赛诺菲2023年财报：度普利尤单抗大卖116亿美元，RSV单抗营收4.4亿美元

2024-02-01

财报疫苗临床3期

作者｜灰兔子2024年2月1日（北京时间），赛诺菲公布2023年财报，2023年全年销售额达到430.7亿欧元（465.2亿美元，按当下汇率1欧元=1.08美元换算，下同），同比增长5.3%，第4个季度总营收109亿欧元（117.7亿美元），同比增长9.3%（本文数据均按固定汇率计算）。其中制药业务收入304亿欧元（328.3亿美元），疫苗业务收入75亿欧元（81亿美元，+8.3%）、消费者保健业务收入52亿欧元（56.2亿美元+6.3%）。制药板块细分为特药和普药，其中特药销售额180亿欧元（194.4亿美元），同比增长14.2%；普药销售额124亿欧元（133.9亿美元），同比下降7.1%，核心资产营收63亿欧元（68亿美元），同比增长3.3%。商业每股收益（EPS）为8.11欧元，按报告基准下降1.8%，按实际汇率计算增长5.4%，没有达到预期EPS。IFRS EPS为4.31欧元（下降35.6%），主要反映了研发项目优先级降低导致的技术资产减值损失，以及与美国Beyfortus销售的预期未来特许权使用费重新计量相关的费用，这主要发生在第四季度。 01 度普利尤单抗一马当先度普利尤单抗是赛诺菲的当家花旦，在自免领域尤其是特应性皮炎适应症上取得巨大成功，撑起特药板块半边天，第4季度销售额为29.9亿欧元（32.3亿美元），2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元，图1）[1]。详见：自免领域：MNC管线哪家强？图1. 度普利尤单抗销售额2023年，度普利尤单抗也取得了重大进展，包括用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的3期BOREAS、NOTUS临床试验的成功以及被FDA 批准作为首个也是唯一一个用于 1 岁及以上嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）儿童的治疗方法等。COPD是一种慢性肺部疾病，致残率和病死率很高，是全球第三大死因，预计到2030年将达到278亿美元的市场规模，未被满足需求多。2023年3月23日，赛诺菲宣布一项3期评估度普利尤单抗在目前接受最大标准护理吸入治疗（三联疗法）且存在不受控制的COPD和2型炎症患者中试验（BOREAS）结果：与安慰剂相比，度普利尤单抗组达到了主要终点和所有关键的次要终点[2]。这项试验表明度普利尤单抗是第一个也是唯一一个在COPD的中度或重度急性加重（呼吸道症状的快速和急性恶化）（30%）方面具有临床意义和高度显着减少的生物制剂，同时还显示出肺功能、生活质量和COPD呼吸道症状的显着改善。2023年11月27日，赛诺菲公布了度普利尤单抗第二项3 期治疗COPD试验（NOTUS）结果：NOTUS试验以压倒性的疗效达到了其主要终点，与安慰剂相比，度普利尤单抗在有2型炎症证据（即血嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL）的中度至重度 COPD 患者中，急性加重显著降低了34%，证实了具有里程碑意义的 BOREAS 关键试验的结果[3]。NOTUS试验还证实，Dupixent治疗在12周时可使肺功能快速而显着地改善，并在52周时持续改善。这些结果来自中期分析，鉴于主要终点的压倒性积极疗效，将被视为该试验的主要分析。2024年1月26日，赛诺菲宣布FDA已批准度普利尤单抗用于治疗1至11岁、体重至少15公斤、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）的儿童患者[4]。目前度普利尤单抗是美国第一个也是唯一一个被批准专门用于治疗这些儿童患者的药物。这一批准扩大了FDA于2022年5月对用于12岁及以上、体重至少 40公斤EoE患者的初步批准。此次批准是基于3期EoE KIDS试验结果：与安慰剂相比，服用度普利尤单抗的儿童达到组织学缓解的比例更高。度普利尤单抗于2020 年 6 月在国内首次获批上市，截止目前，在国内获批了中重度特应性皮炎（人群已拓展为6个月至成人）、结节性痒疹和哮喘适应症等，近期，度普利尤单抗注射液新适应症在国内报上市（受理号：JXSS2400002），适应症暂未披露。 02 疫苗板块Beyfortus被寄于厚望疫苗领域是赛诺菲除制药业务第二大收入来源，2023年流感、Polio/Pertussis/Hib和Meningitis疫苗分别营收26.69亿欧元（28.8亿美元）、21.65（23.4亿美元）亿欧元和11.7亿欧元（12.6亿美元），同比下降5.5%、0.1%和0.5%（图2）。图2. 赛诺菲主要疫苗销售额赛诺菲在疫苗领域急需新的增长动力，不过好在长效呼吸道合胞病毒（RSV）单抗Beyfortus不负众望，在推出的第二季度达到4.1亿欧元（4.4亿美元）。Beyfortus由赛诺菲和阿斯利康联合开发的一款长效呼RSV单抗，先后于2022年10月和11月在欧盟和英国获得批准。2023年7月，Beyfortus被FDA批准上市，用于预防在第一个RSV季节出生或进入第一个RSV季节的新生儿和婴儿的呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道疾病（LRTD），以及24个月以下在第二个RSV季节仍然易患严重RSV疾病的儿童的二次感染[5]。