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A2aR:
实体瘤
免疫治疗新靶点,
吉利德
、
迪哲医药
等国内外药企积极布局
2023-03-22
·
药渡Daily
免疫疗法
临床1期
关键词
A2aR
抑制剂、
实体瘤
、研究进展ATP-腺苷通路是
肿瘤
免疫微环境中调节先天性和适应性免疫的关键通路。应激或死亡细胞释放的胞外ATP (eATP) 可提供激活
炎症
信号,而eATP水解为胞外腺苷则会抑制免疫反应。ATP水解成胞外腺苷的过程主要通过
CD39
和
CD73
两种外切酶的级联反应发生,其中
CD39
负责从ATP/ADP到
AMP
的转变,
CD73
负责
AMP
到腺苷的转变,
AMP
转化为腺苷在细胞外不可逆。腺苷是调节外周免疫反应并维持机体稳态的重要分子。腺苷通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体(
A1R
、
A2aR
、
A2bR
、
A3R
)结合,介导和抑制多种免疫细胞(如T细胞、NK细胞、DC细胞等)的免疫响应能力。其中
A2aR
是一种对腺苷具有高亲和力的典型
G蛋白偶联受体
,在T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上表达。腺苷与A2aR受体结合激活典型的G蛋白并触发cAMP/PKA/CREB通路。腺苷-A2aR通路在保护正常器官和组织免受免疫细胞自身免疫反应的影响方面发挥着重要作用。然而,许多
实体瘤
通过促进腺苷积累来劫持腺苷-A2aR通路。A2aR通路的激活抑制免疫细胞的免疫反应,进而促进
肿瘤
细胞在
肿瘤
微环境中的免疫逃逸。目前,无论是动物实验还是临床试验都表明,阻断腺苷通路可以抑制多种
实体瘤
的进展。
A2aR
靶点近年来,
A2aR
的
肿瘤
免疫学调节功能受到广泛关注,被认为是极具潜力的
肿瘤
免疫治疗新兴靶标。目前,全球药企已开发多款
A2aR
抑制剂,详见下表。整体来看,在研
A2aR
抑制剂主要是小分子化药,大多处于早期临床,适应症主要是
实体瘤
,其中
AB928
和
YZJ-5053
属于双腺苷A2aR/
A2bR
抑制剂。我国药企,如
迪哲医药
、
基石药业
、
恒瑞医药
也积极布局
A2aR
抑制剂领域。全球部分在研
A2aR
抑制剂资料来源:公开资料AB928AB928是
Arcus Biosciences
研发的双重
A2aR
/
A2bR
抑制剂,目前正在进行多项临床试验,联用
PD-1
单抗/
TIGIT
单抗/
CD73
抑制剂/化疗等,用于治疗
前列腺癌
、
结直肠癌
、非小细胞肺、
胰腺癌
等多种适应症。AZD4635AZD4635是
阿斯利康
开发的一种高选择性
A2aR
抑制剂,主要通过与腺苷竞争性的结合
A2aR
使免疫细胞保持免疫活性,从而实现对
肿瘤
细胞的杀伤。一项来自于Clin Cancer Res的研究表明,
AZD4635
单药治疗或与
度伐利尤单抗
联用治疗
实体瘤
的耐受性良好。
DZD2269
DZD2269是
迪哲医药
基于独有的
肿瘤
免疫与放疗增效平台自主研发的,旨在抑制高浓度腺苷对免疫细胞抑制而设计的全球创新型高选择性
A2aR
抑制剂。临床前研究表明,
DZD2269
能够有效解除高浓度腺苷对多种免疫细胞的抑制作用,单药在多种
肿瘤
动物模型中均显示出一定的抗
肿瘤
活性。当与放疗、化疗或其他免疫抑制剂联合使用时,抗
肿瘤
效果显著增强,这提示
DZD2269
具有广泛的联合用药前景。在健康受试者中开展的I期临床试验提示,
DZD2269
能够以剂量依赖的方式有效阻断腺苷-A2aR通路的激活,并具备良好的安全性及耐受性,160mg剂量下未观测到任何药物相关的副作用。ILB-2109ILB-2109是一种新型A2aR选择性抑制剂,临床前研究结果显示,
ILB-2109
具有高效且安全可控的抗
肿瘤
作用。2022年4月,
ILB-2109
治疗
晚期实体瘤
的Ia期临床试验完成首例患者给药。YZJ-5053YZJ-5053是一款双腺苷(A2aR/A2bR)靶点抑制剂,已在临床前研究中显示出与
PD-1
/
PD-L1
抑制剂类药物联用具有协同增效作用,在多个小鼠
肿瘤
模型中观察到免疫联合治疗作用下的
肿瘤
消退现象。2022年,该药在美国获批临床,今年3月在国内获批临床,用于经标准治疗后或在治疗中发生
肿瘤
进展,或目前无标准治疗可用、已不适合接受根治性治疗的
晚期/转移性实体瘤
。AT-004AT-004是
安普生物
研发的一款A2aR靶向抗体。2022年AACR上公布的临床前数据显示:与A2aR小分子抑制剂如
ZM241385
和
阿斯利康
的临床阶段药物
AZD4635
相比,
AT-004
在抑制cAMP释放方面的活性超过100倍以上,并能反转腺苷信号诱导的T细胞活化和细胞因子释放的抑制。A2aR治疗PD除针对
实体瘤
,
A2aR
抑制剂还有望用于治疗
帕金森病(PD)
。这主要由于
A2aR
能够与间接回路上的
多巴胺D2受体
产生功能性的相互拮抗作用,
A2aR
抑制剂阻断腺苷受体可以降低间接回路对运动功能的抑制,这时不需要太多的多巴胺就能够增强运动功能,从而对
帕金森病
起到治疗作用,同时还可以减轻多巴胺的副作用。2021年1月,
春禾医药
研发的
A2aR抑制剂VG081821AC片
在国内获批临床,用于治疗PD。值得一提的是,早在2019年8月,FDA就批准了
日本协和发酵麒麟株式会社
研发的A2aR抑制剂Istradefylline,作为
左旋多巴
/
卡比多巴
的辅助疗法,用于治疗成人PD。总结缺氧诱导的
肿瘤
微环境中的腺苷积累在多种
肿瘤
中很常见。而腺苷A2aR信号通路的激活导致免疫抑制和
肿瘤
上皮间质转化和抗细胞凋亡,从而促进
肿瘤
发展过程。但由于
肿瘤
微环境中的腺苷浓度通常达到微摩尔水平,比正常生理环境中的浓度高出10-100倍,同时也远超PD病理状态下的腺苷浓度,这大大限制
A2aR
抑制剂在
肿瘤
微环境中的拮抗效力。因此,开发能够在高浓度腺苷环境中保持高活性的新型
A2aR
抑制剂对开发
肿瘤
免疫治疗具有重要意义。目前,
A2AR
抑制剂已在多项
肿瘤
临床试验中显示出可喜的效果。而且,除了单药用于治疗
肿瘤
,
A2AR
抑制剂还有望与CAR-T疗法或其他药物联合使用提高抗
肿瘤
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机构
Gilead Sciences, Inc.
迪哲(江苏)医药股份有限公司
基石药业(苏州)有限公司
[+6]
适应症
实体瘤
转移性实体瘤
肿瘤
[+5]
靶点
A2aR
CD39
CD73
[+9]
药物
Etrumadenant
YZJ-5053
AZD-4635
[+8]
标准版
¥
16800
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