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卷起来了!为什么是
Claudin18.2
2024-04-23
·
药时代
正文共2078字 共5图预计阅读时间:8分钟早在20世纪初,“魔法子弹”靶向治疗概念就被提出,随着杂交瘤技术的诞生及人源化单克隆抗体技术的发展,ADC药物研发得以取得突破。截至目前,全球范围内获批上市的ADC药物已高达十几款,其中有半数获批于近5年。2021年,首款国产ADC药物——
荣昌生物
的
RC48(爱地希)
上市,国产ADC自此崭露头角。经过几年的技术积累,部分国内企业的ADC研发技术趋于成熟,能在国际上占得一席之地。或许是受到去年ADC领域重磅交易的激励,近期不少ADC管线忽然开始提速。据药时代团队统计,进入2024年后,接连三款
Claudin18.2 ADC
Claudin18.2
ADC宣布进入III期临床阶段,并且这三款ADC药物的研发均有国内药企主导/参与。ADC:从选择一个合适的靶抗原开始ADC的结构相信大家都已经很熟知,即antibody(抗体)+linker(连接子)+payload(有效载荷)。其中,抗体负责与
肿瘤
上的特异性靶抗原结合,linker负责将抗体与有效载荷连接起来,有效载荷负责杀伤癌细胞。一款理想的ADC药物要兼具高特异性、稳定性、高效的细胞内载荷递送能力以及耐受性和安全性,几乎每个要素都会影响ADC的最终疗效。因此,在ADC开发之初,就必须仔细筛选所有关键组成部分,包括靶抗原、抗体、有效载荷、连接子及偶联方式等。
肿瘤
细胞上表达的靶抗原是 ADC 药物识别
肿瘤
细胞的制导方向,决定了细胞毒性有效载荷传递到癌细胞中的机制。因此,选择合适的靶抗原是ADC 的首要考虑因素。理想的靶抗原需要满足以下三点要素:为了降低脱靶毒性,靶抗原应仅表达或主要表达在
肿瘤
细胞中,而在正常组织中不表达或很少。靶抗原应该是非分泌的,因为在循环中分泌的抗原会导致ADC 结合到
肿瘤
部位之外,从而导致
肿瘤
靶向性降低和安全性问题。 理想的目标抗原与相应的抗体结合后应该被内化,这样 ADC-抗原复合物 就可以进入癌细胞,然后通过适当的细胞内运输途径和释放细胞毒性有效载荷。 华金证券的一份行业研究报告显示,目前ADC研发领域排名前三的热门靶点分别为
HER2
、
Trop-2
及
Claudin18.2
。其中,前两者均为已经多年临床验证的成熟抗
肿瘤
药物靶点,相比之下
claudin18.2
发现晚、相应靶点单抗产品目前也仅在日本获批上市。图片来源:华金证券报告为什么是
claudin18.2
?1998年,日本学者S. Tsukita教授和他的团队发现了一类全新的跨膜蛋白家族,因这类蛋白在细胞间的紧密连接中起到屏障作用,于是将其命名为
Claudins
,源于拉丁文“claudere”,意为“关闭”。
Claudin18.2
是
Claudins
家族中的一员,由
CLDN18
基因编码。其特点是,在正常组织中,
Claudin18.2
仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面低水平表达,并深埋于紧密连接复合物中。但当癌变导致细胞紧密连接被破坏,
Claudin18.2
表位就会暴露于
肿瘤
细胞表面,成为特异性靶点。凭借这种
肿瘤
特异性的高表达,
Claudin18.2
ADC 就能精准识别并结合到
肿瘤
细胞表面的
Claudin18.2
上,且能避免对正常组织造成不必要的损伤。除此之外,
Claudin18.2
还表现出了强大的疾病可及性,在许多
肿瘤
中表达,包括
胃癌
、
胰腺癌
、
食管癌
、
卵巢癌
等。一项针对414名不同
肿瘤
类型患者的免疫组化分析研究中,共有 4.1% (N=17) 的受试者为
Claudin18.2
阳性,包括
胰腺癌
(16.7%,1/6)、
胃癌
(14.1%,12/85)、
结直肠癌
(0.9%,2/203)、
胆道癌
(6.3%,1/16) 和泌尿生殖系统/其他 (2.2%,1/46)。并且除了已被证实在在原发肿瘤中高表达,
Claudin18.2
在转移性病变中同样呈现出表达特性。在一项研究中,
胰腺导管腺癌
显示 59.2% (103/174) 的
Claudin18.2
表达,其中54.6% 强烈表达 (N=95)。在淋巴转移中,69.4%(N=34)表达
Claudin18.2
,肝转移样本中也得出相似结果。这意味着针对
