验证集中化合物和蛋白质是否在训练集中出现，将测试样本划分为四种不同情景：已知化合物–已知蛋白（Seen compound–Seen protein，SS）、未知化合物–已知蛋白（US）、已知化合物–未知蛋白（SU）以及未知化合物–未知蛋白（UU）。实验结果表明，当测试蛋白已出现在训练集中（SS和US场景）时，各模型整体均取得较高预测性能，AUROC普遍超过0.90。其中，CADTI表现最佳，在SS和US场景下分别取得0.967和0.965的AUROC；GraphBAN紧随其后，分别达到0.961和0.955。然而，当测试蛋白未出现在训练集中（SU和UU场景）时，所有模型性能均明显下降，说明未知靶标预测仍然是DTI研究中的主要挑战。尽管如此，CADTI依然保持最佳性能，在SU和UU场景下AUROC分别达到0.798和0.836，而排名第二的ColdstartCPI分别仅为0.759和0.774。因此，作者认为CADTI不仅能够在传统Target Warm-start任务中保持与当前先进模型相当的性能，而且在更加困难的Target Cold-start场景中具有明显优势，体现出更好的未知靶标泛化能力（图2c，补充数据5）。为了进一步提升模型在抗病毒领域的预测能力，作者首先利用CPI数据集对CADTI进行预训练，使模型学习更加广泛的化合物–蛋白质相互作用规律；随后，再利用专门构建的TAVC数据集进行第二阶段微调，使模型能够适应抗病毒相关靶标。经过两阶段训练后形成最终的DeepTAVC模型，其预测性能进一步提高，AUROC由CADTI的0.8962提升至0.9154（补充图6）。这一结果说明，针对特定领域进行微调对于提高抗病毒药物发现模型的预测性能具有重要意义。此外，作者还进一步评估了DeepTAVC在每一个抗病毒相关靶标上的预测能力。具体而言，对于TAVC数据集中的每个靶标，作者随机保留10%的化合物–靶标相互作用作为验证集，其余90%的样本用于微调预训练后的CADTI模型，从而分别建立针对单个靶标的预测模型。由于部分靶标存在严重类别不平衡，因此作者剔除了类别极度失衡的数据，以避免评价结果产生偏差。对于保留下来的每个靶标，作者报告了验证集上的AUPRC，并以该数据集中阳性样本比例作为基线进行比较。结果显示，在所有评估的抗病毒相关靶标上，DeepTAVC获得的AUPRC均明显高于对应数据集的阳性比例，大多数靶标的AUPRC均超过0.60，说明模型具有良好的靶标预测能力。尤其是在多个宿主靶标上表现突出，包括半胱氨酰白三烯受体1（Cysteinyl leukotriene receptor 1，UniProt：Q9Y271）、β3肾上腺素能受体（Beta-3 adrenergic receptor，UniProt：P13945）以及G蛋白偶联受体183（G-protein coupled receptor 183，UniProt：P32249）；与此同时，对于多个关键病毒靶标同样取得了较好的预测效果，包括甲型流感病毒（H1N1）神经氨酸酶（Neuraminidase，UniProt：P03468）、HIV-1 Pol多聚蛋白（UniProt：Q72874）以及SARS-CoV-2复制酶多聚蛋白1ab（Replicase polyprotein 1ab，UniProt：P0DTD1）（补充图7，补充数据6）。图2 DeepAVC模型性能评估与比较（a）不同分子表示方法在基于表型抗病毒化合物预测中的性能比较。柱状图表示10折交叉验证（n = 10）的平均AUROC，误差线表示标准差（s.d.），散点表示各折对应的AUROC值。比较方法包括传统RDKit生成的分子指纹及分子描述符（ECFP4/6、FCFP4/6、MACCS、RDKit描述符及分子描述符（MDs））、基于序列的分子语言模型（ChemBERTa、ChemBERTa-2、MolFormer和SELFFormer）、二维分子图预训练模型（KPGT、GROVER和MAT）以及三维结构预训练模型Uni-Mol。AUROC表示受试者工作特征曲线下面积；MDs表示分子描述符。（b） DeepPAVC与各基线模型在基于表型抗病毒化合物预测任务中的性能比较。（c）在外部基准数据集上，不同药物–靶标相互作用（DTI）预测模型的性能比较。根据训练集中化合物和靶标是否出现，将测试样本划分为四种评价场景：已知化合物–已知蛋白（SS）、未知化合物–已知蛋白（US）、已知化合物–未知蛋白（SU）以及未知化合物–未知蛋白（UU）。柱状图表示平均AUROC，误差线表示标准差，散点表示各折对应的AUROC值。利用DeepAVC虚拟筛选发现已知及新型抗病毒化合物 DeepAVC最重要的应用之一是能够在庞大的化学空间中快速完成抗病毒候选化合物的虚拟筛选。由于DeepPAVC仅需输入化合物结构信息，因此特别适合大规模高通量筛选。为此，作者选择了8个具有代表性的化合物数据库开展虚拟筛选（补充数据7），这些数据库覆盖了不同类型及不同规模的化合物，规模从10⁴至10⁸个化合物不等。例如，DrugBank主要收录FDA批准上市药物，而MedChemExpress（MCE）数据库则主要包含商业化生物活性小分子。为了直观展示筛选结果，作者首先利用DeepPAVC提取各数据库中所有化合物的分子特征，再采用t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）方法降维至二维空间，并根据DeepPAVC预测得到的抗病毒评分进行着色。结果显示，高评分与低评分化合物形成了边界清晰、彼此分离的聚类区域，说明DeepPAVC能够有效区分具有潜在抗病毒活性的化合物与无活性化合物（图3a）。