提案：基于性质的药物设计值得获得诺贝尔奖！

2024-07-04

药物设计是新药发现的核心，因为它将治疗假设和药物特性、药理学及安全性融合于药物分子的研发之中。自20世纪中叶“理性药物设计”兴起以来，药物设计领域包括定量构效关系（QSAR）、基于配体的药物设计、计算机辅助药物设计、基于结构的药物设计、基于性质的药物设计等多种方法都取得了显著的进步。尽管这些进展为药物发现带来了巨大推动力，但由于药物设计是一个复杂的多参数优化任务，因此成功的药物发现仍然需要一定的偶然性。在药物设计的演进中，基于性质的药物设计（PBDD）的兴起是小分子药物开发的一个重要转折点。PBDD强调通过仔细考虑和调节分子的理化性质来优化药物的药理学和安全性特征，包括药学、药代动力学和毒代动力学特性。该方法旨在通过优化分子性质来提高药物的口服生物利用度，进而获得更好的治疗效果。基于特性的药物设计的演变 PBDD的演变可以追溯到20世纪60年代，当时Corwin H. Hansch及其合作者开发的QSAR促进了药物化学家对化学结构、理化性质和生物活性之间关系的理解。Hansch等人提出的最低疏水性（MH）概念强调了在药物设计中控制脂溶性的重要性。然而，随着体外高通量筛选（HTS）和组合化学的兴起，药物化学家开始更多地关注体外活性优化，而对分子和理化性质的关注有所减少。 Rof5 为了应对这一趋势，Christopher A. Lipinski及其同事在1997年提出了著名的“Lipinski的5规则”（Rof5）。这一开创性的规则基于对已批准药物和进入二期临床试验的在研药物的分析，预测了当分子量、辛醇-水分配系数的对数值、氢键供体和受体计数超过一定阈值时，化合物更可能具有较差的吸收或渗透性。Rof5的提出重新激发了药物化学家对分子和理化性质与口服生物利用度之间关系的关注，并开启了现代基于性质的药物设计时代。 VRs 随后，Veber及其同事在2002年提出了另一种基于规则的药物设计方法——Veber规则（VRs）。VRs基于临床候选药物的分析，预测了当可旋转键计数和拓扑极性表面积满足一定条件时，化合物更有可能具有可接受的口服生物利用度。尽管这些规则受到了一些批评，但Lipinski的5规则经受住了时间的考验，仍然被广泛应用于药物设计的实践中。基于性质的药物设计作为现代药物设计的重要组成部分，为开发更多新颖复杂的口服小分子药物、追求更具挑战性的治疗目标以及治疗更复杂的疾病提供了可能。这一方法的成功应用不仅提高了药物发现的效率，也为改善人类健康做出了重要贡献。 LipE 由Leeson和Springthorpe于2007年开发的脂溶性效率（LipE），是基于性质的药物设计中复合指标方法的早期示例，帮助药物化学家更好地理解理化性质如何影响药物效力、选择性和安全性。LipE可以看作是Hansch及其同事开发的最低疏水性（MH）原则的定量形式。基于对已批准药物的分析，当LipE > 5时，化合物更有可能具有临床可开发性。LipE和其他基于复合指标的药物设计方法从Hopkins及其同事在2004年开发的配体效率（LE）指标演变而来。尽管许多基于复合指标的方法的数学有效性受到质疑，但LipE作为衡量化合物质量的指标，其持久价值已被证明。 Fsp3 Lovering及其同事在2009年开发的sp3分数（Fsp3）代表了一种新的基于单一性质的方法，为药物化学家提供了一种评估和利用分子形状影响药学性质和可开发性的新方法。基于对发现化合物、在研药物和已批准药物的分析，Fsp3预测当Fsp3 > 0.40时，发现化合物更有可能成为药物。这一观察归因于增加的Fsp3导致水溶性增加，这对于成功的药物发现至关重要。Macdonald和Ritchie在2009年分析了芳香环（AR）计数对化合物可开发性的影响，预测当AR计数≤ 3时，化合物更有可能成为药物，因为增加的AR计数会降低水溶性。像Rof5和LipE一样，Fsp3被证明可以提高化合物临床成功机率。其他基于性质的药物设计方法自1997年Rof5问世以来，许多额外的基于性质的药物设计方法也被开发了出来。其他值得注意的方法包括Wager及其同事在2010年开发的中枢神经系统多参数优化（CNS MPO）算法，这是第一个基于MPO评分的基于性质的药物设计方法。CNS MPO算法结合了cLogP、cLogD、TPSA、MW、HBD和pKa，并预测当CNS MPO评分≥4时，化合物更有可能具有良好的中枢神经系统穿透性和ADME及安全性特征。Young及其同事在2011年开发的性质预测指数（PFI），预测当PFI < 7时，化合物更有可能具有良好的开发性。Kihlberg及其同事在2014年发表的超越Rof5（bRof5）性质空间分析预测，通过实施分子内氢键和大环化设计策略或使用替代配方和中高剂量，可以减轻此性质空间中化合物的口服生物利用度风险。新的基于性质的药物设计方法仍在不断开发；然而，其影响和持久性仍需观察。图1.基于特性的药物设计和口服小分子药物的演变基于性质的药物设计方法的分类迄今为止开发的基于性质的药物设计方法可以分为六类：单一性质、性质-活性关系、一系列规则、复合指标、MPO评分和AI/ML模型（ individual properties, property–activity relationships, sets of rules, composite metrics, MPO scores, and AI/ML models）。由于药物设计仍然是一个复杂的多参数优化挑战，没有一种方法是万能的，现代基于性质的药物设计需要战略性和综合性地使用多种方法。