今日Nature双发，肠菌胆汁酸代谢成焦点

2024-02-08

微生物疗法

02月08日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：胆盐水解酶，胆汁酸代谢，药物-菌群互作，猪，活菌药，生命早期，益生菌，衰老，运动，国医医联，灵祥医药，鲁抗医药，众生医药，NeuroBo。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：胆盐水解酶的酰基转移酶活性，拓展胆汁酸多样性 Nature——[64.8] ① 本研究发现，肠道菌群的胆盐水解酶/转移酶（BSH/T）具有酰基转移酶活性，能将氨基酸结合到胆汁酸的酰基位点，从而产生一类多样化的微生物结合型胆汁酸（MCBA）；② 产气荚膜梭菌BSH/T可通过该机制迅速将多种氨基酸结合到多种胆汁酸上，最适pH为5.3；③ 肠菌普遍可生成MCBA，氨基酸使用偏好呈菌株特异性，有相似BSH/T蛋白序列的物种偏好相似，多个 bsh / t 等位基因与更高的氨基酸结合多样性相关，活性位点结构影响BSH/T的氨基酸选择性；④ MCBA具有抗菌功能，其抗菌活性随氨基酸疏水性增加而增强；⑤ 小鼠中，MCBA能进入肠肝循环，其在肝脏和胆囊中的浓度与结合的氨基酸有关；⑥ 人粪便样本中MCBA的浓度达到或超过了次级和初级胆汁酸，并在胃旁路手术后降低，提示其水平受胃肠道生理变化影响；⑦ 总之，BSH/T的酰基转移酶活性扩展了胆汁酸池多样性，其产生的MCBA对人体健康和肠道菌群有潜在影响。【原文信息】 Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity 2024-02-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07017-8 Nature：多面手胆盐水解酶，催化生成胺类结合型胆汁酸 Nature——[64.8] ① 本研究发现肠菌的胆盐水解酶（BSH）在胆汁酸代谢中的一种新功能，具有双重功能，即作为一种胺N-酰基转移酶，将胺类与胆汁酸结合，从而形成细菌胆汁酸酰胺化物（BBAA）；② 通过BSH药物抑制、在大肠杆菌中异源表达 bsh 及其突变体、在小鼠中定植野生型和敲除 bsh 的脆弱拟杆菌等实验，证实了BSH生成BBAA的能力；③ 在人类婴儿队列中，BBAA的生成与表达 bsh 的细菌的定植呈正相关；④ 功能上，在细胞培养模型中，BBAA能激活宿主的配体活化转录因子，包括孕烷X受体和芳香烃受体；⑤ 这些发现为理解肠菌如何通过BSH的多重功能调控胆汁酸代谢网络，提供了新视角。【原文信息】 Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids 2024-02-07 , doi: 10.1038/s41586-023-06990-w 吴岳+袁祖贻+于君Cell子刊：他汀类药物引发高血糖的菌群机制 Cell Metabolism——[29] ① 西安交通大学吴岳、袁祖贻团队联合香港中文大学于君团队揭示了他汀类药物引起高血糖的菌群机制；② 纳入30名服用阿托伐他汀患者和10名对照者并随访16周，发现使用他汀的患者粪便中梭菌属丰度降低、血清和粪便胆汁酸谱改变；③ 动物实验进一步证实他汀类药物可诱导葡萄糖耐受性降低，而移植梭菌属和补充熊去氧胆酸（UDCA）可改善他汀类药物引起的葡萄糖不耐受；④ 人体实验表明，口服UDCA在不影响降脂效果的情况下，可缓解由他汀类药物引起的葡萄糖耐受性降低；⑤ 本研究发现他汀类药物通过梭菌属-胆汁酸轴引起高血糖，为UDCA辅助治疗降低他汀类药物治疗的不良风险提供了重要见解。【原文信息】 Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner 2024-02-06 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.027 王春凤+杨文涛：肠道菌群如何帮仔猪抵抗腹泻病毒感染 Microbiome——[15.5] ① 吉林农业大学王春凤、杨文涛团队研究了仔猪的肠道菌群与其抗病能力之间的关联；② 猪流行性腹泻病毒（PEDV）感染显著改变仔猪的肠道菌群组成；③ 长白猪感染PEDV后很快失去抵抗力，移植民猪的粪便菌群到长白猪可缓解感染症状；④ 肠道菌群中的罗伊氏乳杆菌和解淀粉乳杆菌发挥抗感染作用，且代谢物次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）与其显著相关，但仅LCA在动物模型中具有保护作用；⑤ LCA补充改变肠道T细胞群分布，并通过FXR受体增加猪肠道上皮细胞的SLA-I表达，招募CD8+ CTLs发挥抗病毒作用；⑥ 本研究揭示肠道菌群及其代谢产物在猪仔抗PEDV感染中的保护作用。