随后，作者将预测得分0.9作为筛选阈值，对8个数据库中的所有化合物进行分类。结果显示，各数据库中预测具有潜在抗病毒活性的化合物平均约占11%，不同数据库范围介于2.3%至26.1%之间（图3b）。这说明，在PBDD应用场景下，DeepPAVC能够作为一种高效的抗病毒活性预筛选工具，在超大规模化合物库筛选过程中快速剔除约90%的无活性化合物，从而显著降低后续实验筛选成本。作者进一步评估了DeepPAVC识别已知抗病毒药物的能力。研究首先从DrugBank数据库中收集所有FDA批准上市药物，并依据ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）分类系统进行分组。随后，以DeepPAVC预测得分0.5作为阈值，将药物划分为预测具有抗病毒活性和预测无抗病毒活性两类，并统计十大ATC类别中预测具有抗病毒活性的药物比例。结果显示，J05类别（Systemic antivirals，用于全身治疗的抗病毒药物）具有最高比例的预测阳性化合物，明显高于其他治疗类别（图3c，补充数据8）。这一结果进一步证明，DeepPAVC能够优先识别临床已知的抗病毒药物，具有良好的生物学可信度。除识别已知抗病毒药物外，作者还利用DeepPAVC对MCE化合物库进行了排序筛选。结果显示，ST-193、Berzosertib、Roblitinib以及HIV-1 inhibitor-8均位列预测得分最高的候选化合物。其中，HIV-1 inhibitor-8此前已有文献报道具有抗病毒活性，其与已上市抗病毒药物Etravirine的Tanimoto相似性为0.4928；而ST-193、Berzosertib及Roblitinib与任何已知抗病毒药物的最大Tanimoto相似性均低于0.2。这说明，DeepPAVC并非仅仅依赖分子结构相似性来筛选候选化合物，而能够识别具有全新分子骨架的新型抗病毒候选药物（图3d）。与DeepPAVC不同，DeepTAVC主要面向基于靶点的药物发现。对于给定的目标蛋白，DeepTAVC能够快速筛选具有潜在结合能力并可能具有抗病毒活性的候选化合物。由于HIV至今仍是全球重要公共卫生威胁，且作为典型逆转录病毒，其生命周期包括多个可干预阶段，因此作者选择HIV-1逆转录酶（UniProt ID：Q72547）作为模型靶标开展虚拟筛选。作者首先利用DeepTAVC对DrugBank数据库进行筛选，获得预测最有可能与HIV-1逆转录酶结合的候选药物。其中包括Etravirine、Doravirine、Capravirine以及Rilpivirine（补充图8），这些药物均已获得FDA批准或正处于临床开发阶段，属于非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NNRTIs）。这一结果进一步证明，DeepTAVC能够准确检索已知的靶点特异性抗病毒药物。为了进一步验证DeepTAVC发现新型抑制剂的能力，作者将筛选范围扩展至ChEMBL数据库，并采用DeepTAVC与DeepPAVC联合筛选策略（图1e）。首先，DeepTAVC对约240万个ChEMBL化合物进行预测，仅保留预测得分高于0.99的化合物，共获得68,796个初筛命中物。随后，再利用DeepPAVC重新评价这些候选分子的表型抗病毒活性，仅保留DeepPAVC预测得分同样高于0.99的化合物，最终得到7,265个候选分子。作者指出，这种两阶段筛选策略能够有效剔除虽然能够结合靶标、但缺乏真实抗病毒表型活性的假阳性化合物。随后，作者进一步采用Lipinski五规则（Rule of Five）、Veber规则、PAINS过滤器、Brenk结构警示以及合成可及性评分等多项药物化学评价标准，对候选化合物进行进一步筛选，最终将候选数量缩减至103个。最后，采用AutoDock Vina进行分子对接，根据结合自由能排序，最终筛选出前20个最优候选化合物（图4a）。为了评价这些候选分子的化学空间覆盖范围，作者比较了测试集、整个筛选数据库以及最终命中化合物与DeepTAVC训练集之间的最大Tanimoto相似性。结果发现，最终筛选得到的候选化合物与整个ChEMBL数据库具有相似的相似性分布，但整体低于测试集，说明这些候选化合物位于模型训练数据覆盖范围之外的化学空间。因此，作者认为，对于这类目标导向筛选结果，在解释其泛化能力时应保持谨慎（补充图9）。这一现象也反映了ChEMBL数据库规模庞大、化学结构高度多样，而训练数据难以完全覆盖整个化学空间的客观事实。 AutoDock Vina对接结果显示，所有候选化合物均能够较好地结合HIV-1逆转录酶（PDB ID：2JLE），预测结合能介于−8.33至−10.45 kcal/mol之间（补充数据9）。作者指出，HIV-1逆转录酶NNRTI结合口袋属于典型的疏水性隧道结构，能够容纳呈"蝴蝶状（butterfly-like）"构象的小分子，同时该结合口袋具有较高的构象可塑性，可适应不同类型配体。与这一结构特征一致，筛选获得的大多数候选化合物均具有双环核心骨架，这是NNRTI类药物中较为常见的结构特征，能够较好地嵌入疏水结合腔并保持构象适应能力。因此，作者认为这些候选化合物在结构上具有典型NNRTI结合模式的特征。图3 基于DeepPAVC的广谱抗病毒化合物表型虚拟筛选（a）外部筛选化合物库的t-SNE降维可视化结果，颜色表示DeepPAVC预测的抗病毒活性评分（红色表示评分较高，蓝色表示评分较低）。