RSV是一种可引起所有年龄组的急性呼吸道感染的病毒。虽然大多数婴幼儿会出现轻微的感冒样症状，但一些婴儿，尤其是第一次感染的婴儿，会出现下呼吸道疾病，如肺炎和细支气管炎（肺部小气道通道肿胀），这通常会导致急诊科或医生就诊。早产儿、患有早产儿慢性肺病或严重先天性心脏病的婴儿患严重 RSV 疾病的风险最高。根据美国儿科学会的数据，美国每年约有1%至3%的12个月以下儿童因RSV住院。此次获FDA批准是基于三项临床试验（Trials 03、04和05）的支持。疗效的关键指标是在Beyfortus给药后150天内评估的就医RSV下呼吸道感染（MA RSV LRTI）的发生率。Trials 03试验结果显示：在接受Beyfortus治疗的婴儿中，25名（2.6%）的婴儿经历了MA RSV LRTI，而接受安慰剂的婴儿则为46名（9.5%）。与安慰剂相比，Beyfortus将MA RSV LRTI的风险降低了约70%。Trials 04试验结果显示：在接受Beyfortus治疗的婴儿中，12名（1.2%）的婴儿经历了MA RSV LRTI，而接受安慰剂的婴儿有25名（5.0%）。与安慰剂相比，Beyfortus 将 MA RSV LRTI 的风险降低了约 75%。Trials 05支持在 24 个月以下的儿童中使用 Beyfortus，这些儿童在第二个 RSV 季节仍然容易患上严重的 RSV 疾病。2024年1月初，Beyfortus在中国获批用于预防新生儿和婴儿进入RSV季节或期间的RSV下呼吸道感染（LRTI）。中国也是全球合胞病毒流行高发国家之一。合胞病毒是一种常见的、具有高度传染性的呼吸道病毒，是引起1岁以下婴儿肺内感染（如毛细支气管炎和肺炎）住院的第一大原因[6]。Beyfortus自2023年秋季在全球多国上市使用以来，出现了接种高峰。而此次在华获批，不仅为中国宝宝提供保护，也有望助力减轻我国在呼吸道疾病高发季由合胞病毒感染带来的医疗系统负担。受利于国内庞大的市场需求，Beyfortus放量在即，或将一改疫苗板块初现的颓势。在疫苗板块，赛诺菲在2023年11月份与强生公司旗下杨森制药公司的达成合作协议，以开发和商业化肠外致病性大肠杆菌（9价）（ExPEC9V）候选疫苗[7]。肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）已被确定为脓毒症的主要细菌病因，全球每年约1000万例侵袭性ExPEC疾病。它与住院、死亡率和抗微生物药物耐药性增加有关，导致巨大的医疗保健和社会成本。 03 29亿美元获得Tzield，扩充糖尿病领域管线曾经赛诺菲凭借Lautus和Toujeo在糖尿病领域占有一席之地，然而后续策略没有跟上，没抓住GLP-1、SGLT-2等重磅糖尿病靶点，而远远落后礼来和诺和诺德在糖尿病领域的布局。不过赛诺菲并没有放弃糖尿病领域，2023年3月份，赛诺菲以高达29亿美元收购糖尿病公司Provention Bio，将其核心产品Tzield收入囊中，用于治疗1型糖尿病患者。过去百年间，1型糖尿病患者主要依靠注射胰岛素或使用胰岛素泵来维持生命。Tzield是一种针对T细胞CD3的人源化单克隆抗体，已于2022年11月获得FDA批准用于延迟 8 岁或以上临床前（stage 2）疾病患者的临床 1 型糖尿病（stage 3）的发作，成为有史以来第一个能够减缓这种疾病进展的改善疗法，意义重大。 2023年第49届ISPAD年会上，赛诺菲公布了Tzield的 PROTECT 3期试验的新数据。PROTECT研究了与安慰剂相比，Tzield在减缓β细胞损失和保持β细胞功能（通过C肽测量）的疗效和安全性，用于在过去6周内被诊断患有3期自身免疫性1型糖尿病（T1D）的8-17岁儿童和青少年，具体结果被发表在新英格兰杂志上[8,9]。研究结果显示：与安慰剂相比，Tzield达到了该研究的主要终点，通过显著减缓平均C肽水平（4小时混合膳食耐受性测试后的曲线下面积[AUC]）的下降，显示出卓越的β细胞保存能力。C肽是β细胞功能的生物标志物。这一显着差异表明 TZIELD 有可能减缓该人群中3期1型糖尿病的进展（图3）。图3. Tzield减缓平均C肽水平的下降虽然该研究的关键次要终点未达到统计学意义，但在相关临床参数中观察到有利于Tzield的数值趋势。平均而言，与安慰剂组相比，服用Tzield组的人需要的胰岛素单位数量更少，在数值上的时间也更长。两个研究组的HbA1c降低和临床上重要的低血糖（低血糖）事件的总体发生率相似。 04 22亿美元，加强罕见病管线2024年1月23日，Sanofi宣布已与Inhibrx达成一项最终协议。根据协议，Sanofi子公司Aventis将收购与INBRX-101相关的所有资产和负债[10]。对于每股 Inhibrx 股票，Inhibrx 股东将获得 30美元的现金、5美元的或有价值权利（CVR）和0.25股新的上市公司的股票，该公司将保留 Inhibrx 的非 INBRX-101 资产（“New Inhibrx”）。