【原文信息】 Gut microbiota-derived LCA mediates the protective effect of PEDV infection in piglets 2024-02-05 , doi: 10.1186/s40168-023-01734-4 Cell子刊：活菌药SYNB1353为治疗同型半胱氨酸尿症带来新希望 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 本研究评估改良型大肠杆菌Nissle 1917衍生物SYNB1353是否会影响动物和健康志愿者体内循环甲硫氨酸和同型半胱氨酸的水平；② 在小鼠和非人灵长类动物模型中，SYNB1353能显著减少口服甲硫氨酸负荷后血浆中甲硫氨酸和同型半胱氨酸的浓度；③ 在健康志愿者进行的一期临床研究中，口服甲硫氨酸后SYNB1353显示出良好的耐受性，并将血浆中甲硫氨酸水平降低26%；④ 综上，SYNB1353作为一种直接降解血浆甲硫氨酸的活体生物治疗剂，对经典同型半胱氨酸尿症（HCU）的治疗具有潜在的应用价值。【原文信息】 The live biotherapeutic SYNB1353 decreases plasma methionine via directed degradation in animal models and healthy volunteers 2024-02-02 , doi: 10.1016/j.chom.2024.01.005 国内团队：活性益生菌水凝胶助力伤口愈合 Bioactive Materials——[18.9] ① 广西大学高杰团队联合华南理工大学万芝力团队成功开发了一种高活性益生菌水凝胶（HAEPS@L.sei gel），通过维持皮肤菌群稳态和减少炎症，加速伤口愈合；② 该水凝胶内封装的乳酸杆菌TYM202促进伤口愈合，同时水凝胶基质EPS-M76具有促进该菌增殖和代谢的益生元活性；③ 伤口愈合过程中，水凝胶释放乳酸和醋酸抑制病原菌生长，同时保持厚壁菌门和变形菌门的平衡，从而维护皮肤菌群稳态；④ 本研究表明活性益生菌水凝胶能够在伤口愈合过程中减少炎症发生，促进血管生成和胶原沉积，为基于活菌水凝胶的伤口敷料开发提供了新的思路。【原文信息】 Highly active probiotic hydrogels matrixed on bacterial EPS accelerate wound healing via maintaining stable skin microbiota and reducing inflammation 2024-01-19 , doi: 10.1016/j.bioactmat.2024.01.011 唐燕华+陈廷涛：植物乳杆菌24-7或可改善先天性心脏病术后胃肠道症状 Food and Function——[6.1] ① 南昌大学唐燕华团队联合陈廷涛团队评估了植物乳杆菌24-7对先天性心脏病患者术后胃肠道症状及康复方面的作用；② 纳入120名患者，随机分为植物乳杆菌和安慰剂干预组，每天两次，持续十天；③ 112名患者完成了研究，其中益生菌组55名，安慰剂组57名；④ 与安慰剂组相比，接受益生菌治疗的患者术后胀气和硬便症状显著改善，同时术后中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数增加，肠道菌群多样性和组成显著差异；⑤ 无与益生菌相关的不良事件；⑥ 综上，植物乳杆菌24-7治疗安全耐受，对改善先天性心脏病患者术后胀气和便秘症状具有潜在效果。