逆行的吉利德

2024-04-05

引进/卖出并购抗体药物偶联物临床1期免疫疗法

肿瘤学一直是吉利德最看重的领域，在过去的几年中，吉利德一直是活跃在肿瘤B&D领域的大买家，挥舞着钞票大肆的出手购买公司和管线，扩充肿瘤领域的产品布局。近日，吉利德在几家大药企都纷纷撤退的IL-12靶点上选择了进击。2024年3月28日，吉利德与Xilio公司达成了合作协议，获得了后者IL-12管线XTX301开发和商业化的全球独家权益。为此，Xilio将获得4350万美元（3000万美元+1350万美元股权投资）的预付款，以及高达6.4亿美元的里程碑付款以及销售分成。XTX301是一被设计为仅在肿瘤微环境中释放活性的IL-12前体药（pro IL-12），正在I期临床试验中进行评估，2024年1月Xilio，XTX301在第三个剂量水平的耐受性普遍良好，没有剂量限制性毒性，并承诺在2024年下半年提供安全性、药代动力学和药效学数据。敬而远之的靶点IL-12的开发之路与IL-2一样命途多舛。早期，一些小型biotech公司Regulon的（LipoV120，Avrobio(AVR-ONC-01)、Armo(AM0012)等很早就已经停止了开发。过去一年来，许多大药企对这个靶点都敬而远之、德国默克、BMS、阿斯利康相继放弃了IL-12管线的开发。IL-12是一种多功能的细胞因子，在先天性免疫和获得性免疫中都发挥了作用。IL-12能够诱导IFN-γ的产生，提高NK细胞和T细胞的活性。也能够通过淋巴细胞-内皮细胞的相互作用来抑制新生血管生成。IL-12的免疫调节和抗血管生成作用使得它成为了一个潜在的抗肿瘤靶点。困扰IL-12临床开发的原因与IL-2类似，广泛的免疫系统激活带来的毒副作用以及相对较短的半衰期这些都限制了IL-12的临床开发。由于IL-12在体内的半衰期短，为了达到足够的血液浓度，IL-12在临床治疗时多采用静脉多次给药，导致IL-12在到达肿瘤部位前会刺激活化血循环中的免疫细胞，同时产生与剂量相关的细胞因子风暴、或其他器官组织损伤等副作用，限制了IL-12的临床应用及推广。不少药企曾想出了一系列办法试图解决毒性和半衰期问题，但仍未推出获批的IL-12产品。无论是单独还是联合使用，IL-12在临床试验中的表现都不甚理想。高风险肿瘤资产虽然吉利德高打高举持续加码抗肿瘤领域，但是带来的回报实在是差强人意。2020年吉利德以200亿+美元收购Immunomedics公司获得了Trop2 ADC药物Trodelvy Trop2 ADC药物Trodelvy。Trodelvy虽然在关键适应症HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌上已获批，但其临床表现仍无法令人满意。在“延长无恶化生存期”这一关键指标上，其肿瘤无进展的时间仅比化疗组中位数改善了1.5个月。在乳腺癌领域，Trodelvy还要要面对DS-8201 DS-8201的潜在竞争，其市场不确定性愈发凸显。对造成Trodelvy的另一个打击是在非小细胞肺癌这个适应症上的失利。2024年1月22日，Trodelvy在既往接受过治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床EVOKE-01未达到总生存期（OS）的主要终点。相对于对照组，对PD-(L)1不响应患者亚组的OS有超过3个月的延长。但对于PD-1(L)1响应的患者亚组，OS没有区别。吉利德股价下跌10%。在CD47靶点上，吉利德可谓吃尽苦头。2020年，吉利德斥资49亿美元收购了CD47先驱Forty Seven，获得其核心管线Magrolimab后一跃成为CD47的头部玩家。不过，magrolimab进入Ⅲ期临床后遭逢变数。2022年1月因安全事件被FDA叫停临床，随后有效性和、安全性等问题持续发酵。如今，Magrolimab在血液瘤和实体瘤临床试验的全部搁置，magrolimab命运也走向了未知。吉利德的逆行还体现在TIGIT靶点上。近年来，这个靶点的负面消息远多于好消息，其临床获益仍然扑朔迷离，然而吉利德仍然选择在这个靶点上继续加码。自2020年与Arcus Biosciences公司达成了交易总价值20亿美元肿瘤战略合作后，吉利德就不断加码投入，中间已三度扩大了Arcus合作关系。第三次是在今年1月，双方再度修订合作协议，吉利德3.2亿美元入股Arcus，且重新调整了TIGIT单抗Domvanalimab临床的优先级，除了重点推进STAR-121和STAR-221两项Ⅲ期临床，还将启动一项新的Ⅲ期临床STAR-131。对domvanalimab单抗的未来可谓信心十足。但是根据2023 ASCO大会上报告的domvanalimab二联组和三联组最新临床数据，似乎并未像吉利德看起来那么乐观。在无进展生存期上，二联以及三联组此次公布的数据相较与2022年12月皆有所下降，至9.2个月和9.9个月，风险比提高至0.67和0.72。不过两家在赌未来的数据能够更好，对其都充满信心。总结虽然吉利德布局肿瘤领域多年，但目前公司主要营收依然来自抗艾滋病业务，肿瘤业务虽收入增长迅猛，但距收回当年收购KITE、Immunomedics所耗费的投入依然相距甚远。参考出处：leases/cartesian-therapeutics-announces-positive-long-term-follow-up-data-from-phase-2a-study-of-lead-mrna-cell-therapy-candidate-descartes-08-in-patients-with-myasthenia-gravis