此次收购支持了赛诺菲的产品组合增长战略，并补充了赛诺菲在罕见病领域30年的传统以及在免疫学和炎症领域久经考验的行业领导地位INBRX-101 是一种经过精确工程改造的重组人 AAT-Fc 融合蛋白（图4），有望使 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者以较少的给药频率实现血清α-1 抗胰蛋白酶（AAT）水平的正常化。AATD是一种遗传性罕见疾病，其特征是AAT蛋白水平低，主要影响肺部，组织进行性恶化。INBRX-101 可能有助于减少炎症并防止受影响个体的肺功能进一步恶化。图4. INBRX-101的结构AATD患者的当前状态和护理标准并不理想。每周输注血浆来源的 AAT 不能维持正常的血清 AAT 水平。AAT已被证明难以重组开发，通常表现出活性丧失并经历加速降解。INBRX-101有以下潜力：将给药范围从每周一次扩大到每三到四周一次，同时将患者保持在正常的AAT暴露范围内（图5）；克服在保持重组AAT功能的同时进行商业规模生产的挑战；经过精心设计，可最大限度地提高 AAT 的功能活性，尤其是在肺部；补充 RNAi 方法，但适用于所有 AATD 患者。图5. INBRX-101有效维持AAT水平此前，INBRX-101的1期临床也取得积极结果：在严重缺乏AAT的 AATD 患者中每三周静脉注射 40、80 和 120 mg/kg INBRX-101，可以使AAT 水平的积累和达到完全正常功能性 AAT 水平的能力。根据 PK 模型，预计在后续剂量后将继续积累，并在每三到四周给药约五到六次连续剂量后达到稳定状态。Inhibrx已经启动了一项2期注册临床试验，使用AAT水平作为监管批准的主要终点。初步读数预计将于2024年底公布。INBRX-101也在探索新的适应症，如用于治疗急性移植物抗宿主病(aGVHD)。它有可能实现更可持续的给药方案，并可以提供卓越的安全效益和更高的疗效。小结自免和疫苗领域是赛诺菲的强势板块，未雨绸缪，赛诺菲也在积极开拓自免和疫苗领域新的增长点，如自免领域后续管线有itepekimab、amlitelimab、frexalimab和SAR441566，疫苗管线中有针对痤疮、肠外致病性大肠杆菌和老年人呼吸道合胞病毒的疫苗。赛诺菲也积极在其它领域进行布局开拓，如通过收购获得了治疗1型糖尿病药物Tzield、治疗罕见病AATD的药物INBRX-101等。主要参考文献 1.Sanofi Q4 2023 Results 2.Press Release: Dupixent® demonstrates potential to become first biologic to treat COPD by showing significant reduction in exacerbations in pivotal trial 3.Dupixent® significantly reduced COPD exacerbations in second positive Phase 3 trial, accelerating FDA submission and confirming potential to become first approved biologic for this serious disease4.Press Release: Dupixent® FDA approved as first and only treatment indicated for children aged 1 year and older with eosinophilic esophagitis (EoE)5.FDA Approves New Drug to Prevent RSV in Babies and Toddlers6.光明网：首个呼吸道合胞病毒预防手段在华获批7.Media Update: Sanofi completes closing for potential first-in-class vaccine against extraintestinal pathogenic E.coli (ExPEC)8.Press Release: TZIELD® Phase 3 data presented at ISPAD shows potential to slow the progression of Stage 3 type 1 diabetes in newly diagnosed children and adolescents; full data simultaneously published in The NEJM9.Press Release: Sanofi to acquire Inhibrx, Inc., adding potential best-in-class rare disease asset for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency to pipeline10.Eleanor L. Ramos, M.D.,et.al, Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes, N Engl J Med 2023; 389:2151-2161 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？