【原文信息】 Lactobacillus plantarum 24-7 improves postoperative bloating and hard stools by modulating intestinal microbiota in patients with congenital heart disease: a randomized controlled trial 2024-02-02 , doi: 10.1039/d3fo05452g 曹海龙+姜葵：生命早期药物暴露对肠道菌群和疾病的影响（综述） EClinicalMedicine——[15.1] ① 天津医科大学总医院曹海龙、姜葵与团队发表最新综述，集中讨论常用处方药对生命早期肠道菌群的影响，这些影响如何促进疾病的发展，以及潜在的解决方案；② 人类肠道菌群从最初定植的兼性厌氧菌逐渐过渡到专性厌氧菌，最终在2-3岁时形成和成人类似的肠道菌群；③ 早期接触抗生素和抑酸药会减少婴儿肠道菌群的多样性，改变某些细菌丰度，增加肠道通透性、炎症和抗菌肽的表达，影响免疫细胞发育，最终增加了宿主以后对各种疾病的易感性；④ 早期接触类固醇激素、抗抑郁药和镇痛药，会改变肠道微生物组的多样性和组成，增加与肠道生态障碍相关的各种疾病的风险；⑤ 饮食疗法、益生菌（元）、粪菌移植、基因工程噬菌体和迷走神经刺激通过调节肠道菌群组成来治疗肠道菌群失调相关的疾病，对抗药物引起的生态失调，并改善可能发生的长期疾病。【原文信息】 Exposure to prescribed medication in early life and impacts on gut microbiota and disease development 2024-01-23 , doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102428 江南大学：用肠道菌群预测衰老 Gut Microbes——[12.2] ① 江南大学陆文伟团队基于肠道菌群的生理年龄（gAge）建立了一种综合预测模型，阐明与年龄相关的生物标志物，并发现这些物种和途径对宿主健康和虚弱状态有重要影响；② 与单一模型相比，集成模型不仅可以显著提高预测精度，而且可以有效提高未配对肠道菌群数据的利用率；③ 衰老时钟特有的与年龄相关的通路标志物可能反映了衰老过程与其代谢能力或代谢物之间的潜在关联；④ gAge及其预测残差与个体的健康状况和虚弱阶段密切相关，年龄相关标志物与疾病和虚弱特征显著重叠；⑤ 肠道衰老时钟可用于评估独立老年人群的衰老程度，衰老程度较高的个体可能具有更大的gAge正偏差。【原文信息】 A gut aging clock using microbiome multi-view profiles is associated with health and frail risk 2024-01-30 , doi: 10.1080/19490976.2023.2297852 久坐和运动如何影响人肠道菌群？ EBioMedicine——[11.1] ① 本研究通过使用加速度计测量的身体活动数据，发现久坐和不同强度的身体活动与肠道微生物种群存在相关性，且体力活动的强度可能对某些肠道微生物群产生特定影响，为理解身体活动如何影响肠道健康提供了新见解；② 纳入8416名年龄在50-65岁的参与者，发现久坐时间与微生物种类丰度的关联方向与中等强度体力活动（MPA）或高强度体力活动（VPA）的关联方向相反，如MPA与大肠杆菌的丰度较低相关，而久坐时间与其丰度较高相关；③ MPA和VPA与丁酸产生菌普拉梭菌和罗氏菌属的丰度较高相关；④ VPA和MPA与肠道菌群的关联存在差异，如MPA与普雷沃特氏菌呈正相关，而VPA则没有检测到相关性；⑤ 久坐时间、MPA和VPA与微生物组的功能潜力相关，如MPA与乙酸合成能力较高相关，而久坐时间与碳水化合物降解能力较低相关。【原文信息】 Accelerometer-based physical activity is associated with the gut microbiota in 8416 individuals in SCAPIS 2024-01-31 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.104989 「国医医联」获得千万元A轮融资，构建专业临床名方转化体系 ① 2月6日，北京国医医联健康科技有限公司宣布于近期完成A轮融资，融资金额达千万元，由北京同仁堂传承创新基金公司领投；② 融资将用于推进中医药临床名方转化体系的完善与优化，拓展中医药科技成果在临床及院外的应用场景；③ 国医医联是国内领先的数字医疗成果转化创新技术企业，已转化200多项临床医学成果及发明专利；④ 公司自主创新药物载体技术，突破了国内“中医外治”技术瓶颈，产品覆盖全国20个省份和地区，为近万家医院提供外用制剂技术服务。