（b）根据DeepPAVC预测评分阈值，对八个筛选化合物库中的抗病毒化合物与非抗病毒化合物比例进行预测。（c） DrugBank数据库中不同解剖学治疗学化学分类（ATC）药物类别内预测抗病毒化合物和非抗病毒化合物的比例。DeepPAVC评分大于0.5的化合物被判定为预测具有抗病毒活性，评分小于或等于0.5的化合物被判定为预测无抗病毒活性。柱状图上方数字表示各ATC类别包含的化合物总数。（d） MCE化合物库中排名靠前的候选化合物及其最相似的已知抗病毒药物。相似性数值表示候选化合物与其最接近已知抗病毒药物之间的Tanimoto相似系数。 DeepTAVC识别耐药相关突变导致的药物结合差异为了进一步评估DeepTAVC是否能够识别病毒耐药突变对药物结合能力的影响，作者选择了HIV-1逆转录酶中三种经典的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）耐药突变——K103N、Y181C和Y188L——作为研究对象。作者通过修改输入蛋白序列，将突变体与野生型序列分别输入DeepTAVC模型，并比较不同NNRTIs在两种蛋白上的预测结合得分。结果显示，这三种耐药突变并未对所有NNRTIs产生一致影响，而是表现出明显的药物依赖性差异，说明DeepTAVC能够捕捉不同耐药突变对不同化学类型NNRTIs所造成的特异性影响。对于K103N突变，多种第一代NNRTIs（尤其是Nevirapine、Efavirenz和Delavirdine）的预测结合得分均明显下降，而第二代NNRTIs整体变化较小，提示后者对这一临床最常见耐药突变具有更好的耐受性。对于Y181C突变，第一代NNRTIs同样表现出较大的预测得分下降，而多种第二代NNRTIs仅出现轻微变化，甚至几乎保持稳定。这一结果与已有研究关于结合口袋局部构象改变导致不同药物敏感性差异的认识一致。相比之下，Y188L突变导致多数NNRTIs预测结合得分均出现较明显下降，但Rilpivirine受到的影响相对较小，其预测得分变化明显低于其他多数NNRTIs（图4g）。综合上述结果，作者认为，DeepTAVC能够较好地捕获经典NNRTI耐药突变所产生的药物敏感性变化模式，具有一定的生物学合理性。然而，作者同时指出，目前的分析仍属于初步研究，仅考虑了部分单点突变，并未进一步模拟多个耐药突变共同存在时的组合效应、高阶上位性（epistasis）以及与实验耐药倍数之间的定量对应关系，因此仍有进一步完善的空间。图4 基于DeepTAVC的HIV-1靶向虚拟筛选（a）利用DeepTAVC针对HIV-1逆转录酶（RT）开展基于靶点虚拟筛选的整体流程，筛选数据库为ChEMBL。（b）针对HIV-1逆转录酶筛选得到的代表性高排名候选化合物及其最相似的参考非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）。图中同时给出了各化合物的AutoDock Vina对接评分以及在所采用计算流程下获得的MM/GBSA结合自由能。（c） CHENBL234282与HIV-1逆转录酶形成复合物时的MM/GBSA结合自由能分解结果，并与Doravirine复合物进行比较。（d） HIV-1逆转录酶–CHEMBL234282复合物的MM/GBSA逐残基结合自由能分解结果，突出显示对结合贡献最大的关键氨基酸残基。（e） CHEMBL234282在HIV-1逆转录酶NNRTI结合口袋中的预测结合构象，并标注主要相互作用残基。（f） HIV-1逆转录酶晶体结构（PDB：2JLE）中共结晶配体的结合模式，作为参考。（g） HIV-1逆转录酶耐药突变K103N、Y181C和Y188L对代表性NNRTIs预测结合评分的影响（Δscore = 突变体评分 − 野生型评分）。 DeepPAVC与DeepTAVC的互补性提高了抗病毒药物发现能力作者指出，DeepPAVC和DeepTAVC分别从不同角度描述抗病毒药物发现过程，两者具有明显的互补优势，联合应用能够有效弥补各自模型的局限性。一方面，DeepPAVC能够作为抗病毒活性过滤器（activity filter），既能够去除DeepTAVC产生的假阳性结果，也能够补充其遗漏的真正活性化合物。作者认为，这是因为并非所有能够与靶蛋白结合的化合物都具有细胞水平的抗病毒活性；相反，一些真正具有较强抗病毒作用的化合物可能通过其他作用机制发挥效应，而这些机制并不属于特定靶标模型能够识别的范围。因此，引入基于表型的预测模型能够有效提高虚拟筛选结果的准确性和稳定性。为了验证这一观点，作者选择流感病毒血凝素（Hemagglutinin，PDB ID：8SD2）作为代表性抗病毒靶标开展案例分析。血凝素是流感病毒侵入宿主细胞过程中发挥关键作用的重要蛋白，也是经典抗流感药物的重要作用靶点。作者从ChEMBL数据库提取与流感相关的化合物活性数据，同时分别计算DeepPAVC预测的抗病毒活性得分以及DeepTAVC预测的血凝素结合得分。首先，以CHEMBL7004为例，该化合物在细胞实验中的EC₅₀为47.86 μM，通常被认为抗病毒活性较弱甚至无活性。然而，DeepTAVC却预测其具有较高的结合得分（0.9941），AutoDock Vina对接结果同样显示其结合自由能达到−7.7 kcal/mol，提示该化合物能够较好地结合血凝素。这属于典型的假阳性情况，即具有较强结合能力，却缺乏真实抗病毒活性。相比之下，DeepPAVC预测其抗病毒得分仅为0.0002，成功将其识别为无活性化合物。因此，DeepPAVC能够有效过滤掉DeepTAVC产生的此类假阳性结果。相反，CHEMBL4103104则代表另一种情况。