Claudin18.2
的ADC可能具有拓展至多种其他类型
肿瘤
的潜力,可及范围上限极高。Claudin18.2ADC:加速!加速!从整个赛道来看,目前在研/上市的
Claudin 18.2
药物几乎覆盖了大部分主流技术路线。根据智慧芽数据库信息,目前共有37款在研
Claudin 18.2
CAR-T疗法,33款
Claudin 18.2
双抗药物,29款
Claudin 18.2
单抗药物及28款
Claudin 18.2
ADC药物。其中,共有7款药物处于临床III期及以上研发阶段,包括4款
Claudin 18.2
单抗产品和3款
Claudin 18.2
ADC产品。单抗方面,除了已经手握全球首款的安斯泰来,其余三款分别为
创胜集团
的
Osemitamab
、
明济生物
的
M108
以及
奥赛康
的
ASKB589
,其中
创胜集团
的
Osemitamab
是全球第二款进入III临床的
Claudin 18.2
药物。进入2024年,
Claudin18.2
ADC开始加速,截至目前共有三家企业宣布启动相关III期临床试验。(1)2024年2月,
信达生物
在clinicaltrials.gov网站登记注册了
IBI343
的III期G-HOPE-001研究,旨在研究
IBI343
单药对既往接受过治疗的
Claudin 18.2阳性、HER2阴性胃/胃食管交界处腺癌
Claudin 18.2
阳性、
HER2
阴性胃/胃食管交界处腺癌患者的疗效(登记号:NCT06238843)。
信达
官方信息显示,
IBI343
采用了定点偶联技术,小分子毒素为
依喜替康
(
Exatecan
,TOPO1i毒素)。图片来源:
信达生物
官网(2)2024年3月,
阿斯利康
在中国药物临床试验登记与信息公示平台官网登记注册了
AZD0901
(
CMG901
)的III期临床试验,旨在研究二线或二线以上治疗
晚期或转移性胃癌
的治疗(登记号:CTR20240730)。
AZD0901
并非
阿斯利康
自研产品。2023年2月,
阿斯利康
以最高约11亿美元的价格跟
KYM
(KYM Biosciences Inc,
乐普生物
与
康诺亚
的合营企业)达成协议,
AstraZeneca
将获得
CMG901
的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可。根据
阿斯利康
公开信息,
CMG901
由
Claudin 18.2
单克隆抗体、蛋白酶可降解接头和细胞毒性小分子一甲基奥瑞他汀 E(MMAE)组成。(3)2024年4月,
礼新医药
在clinicaltrials.gov网站登记注册了
LM-302
的III期临床研究,旨在研究
CLDN18.2 阳性局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌
CLDN18.2
阳性局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的治疗(登记号:NCT06351020)。根据
礼新医药
信息,
LM-302
由一种重组人源化抗
Claudin 18.2
单克隆抗体与细胞毒性载荷一甲基奥瑞他汀E(MMAE)相结合而成。图片来源:礼新医药官网此外,
恒瑞医药
的
Claudin18.2 ADC
Claudin18.2
ADC也于近期传来了好消息。
恒瑞医药
公告提到其子公司已收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》,批准公司自主研发的
Claudin18.2
ADC(SHR-A1904)开展联合用药治疗
Claudin18.2阳性晚期实体瘤
Claudin18.2
阳性晚期实体瘤的Ib/III期的临床研究。参考资料1.H3_AP202311081609374864_1.pdf (dfcfw.com)2. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy3.各公司官网4.其他公开资料封面图来源:pixabay版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn「星起点」助你起飞:50万资金扶持+行业专家辅导!
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