【原文信息】国医医联获得同仁堂系基金A轮千万元融资，构建专业临床名方转化体系 2024-02-06 , 动脉网中医药健康产品研发商「灵祥医药」获800+万元天使轮融资 ① 2月2日，灵祥医药科技宣布完成800+万天使轮融资，由光明创投独家投资；② 融资资金将用于扩大生产规模、搭建人才队伍及开拓国内智慧医药新市场；③ 公司成立于2019年，以中医药为主攻方向，融合虫草文化、健康文化、儒道文化及中医学领域的新发现和研究成果，拥有百年祖传秘方和成熟的专家研发团队；④ 未来计划在中医药健康产品为核心的基础上，构建健康养生、医疗养老、商业零售、健康教育等五大板块，打造大健康产业集群。【原文信息】灵祥医药科技由光明领投，完成天使轮融资800万+ 2024-02-02 , 第一健康网鲁抗医药「阿卡波糖」原料药上市申请获批 ① 2月3日，山东鲁抗医药发布公告称，旗下阿卡波糖化学原料药上市申请获得国家药监理局批准；② 阿卡波糖为一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，可减缓肠道葡萄糖的吸收，从而缓解餐后高血糖，达到降低血糖的作用；③ 药智网数据显示，阿卡波糖原料药在2021、2022年的年度用量分别为289.79吨和389.34吨；④ 截至公告日，鲁抗医药用于该药品研发投入累计约2448.51万元人民币。【原文信息】山东鲁抗医药股份有限公司关于阿卡波糖获得化学原料药上市申请批准通知书的公告 2024-02-03 , 上海证券报众生药业 RAY1225获2期临床试验伦理批件 ① 2月4日，众生药业宣布，其一类创新药RAY1225注射液用于2型糖尿病患者2期临床试验，获得伦理审查批件；② 该药物由其控股子公司广东众生睿创生物科技有限公司自主研发，是一种具有全球自主知识产权的创新结构多肽药物，属于长效GLP-1类药物；③ 其用于超重/肥胖患者2期的临床试验也获得了伦理审查批件；④ 该药物由北京大学人民医院和中山大学孙逸仙纪念医院共同审查；⑤ 该药物具有GLP-1受体和GIP受体双重激动活性，可用于治疗降糖、减肥、代谢综合征等多种代谢性疾病。【原文信息】众生药业：控股子公司一类创新药RAY1225注射液获得II期临床试验伦理批件 2024-02-04 , 界面新闻 NeuroBo肥胖药物DA-1726 1期临床获批 ① 2月1日，NeuroBo Pharmaceuticals公司宣布，管线药物DA-1726治疗肥胖的1期临床试验申请获得FDA批准；② DA-1726是一种新型双重氧化模拟素（OXM）类似物，可作为胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂发挥作用；③ 在临床前研究中，DA-1726与司美格鲁肽相比显示出更优的减重效果，与替尔泊肽相比在摄入更多食物的情况下达到了类似的减重效果；④ 1期临床试验预计将在2024年上半年启动，将评估DA-1726在肥胖受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性。【原文信息】 NEUROBO PHARMACEUTICALS ANNOUNCES FDA CLEARANCE OF IND FOR A PHASE 1 CLINICAL TRIAL OF DA-1726 FOR THE TREATMENT OF OBESITY 2024-02-01 , NeuroBo Pharmaceuticals 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，RZN，章台柳，617，Richard，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0207 | 肠有恙，脑遭殃：多文聚焦菌群-肠-脑轴新发现 0206 | 王军+崔玉涛等：疫情期间，儿童"消失"不少肠道微生物 0205 | 糖尿病如何促肝癌？Nature揭示新机制 0204 | 大型研究再证：饮食血糖指数/负荷与慢性疾病的关联 0203 | Nature新闻：人类肠菌中古怪的微小RNA 0202 | 流感肆虐，高分Cell子刊揭示肠菌如何影响呼吸道感染 0201 | 1月，最值得看的40篇肠道健康文献！ 0131 | 今日Cell：于君/沈祖尧团队发现新的促胃癌菌 0130 | 炎症性肠病如何进行营养治疗？胃肠病学顶刊发出最新专家建议 0129 | 国内团队24页综述详解瘤内菌群——肿瘤研究新前沿