该化合物在细胞实验中的EC₅₀仅为8.32 nM，说明其具有极强的抗病毒活性。然而，DeepTAVC预测其血凝素结合得分仅为0.0001，AutoDock Vina预测结合能也仅为−3.7 kcal/mol，提示其几乎不与血凝素结合。这可能是由于该化合物通过其他抗病毒机制发挥作用，而并非直接作用于血凝素，因此属于基于靶标筛选中的假阴性。值得注意的是，DeepPAVC却给予该化合物0.9999的抗病毒预测得分，成功识别其具有极强抗病毒活性。因此，DeepPAVC不仅能够过滤DeepTAVC产生的假阳性结果，同时还能弥补其无法识别非靶标作用机制所造成的假阴性，从而降低整体漏检率（补充图10a）。综合上述分析，作者认为，DeepPAVC与DeepTAVC联合应用能够显著提高虚拟筛选的可靠性。DeepPAVC不仅能够剔除DeepTAVC产生的假阳性，还能够重新发现被DeepTAVC遗漏的真正命中化合物，从而实现更加全面、更加准确的抗病毒候选药物筛选。另一方面，DeepTAVC还能为DeepPAVC筛选得到的候选化合物提供作用机制解释。为验证这一能力，作者首先利用DeepPAVC对ChEMBL数据库进行虚拟筛选，获得了一批预测具有较高抗病毒活性的候选化合物。在这些高评分化合物中，作者随机选取了CHEMBL585351作为代表，其DeepPAVC预测得分为1.0，提示该化合物具有极强的潜在抗病毒活性。随后，作者利用DeepTAVC预测CHEMBL585351与多个已知抗病毒靶标之间的结合能力。结果显示，该化合物与HIV-1逆转录酶（UniProt ID：Q72547）的预测结合得分最高，为1.0，提示HIV-1逆转录酶可能是该化合物发挥抗病毒作用的潜在功能靶标。为了进一步从结构层面验证这一预测结果，作者采用AutoDock Vina对CHEMBL585351与HIV-1逆转录酶（PDB ID：2JLE）进行了分子对接分析，以获得初步的计算机模拟结构信息。值得注意的是，2JLE晶体结构中的共结晶配体同样获得了DeepTAVC预测得分1.0，在作者采用的对接参数下，其Vina预测结合自由能为−9.6 kcal/mol。相比之下，CHEMBL585351获得了更优的结合能，为−11.7 kcal/mol，说明在当前计算模型下，该化合物可能具有更加稳定的结合构象。进一步分析预测结合模式发现，CHEMBL585351与共结晶配体在HIV-1逆转录酶NNRTI结合口袋中具有高度相似的结合方式。两种配体均可与TYR188和TRP229形成π–π堆积作用，同时均能够与LYS101形成氢键。此外，CHEMBL585351还额外与ASP186形成一条氢键，这可能是其获得更优对接评分的重要原因（补充图10b）。根据已有文献报道，2JLE晶体中的共结晶配体对HIV-1逆转录酶的IC₅₀为384 nM，同时其DeepPAVC预测得分也为1.0，说明该化合物既具有明确的靶点活性，也具有真实的抗病毒表型。由于CHEMBL585351同样具有上述预测特征，并且表现出较好的分子对接结果，因此作者认为，该化合物可作为值得进一步实验验证的新型抗病毒候选分子。然而，作者同时强调，目前所有结果均来源于计算预测，尚不能据此推断CHEMBL585351的实际IC₅₀或真实生物学活性。综合上述分析，作者认为，DeepPAVC与DeepTAVC具有明显的协同优势：不仅能够更加准确地筛选候选化合物，而且能够进一步解析其潜在作用机制，从而建立一个兼具预测能力、可解释性和完整性的抗病毒药物发现框架。基于DeepPAVC分子表示构建药物相似性网络用于药物重定位药物重定位（Drug Repurposing，也称Drug Repositioning）是指发现已上市或已有适应证药物的新治疗用途。由于该策略能够显著降低研发成本、缩短研发周期，因此近年来已成为抗病毒药物开发的重要方向。为了实现抗病毒药物重定位，作者基于DeepPAVC学习得到的分子表示构建了药物相似性网络。具体而言，作者首先利用DeepPAVC提取DrugBank数据库约1万个化合物的分子嵌入（molecular embedding），随后计算任意两个化合物之间的余弦相似度（cosine similarity）。在构建得到的相似性网络中，每一个化合物对应一个节点；当两个节点之间的余弦相似度大于0.2时，即建立一条连接边。为了保持网络稀疏性及良好的可解释性，每个节点最多仅保留20个最近邻化合物。为了展示该网络的应用价值，作者选择FDA批准用于治疗HIV/AIDS的抗逆转录病毒药物Dolutegravir（DTG）作为中心节点，并提取其局部相似性子网络（补充图11）。结果显示，DTG与多种已知抗HIV药物形成了紧密聚类，包括Rilpivirine、Delavirdine、Etravirine、Nevirapine以及Zidovudine。这一结果说明，在DeepPAVC学习得到的嵌入空间中，具有相似抗病毒药理作用的化合物能够自然聚集在一起。更值得关注的是，该子网络中还包含了一些原本并非用于抗病毒治疗的药物。例如，抗肿瘤药物Trametinib和Pazopanib均与DTG表现出较高的相似性。作者进一步结合已有文献进行了验证。已有研究报道，Trametinib具有抑制淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的抗病毒活性；另一方面，Pazopanib也被证实能够以剂量依赖方式抑制人肠道病毒71型（EV-A71）的复制。这些研究结果说明，这些原本用于非病毒性疾病治疗的药物可能具有尚未充分认识的抗病毒潜力，因此有望作为药物重定位的重要候选分子。