现代计算工具使基于性质的药物设计对药物化学家更加易于接近，并促进了其广泛采用；然而，应尽可能使用测量而非计算的分子和理化性质。对于一个化学系列的基于性质的药物设计的整体方法需要考虑以下几点：1）单一性质以集中设计假设和提案；2）性质-活性关系以启发、验证或否定设计假设；3）一系列规则作为评估设计提案性质空间风险的指南；以及4）复合指标、MPO评分和ADME相关的AI/ML模型以进一步评估设计提案的风险和质量。最终，药物化学家必须遵循化学系列的构效关系（SAR）数据，并根据需要调整其基于性质的药物设计方法。图 2. 基于特性的药物设计方法类别基于特性的药物设计的影响现代小分子药物发现中的多参数优化工作中，药物化学家现在将基于性质的药物设计作为其不可或缺的一部分。基于性质的药物设计的普及性可以通过药物设计相关文章的引用次数看出。根据SciFinder的引用搜索，Lipinski的Rof5、Leeson的LipE和Lovering的Fsp3的出版物分别获得了20156、1848和2688次引用。这些基于性质的药物设计方法已促成许多口服小分子药物的开发；一些批准药物的例子中，这些方法被引用为设计考虑因素。自1997年发布以来，Rof5及其包含的四个参数已经作为药物设计的考虑因素，并最近被报道为设计futibatinib（用于治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌的FGFR 1-4共价抑制剂）的关键因素。LipE同样为几种批准药物设计中的考虑因素：1）crizotinib，c-Met和ALK的双重抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌等；2）lorlatinib，大环双重抑制剂，用于难治性和转移性非小细胞肺癌；3）vonoprazan，胃H+/K+ ATP酶抑制剂，用于侵蚀性食管炎和幽门螺杆菌感染的辅助治疗；4）osimertinib，EGFR共价抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌；5）fezolinetant，NK3R拮抗剂，用于治疗因更年期引起的中度至重度血管运动症状。 Fsp3被引用为fezolinetant及其他一些批准药物设计中的考虑因素：1）daclatasvir，HCV NS5A抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒1或3型感染；2）delgocitinib，JAK 1-3和TYK2抑制剂，用于治疗特应性皮炎；3）pemigatinib，FGFR 1-3抑制剂，用于治疗复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤和局部晚期或转移性胆管癌。这些例子表明，基于性质的药物设计已促成了更多新颖复杂的口服小分子药物的开发，追求更具挑战性的治疗目标，并治疗更复杂的疾病。结论 1988年，诺贝尔生理学或医学奖授予James W. Black、Gertrude B. Elion和George H. Hitchings，以表彰他们在“药物治疗重要原则(即“理性药物设计”)”方面的贡献。早期的药物发现主要源于对天然产物的化学修饰，但是James W. Black等人引入了一种基于对基本生化和生理过程理解进而进行药物发现的方法（理性药物设计）。这是迄今为止唯一因药物设计和发现方法而授予的诺贝尔奖，也是自20世纪初Paul Ehrlich建立药物化学基础原则以来，唯一授予药物化学家的诺贝尔奖（Gertrude B. Elion）。作者认为，基于性质的药物设计，结合其他药物设计方法和与药物发现相关的其他进步，使得开发更多新颖复杂的口服小分子药物、追求更具挑战性的治疗目标以及治疗更复杂的疾病成为可能。作者提议将诺贝尔生理学或医学奖授予基于性质的药物设计，并提议Christopher A. Lipinski、Paul D. Leeson和Frank Lovering作为获奖者，以表彰他们在“药物设计重要原则”方面的发展，这些原则促成了众多批准药物的开发。尽管药物设计以前主要集中在优化效力上，他们引入了一种基于考虑基本分子和理化性质如何影响药学、药效、药代动力学和安全性特征的更整体的方法。Lipinski在1997年开发的Rof5引入了一种关于分子和理化性质如何影响口服生物利用度的新原则。Leeson在2007年开发的LipE引入了一种关于理化性质如何影响效力、选择性和安全性的新原则。最后，Lovering在2009年开发的Fsp3引入了一种关于分子形状如何影响药学特性和可开发性的新原则。作者承认该提议可能会引发一些争论，但对于药物发现界和公众来说，认识到“化学家发明药物，药物拯救生命”至关重要。而获得诺贝尔奖是最好的方式。参考资料：Property-Based Drug Design Merits a Nobel Prize Lewis D. Pennington, Matthew J. Hesse, Dennis C. Koester, Rory C. McAtee, Alshaima’a M. Qunies, and Dennis X. Hu Journal of Medicinal Chemistry Article ASAP DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01345 版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