IL-27功能机制盘点：肿瘤、自免、肥胖、病毒
2024-02-16
细胞疗法临床研究
IL-27是IL-6家族的成员，在结构上与 IL-12 和 IL-6家族相关。其受体IL-27R通过JAK/STAT信号通路传导。IL-6家族6个促癌成员IL-27R由IL-27Rα和gp130链构成，其中gp130还是IL-35、IL-6、IL-11等细胞因子受体的重要组成部分。此外，gp130和IL-27Rα可以在包括NIH3T3细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、DC、单核细胞、肥大细胞、内皮细胞和脂肪细胞等细胞中表达。健康人体中，IL-27可由DC、巨噬细胞和单核细胞等APC通过TLR和IFN-γ依赖的方式产生。IL-27在肿瘤、自免和肥胖炎症作用中均表现出多效性。抗肿瘤已报道的作用机制包括：抑制肿瘤作用促进肿瘤作用诱导产生IFN-γ，提高肿瘤特异性CD8+ T细胞的存活率和分化能力激活NFIL3和T-bet来诱导TIM-3表达激活T细胞和NK细胞介导的肿瘤免疫反应激活STAT1，驱动Treg表达CD39，从而发挥Treg促瘤作用促进造血干细胞扩增和分化为M1表型髓系祖细胞激活STAT1，介导PD-L1表达介导CD8+ T细胞免疫反应诱导癌变B细胞凋亡激活NK细胞，通过Fas/FasL依赖诱导肿瘤细胞凋亡与多肌胞嘧啶结合，通过增强TLR3表达诱导肿瘤细胞凋亡通过诱导产生CXCL10和IFN-γ诱导的单核因子，抑制肿瘤组织新生血管形成。通过下调促血管生成相关基因(如VEGFR1、PTGS1、COx-1和FGFR3)和上调抗血管生成相关基因(如IP-10和TIP3)，阻碍肿瘤新血管生成。IL-27被用来预测乳腺癌生存、免疫检查点表达、免疫细胞浸润。联合PD-1/PD-L1、IDO阻断剂可能是更好的策略。J Immunother Cancer. 2023;11(11):e007530. 抑肥胖理论上，IL-27/IL-27Rα信号能够抵御肥胖和胰岛素抵抗的发展，促进产热和能量消耗。但实际上，IL-27在调节脂肪细胞内炎症反应方面具有双重作用。在体外细胞实验中检测到，在TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌IL-27。Acta Physiologica Sinica已知机制包括：抑制肥胖发展促进肥胖发展通过WSX-1信号特异性调控小鼠内脏脂肪组织内Treg数量，进而抑制肥胖的发展。在没有炎症因子干预的情况下，IL-27 刺 激 前 脂 肪 细 胞 后， 可 通 过 激 活ERK和JNK/STAT3途径降低MCP-1、IL-6、TNF-α和COX-2经典炎症基因mRNA的表达，抑制炎症反应。当肥胖已诱发炎症时，IL-27会加重脂肪组织内炎症的进展。在HFD喂养的 IL-27Rα敲除小鼠模型中，脂肪组织中IL-6、TNF-α增加，巨噬细胞浸润增加。直接作用于脂肪细胞，通过p38MAPK/PGC-1α 信号通路诱导产热效应子 UCP1 的表达，促进产热，进而调节肥胖。在体外细胞实验中检测到，在 TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌 IL-27。体外实验中，在培养基中加入TNF-α后，IL-27能与TNF-α协同作用，显著增加MCP-1、IL-6、COX-2和TNF-α的表达。同时，成人和儿童的IL-27作用也有差异。有研究显示，成人血清IL-27水平会随着肥胖程度的加重而降低，且在减肥成功后 IL-27 的水平恢复正常。但肥胖儿童血浆中则观察到IL-27水平升高。抗自免以类风湿关节炎(RA)为例：抑制促炎因子分泌致病作用在RA发病早期，IL-27可能通过抑制IL-17和IL-6的分泌，延缓RA的进程。可通过诱导FLS表达粘附分子及释放炎症趋化因子加重RA。可通过与IL-6竞争二者共同的受体亚基gp130而自然拮抗IL-6激活mTOR信号通路，导致外周血中B细胞的失调及功能异常。在RA滑膜中， IL-27能抑制TNF-α或者IL-17A刺激下的FLS产生IL-6。能抑制初始CD4+ T细胞分化为Th17细胞，并通过STAT1依赖性途径抑制Th17细胞的发育，进而减少IL-17的产生。抑制TNF-α诱导产生CCL20，间接阻碍包括Th17细胞在内的CCR6+细胞群的募集，从而减少IL-17分泌。肠道驻留的Treg细胞还会在肠道炎症期间产生IL-27，以限制潜在Th17的分化，从而抑制对肠道细菌的促炎作用，并减轻了自身免疫和自体炎症条件下的肠道损伤。值得注意的是，IL-27和IL-10由不同的Treg细胞组产生。IL-27作为Treg细胞来源的肠道Th17反应抑制因子的具体机制尚不明确，可能是通过STAT1和STAT3受体发出信号。Nat Immunol抗病毒IL-27 可以在PBMC、CD4+ T细胞、MDM及DC等不同免疫细胞中阻碍HIV病毒的复制，其作用机制可能包括：通过激活 CD4+ T细胞中的抗病毒蛋白基因；调节Th1/Th2比率；诱导MDM中 IFIG表达；上调巨噬细胞中的免疫限制因子APOBEC3G及BST-2；下调宿主因子 SPTBN1 及抑制 YB-1 的乙酰化发挥其抑制作用，等等。小结目前进展最快的IL-27单抗应该是Surface的SRF388Coherus的casdozokitug，均已进入2期临床。2024年1月，Coherus在公布了casdozokitug联合疗法治疗局部晚期或转移性肝细胞癌晚期或转移性肝细胞癌的2期数据，ORR为38%(n=29)，其中3例患者实现完全缓解。本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处·····
更多内容，请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点，如有版权侵扰或错误之处，请及时联系我们，我们会在24小时内配合处理。
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台，助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台，以API或者数据包形式对外开放，助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。