综合来看，作者认为，基于DeepPAVC构建的药物相似性网络能够有效按照抗病毒作用特征对药物进行聚类，同时为从现有非抗病毒药物中发现新的抗病毒候选药物提供了一种具有实际应用价值的计算工具。 DeepTAVC通过识别关键官能团和结合残基揭示模型可解释性 DeepTAVC模型引入了交叉注意力机制（cross-attention mechanism），用于捕获化合物与蛋白质之间的跨模态相互作用。基于这一网络结构，模型能够提取注意力权重（attention score），从而反映不同化合物原子和蛋白质氨基酸残基在结合过程中的相对重要性。为了展示这一能力，作者选择了Doravirine与HIV-1逆转录酶形成的共晶结构（PDB ID：4NCG）作为研究对象。Doravirine是一种具有良好口服生物利用度的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），其能够在HIV-1逆转录酶活性口袋内形成多种稳定相互作用，从而产生较高的结合亲和力（补充图12a）。作者利用DeepTAVC提取了Doravirine与蛋白之间的交叉注意力图（attention map），并将Doravirine各个原子的注意力得分归一化至0～1之间。结果显示，多个原子获得了较高的注意力权重，包括第3和第4位氮原子（N）、第24位氯原子（Cl）以及第25位碳原子（C）（补充图12b）。进一步结合晶体结构分析发现，第3位和第4位氮原子能够与HIV-1逆转录酶中的LYS103形成氢键；而第24位氯原子和第25位碳原子则共同组成了Doravirine分子中的三氟甲基（trifluoromethyl）基团。该基团能够提高分子的疏水性，使Doravirine更容易进入蛋白质疏水性结合口袋，从而增强结合亲和力。上述结果说明，DeepTAVC生成的注意力图能够有效识别参与化合物–蛋白质相互作用的关键官能团及重要原子。除了注意力图分析外，作者还采用了扰动遮蔽分析（perturbation masking analysis）进一步识别具有重要功能的化学亚结构。具体而言，作者首先利用KPGT获得输入化合物每一个原子的嵌入表示，然后依次将单个原子的特征向量替换为全零向量，实现逐原子遮蔽；随后将遮蔽后的分子重新输入DeepTAVC，并计算预测结合得分相对于原始分子的变化幅度。若某一原子被遮蔽后导致预测得分下降越明显，则说明该原子对模型预测的重要性越高。总体来看，扰动遮蔽分析得到的结果与注意力图具有较高一致性。例如，两种方法均认为Doravirine的第3位氮原子属于最重要的关键原子之一。然而，两种解释方法也存在一定差异。注意力图更倾向于突出某些取代基的重要性，例如第24位氯原子及第25位三氟甲基；而扰动遮蔽分析则更加突出芳香环骨架内部原子的贡献，例如第10位碳原子的重要性更高（补充图12c）。作者认为，这种差异来源于两种解释方法的本质不同。扰动遮蔽分析通过直接修改输入特征，因此更容易突出那些删除后会导致整体预测结果发生较大变化的骨架原子；而注意力图则仅反映模型内部学习到的信息分配模式，并不会真正改变分子结构。因此，两种方法提供的是互补而非重复的可解释性信息。同时作者强调，仅依据注意力权重本身并不能直接证明某一原子具有真正的因果作用，因此应结合其他解释方法共同分析。随后，作者进一步评估DeepTAVC是否能够从蛋白质角度提供可解释性分析。为此，作者计算了HIV-1逆转录酶序列中每一个氨基酸残基的相对活性变化评分（relative activity change score）。该评分反映单个残基发生扰动后对化合物–蛋白结合能力的影响程度，绝对值越高，说明该残基在结合过程中越重要。结果显示，位于RT_Rtv功能结构域（第44–234位氨基酸）内的残基整体具有明显高于其他区域的评分（补充图12d）。由于RT_Rtv结构域是HIV-1逆转录酶发挥催化功能所必需的核心区域，因此这一结果具有良好的生物学合理性。此外，位于Doravirine结合口袋附近的多个关键残基，包括K101、T106、Y188和M229，均表现出较高的突变敏感性（补充图12e），提示这些氨基酸在配体结合过程中发挥关键作用。进一步分析晶体结构发现，Doravirine的苯环能够分别与TYR188和TRP229形成π–π堆积作用，这与模型预测得到的高敏感性残基完全一致，也进一步验证了DeepTAVC解释结果的可信度（图4g）。综上所述，作者认为，DeepTAVC不仅能够在原子水平识别影响药物结合的重要化学基团，还能够在氨基酸残基水平揭示关键结合位点，从而为抗病毒药物发现提供具有机制解释能力的人工智能模型。 DeepAVC预测结果的实验验证发现MNS是一种具有广谱抗病毒活性的候选化合物作者进一步结合体外和体内实验，对DeepAVC筛选得到的抗病毒候选化合物进行了实验验证。首先，利用DeepPAVC对MedChemExpress（MCE）化合物库（约20,000个化合物）进行虚拟筛选，以预测抗病毒评分大于0.99作为初筛标准，共获得1,810个候选化合物。随后，依据Lipinski五规则和Veber规则进行药物相似性筛选，候选化合物数量减少至854个；进一步利用PAINS和Brenk结构警示规则去除可能具有非特异性干扰作用的化合物后，最终保留543个候选分子。为了优先筛选具有新颖性的抗病毒候选药物，作者结合PubChem数据库注释及已有文献，剔除了已报道具有抗病毒活性的化合物，仅保留3种已知抗病毒药物作为阳性对照，最终确定30个候选化合物进入实验验证阶段（图5a）。为了进一步评估这些候选化合物的化学空间覆盖情况，作者比较了其与DeepPAVC训练集之间的最大Tanimoto相似性，并与测试集及整个筛选化合物库进行了比较。结果显示，这30个最终候选化合物与训练集的相似性高于整个筛选库，但仍低于测试集（补充图13），说明这些实验验证化合物主要位于模型训练数据能够覆盖的化学空间，同时仍保持一定程度的结构新颖性。随后，作者对这30个候选化合物进行了广谱抗病毒活性评价，分别选择DNA病毒单纯疱疹病毒1型（HSV-1 F株）、正链RNA病毒脑心肌炎病毒（EMCV）和小鼠肝炎病毒A59株（MHV-A59），以及负链RNA病毒甲型流感病毒PR8株（IAV-PR8）和水泡性口炎病毒（VSV）作为代表性病毒模型，并于化合物处理后采用RT-qPCR检测病毒RNA复制水平。结果表明，在30个候选化合物中，有28个能够抑制至少一种病毒的复制，其中6个化合物能够同时显著抑制上述五种病毒，表现出良好的广谱抗病毒活性（图5b，补充数据12）。在所有候选化合物中，13号化合物NVP-BVU972和18号化合物MNS表现出最为显著的抗病毒活性。为了进一步评价其抗病毒效果，作者以目前处于临床研究阶段的抗病毒药物Sisunatovir（9号化合物）作为阳性对照进行比较（图5c）。结果显示，MNS在10 μM浓度下即可对五种病毒均表现出极强的抑制作用，使病毒载量降低95%以上，其抗病毒效果明显优于相同浓度下的NVP-BVU972和Sisunatovir（补充数据12）。随后，作者进一步采用流式细胞术（补充图14）和Western blot实验（图5d，补充图15）进行了验证，两种实验结果均进一步证实了MNS具有优异的抗病毒活性。此外，作者利用表达绿色荧光蛋白的VSV-GFP作为报告病毒，通过荧光显微镜直接观察病毒感染情况。结果显示，三种候选化合物均能够不同程度降低病毒复制，而MNS在10 μM浓度下几乎完全消除了HeLa细胞中的VSV感染信号（图5e，补充图16）。为了进一步评价代表性候选化合物的治疗窗口，作者测定了各化合物的细胞毒性（CC₅₀）、抗病毒活性（EC₅₀）以及选择指数（SI=CC₅₀/EC₅₀）。结果显示，MNS具有最佳的综合药效学特征，其CC₅₀为102.2 μM，EC₅₀为8.505 μM，选择指数达到12.02；相比之下，NVP-BVU972的CC₅₀为95.09 μM，EC₅₀为21.42 μM，选择指数为4.44，而Sisunatovir的CC₅₀为104.3 μM，EC₅₀为37.36 μM，选择指数仅为2.79。上述结果进一步表明，MNS所表现出的广谱抗病毒活性并非来源于非特异性的细胞毒性，而是在保持较低毒性的同时具有更高的抗病毒效力，因此较另外两种代表性候选化合物具有更大的治疗窗口和更好的开发潜力（补充图17）。图5 DeepAVC预测结果的实验验证表明MNS是一种具有广谱抗病毒活性的候选化合物（a）利用DeepPAVC对MCE化合物库（约20,000个化合物）进行表型虚拟筛选的流程，包括药物相似性筛选、PAINS和Brenk结构警示过滤以及去除已知抗病毒化合物，最终获得30个候选化合物。（b） 30个候选化合物对五种病毒的抗病毒活性检测结果，采用RT-qPCR测定脑心肌炎病毒（EMCV）、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、甲型流感病毒（IAV）、小鼠肝炎病毒（MHV）及水泡性口炎病毒（VSV）的病毒RNA相对水平。热图颜色表示抗病毒活性强弱（颜色越深表示抑制作用越强）。星号表示与DMSO对照组相比具有统计学差异，采用双侧非配对Student's t检验分析。数据来源于3次独立生物学重复（n = 3）。ns，P > 0.05；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；****P < 0.0001。（c） Sisunatovir（9号化合物）、NVP-BVU972（13号化合物）和MNS（18号化合物）的化学结构。（d） HeLa细胞感染VSV后分别给予Sisunatovir、NVP-BVU972或MNS（10、20、40 μM）处理的免疫印迹（Western blot）分析结果，以DMSO作为溶剂对照。GFP作为病毒蛋白表达指标，β-actin作为内参。图中展示至少3次独立实验中的代表性结果，完整印迹见补充图15。（e） HeLa细胞感染VSV-GFP后分别给予Sisunatovir、NVP-BVU972或MNS（10 μM）处理的明场及GFP荧光显微图像，以DMSO作为对照。图像为至少3次独立实验中的代表性结果。比例尺=100 μm。靶点解析及机制研究支持MNS通过宿主靶向的病毒侵入后机制发挥抗病毒及抗炎作用为了阐明MNS发挥抗病毒作用的分子机制，作者首先进行了靶点解析（target deconvolution）分析。首先，利用DeepTAVC模型预测MNS与234个经典抗病毒相关靶标之间的结合潜力。然而，结果显示，没有任何靶标的预测结合得分超过0.5，提示MNS不太可能通过直接作用于模型所包含的已知抗病毒相关靶标而发挥抗病毒效应。随后，作者进一步扩大了预测范围，利用CADTI模型预测MNS与CADTI框架中包含的6,193个蛋白靶标之间的相互作用，并依据预测结合得分对所有靶标进行排序。结合预测结果、已有文献证据及生物学相关性分析，整合素β1（Integrin beta-1，ITGB1；UniProt ID：P05556）被确定为最有可能的候选作用靶标，其预测结合得分高达0.9945（补充数据13）。为了初步评价二者之间的相互作用，作者进一步采用ITGB1晶体结构（PDB ID：8W30）进行了分子对接分析。结果显示，在所采用的对接条件下，MNS的预测结合能为−5.42 kcal/mol，而共结晶配体的结合能为−6.53 kcal/mol，提示MNS能够形成一种计算上合理的结合构象。然而，作者同时强调，这一结果仅来源于计算模拟，尚不足以证明MNS能够与ITGB1发生真实的直接结合。作者指出，ITGB1是介导细胞–细胞外基质黏附以及Integrin–FAK–Src信号通路的重要分子，在多种病毒感染过程中发挥关键作用，可作为病毒直接受体、共受体或宿主辅助因子参与病毒侵入、胞内运输及复制等多个阶段。此外，ITGB1相关信号通路还参与炎症反应调控，并能够促进有利于病毒复制的细胞内环境形成。因此，上述研究结果支持ITGB1可能是MNS发挥宿主靶向抗病毒作用的重要宿主因子，但这一假设仍需进一步实验验证。为了进一步明确MNS作用于病毒生命周期的具体阶段，作者分别以RNA病毒VSV和DNA病毒HSV-1为代表进行了加药时序（time-of-addition）实验。RT-qPCR检测结果显示，即使MNS分别于病毒感染后0、12或24 h加入培养体系，仍然能够显著抑制病毒RNA水平（图6a，补充图18a），说明MNS主要作用于病毒侵入后的阶段。与此同时，在4 ℃条件下进行的病毒吸附实验发现，MNS预处理并不会显著影响病毒与细胞表面的结合能力（图6b，补充图18b）；进一步在37 ℃同步内吞实验中，作者同样观察到MNS不会抑制病毒进入细胞的过程（图6c，补充图18c）。上述结果共同表明，MNS并非通过阻断病毒吸附或内吞发挥抗病毒作用，而是在病毒进入宿主细胞之后抑制病毒复制，更符合宿主靶向或胞内抗病毒机制的作用特点。基于上述发现，作者进一步采用VSV感染小鼠模型评价MNS的体内抗病毒及抗炎活性。结果显示，与对照组相比，经MNS（30 mg/kg/day）治疗的野生型C57BL/6小鼠生存率明显提高（图6d）。同时，RT-qPCR检测发现，MNS处理后小鼠肝脏和脾脏中的病毒RNA水平显著下降，血液中的病毒载量也呈下降趋势（图6e）。此外，炎症因子检测结果表明，MNS能够明显减轻病毒感染诱导的炎症反应，在肝脏和脾脏中，Il1β和Il6表达水平均显著降低，而血液中的Tnfα水平也明显下降（补充图19）。综上所述，作者认为MNS主要通过宿主靶向机制发挥广谱抗病毒作用。研究推测，MNS可能通过调控ITGB1相关信号通路，在病毒侵入宿主细胞后抑制病毒复制，并同时减轻病毒诱导的炎症反应，从而阻断有利于病毒复制的细胞内环境形成，最终在体内发挥良好的抗病毒保护作用。图6 MNS作用阶段分析支持其通过宿主靶向的病毒侵入后机制发挥作用（a）加药时序实验（Time-of-addition assay）。RAW264.7细胞分别感染VSV或HSV-1（37 ℃，1 h）后洗涤，并于感染后0、10、20或40 h加入MNS（20 μM），于病毒感染24 h后采用RT-qPCR检测病毒RNA水平。柱状图表示平均值，误差线表示标准误（s.e.m.），散点表示各独立数据点。（b）病毒吸附实验。RAW264.7细胞预冷后于4 ℃条件下与VSV或HSV-1共同孵育1 h，随后冰冷PBS洗涤，并采用RT-qPCR定量细胞表面结合的病毒基因组。柱状图表示平均值，误差线表示标准误，散点表示各独立数据点。（c）病毒内吞实验。细胞于4 ℃完成病毒结合后，经PBS洗涤，再于37 ℃孵育60 min促进病毒内化，随后采用胰蛋白酶消化去除细胞表面未进入细胞的病毒，并采用RT-qPCR检测细胞内病毒RNA水平。图a–c的数据均来源于3次独立生物学重复（n = 3）。除特别说明外，统计学分析采用单因素方差分析（One-way ANOVA）。ns，P > 0.05；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；****P < 0.0001。（d） VSV腹腔感染小鼠后连续5 d给予MNS（30 mg/kg）治疗的小鼠生存曲线，采用Log-rank（Mantel–Cox）检验进行统计分析。（e）对照组和MNS治疗组小鼠肝脏、脾脏及血液中VSV RNA水平的RT-qPCR定量分析。柱状图表示平均值，误差线表示标准误，散点表示各独立数据点（n = 6只/组）。统计学分析采用双侧非配对Student's t检验。 END

疫苗

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00435	奈韦拉平	J05AG01	DB00238

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
HIV感染	美国	Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.	1996-06-21

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2001-08-31
丙型肝炎	临床阶段不明	西班牙	Boehringer Ingelheim GmbH	2011-01-01
慢性丙型肝炎	临床阶段不明	西班牙	Boehringer Ingelheim GmbH	2011-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02140255 (Pubmed \| Lancet HIV) 人工标引	临床1/2期	HIV感染	438	Nevirapine	範壓蓋糧鹽淵製觸範顧(觸醖襯製製獵遞選繭襯) = 構簾壓艱範艱鹹網觸餘築積構範膚窪簾醖醖衊 (築蓋糧鏇繭構鹽網襯窪, 86 ~ 93) 更多	积极	2021-03-01
NCT02369406 (Early Infant Treatment Study in Botswana, Pubmed \| Clin Infect Dis)	临床2/3期	-	40	Nevirapine (NVP), Zidovudine (ZDV), and Lamivudine (3TC)	壓壓構鹽範鹹網網鏇鬱(鏇範憲觸鬱壓積觸鹽夢) = 艱觸膚構醖夢觸蓋醖艱壓廠鬱積範顧願壓壓繭 (鏇鹹網鹽觸鹹網鹹鹹膚 ) 更多	积极	2021-02-01
				Lopinavir-ritonavir (LPV-r)	壓壓構鹽範鹹網網鏇鬱(築壓築獵壓願願觸糧遞) = 願醖餘壓選顧夢廠範齋蓋製顧鬱膚構壓繭憲夢 (觸衊襯鹽夢衊齋廠廠鏇 )
NCT01061151 (PROMISE, Pubmed \| PLoS One)	临床3期	-	2,444	Maternal antiretroviral therapy (mART)	繭鹹蓋鑰選襯壓廠夢製(鹹製蓋衊顧齋鹽顧遞積) = 構顧選顧獵憲窪鏇選艱壓窪醖觸製鹹膚鹽醖遞 (憲鹽築衊廠製網獵壓齋, ( ~ 0.18, 0.07))	-	2021-01-01
				Infant Nevirapine prophylaxis (iNVP)	-
NCT00978068 (PROMOTE-PEDS, CTgov)	临床3期	HIV感染 \| 疟疾	176	LPV (Group 1: LPV/r + 2 NRTIs)	餘襯窪艱網製遞廠遞夢 = 築鏇鬱獵鹽衊顧獵製淵餘鑰蓋繭衊簾遞壓選壓 (築觸餘醖醖範範鬱憲窪, 顧艱醖齋醖壓範繭獵網 ~ 夢醖廠膚蓋艱鹹膚蓋膚)	-	2018-12-28
				Efavirenz (EFV)+Nevirapine (NVP) (Group 2: Nevirapine (NVP) or Efavirenz (EFV) + 2 NRTIs)	餘襯窪艱網製遞廠遞夢 = 選鬱鑰糧繭構膚憲餘簾餘鑰蓋繭衊簾遞壓選壓 (築觸餘醖醖範範鬱憲窪, 遞鏇襯鏇獵廠築鹽淵廠 ~ 蓋憲選衊獵淵糧夢齋淵)
NCT00102960 (CHER, CTgov)	临床3期	HIV感染	377	Zidovudine+Abacavir sulfate+Didanosine+Efavirenz+Lamivudine+Nevirapine+Lopinavir/Ritonavir	網製鹽積醖襯獵鏇鏇製 = 艱壓構鏇鏇鹹衊簾鑰膚蓋淵壓鹽鏇願顧憲鬱廠 (壓鑰艱襯憲積餘鹹壓醖, 鬱遞獵艱鹹襯製夢繭糧 ~ 選淵觸鑰積築鬱簾觸獵)	-	2018-11-30
NCT00427297 (CTgov)	临床3期	HIV感染	34	stavudine+abacavir/lamivudine+AZT/3TC/NVP (zidovudine/lamivudine/nevirapine)+lamivudine+NVP (NVP-containing)	齋獵築網夢憲鑰淵襯構 = 鹽選鹽餘築鹹獵選觸艱願簾壓壓獵廠窪顧築繭 (憲糧範齋齋膚繭襯鬱顧, 齋廠壓鑰觸憲製願顧網 ~ 醖鏇膚餘製構積艱壓鹽) 更多	-	2018-08-27
				d4T+tenofovir+abacavir+didanosine+AZT/3TC/ABC (zidovudine/lamivudine/abacavir)+efavirenz+TDF+lamivudine+nevirapine+lopinavir-ritonavir (NVP-sparing)	齋獵築網夢憲鑰淵襯構 = 鑰壓願衊範鏇壓製遞窪願簾壓壓獵廠窪顧築繭 (憲糧範齋齋膚繭襯鬱顧, 憲顧憲蓋構遞憲餘觸簾 ~ 鬱夢廠醖願繭築願顧夢) 更多
NCT00344461 (CTgov)	临床4期	HIV感染	54	Tenofovir+FTC+Nevirapine	淵願齋繭鑰膚網糧艱蓋 = 簾壓築鹹廠鏇鹹膚遞選蓋鏇衊顧鏇艱膚齋鹽鹹 (網襯繭構蓋壓鹽簾觸醖, 網鏇窪積獵獵製淵遞糧 ~ 鏇襯蓋窪膚觸遞壓鑰鑰) 更多	-	2017-11-14
NCT00270296 (CTgov)	临床2期	HIV感染	730	Lamivudine/Zidovudine+Lopinavir/Ritonavir	鏇觸願築製廠範糧膚觸 = 襯糧艱醖蓋夢網積願簾鏇網糧繭遞網襯觸糧簾 (獵鏇製觸鑰鬱醖窪廠衊, 範遞艱廠膚構簾獵範範 ~ 鏇選選襯醖窪網餘觸窪) 更多	-	2017-06-05
NCT00167674 (Pubmed \| AIDS Res Hum Retroviruses)	临床2期	巨细胞病毒感染 HIV plasma RNA viral load	-	HAART	積鹽艱觸餘廠窪觸鏇糧(醖憲蓋壓窪糧範獵衊糧) = 夢築遞選廠糧積憲衊範觸衊餘齋鑰願鏇鹽範積 (鬱膚獵繭衊膚糧鬱餘鬱 )	-	2017-04-01
				ZDV/sdNVP	積鹽艱觸餘廠窪觸鏇糧(醖憲蓋壓窪糧範獵衊糧) = 廠襯窪艱齋鏇餘顧遞顧觸衊餘齋鑰願鏇鹽範積 (鬱膚獵繭衊膚糧鬱餘鬱 )
NCT00307151 (IMPAACT P1060, Pubmed \| Clin Infect Dis)	临床2期	一线	451	Nevirapine-based ART	鏇齋艱鹽製膚糧願襯獵(壓範窪餘醖鑰膚獵範簾): aHR = 1.65 更多	积极	2016-10-15
				Lopinavir/ritonavir-based ART