免疫治疗的下一站? 默沙东领衔「小众」靶点，国内鲜有企业布局…

2023-04-28

免疫疗法细胞疗法

近年来，肿瘤领域的一个重要突破是免疫疗法的兴起。针对免疫检查点或其配体的抗体可成功恢复 T 细胞共刺激信号并重新激活抗肿瘤 T 细胞反应，从而重建免疫功能。这些免疫疗法的优点在于能够有效地利用微环境杀伤肿瘤细胞，改变了传统肿瘤治疗的格局。虽然免疫治疗已在多个瘤种取得成功，但仍有相当一部分患者没有反应或产生耐药。因此，需要寻找新的免疫检查点或协同组合来进一步提高癌症免疫治疗的疗效。除 PD-1 或 CTLA-4 适应性免疫系统的靶点外，先天免疫也可以对肿瘤起到重要的作用。初始先天免疫的价值先天免疫是人体最早出现的免疫系统，可识别和攻击病原体和癌细胞，而不需要事先认识它们。先天免疫包括多种类型的细胞和分子，如自然杀伤细胞、巨噬细胞、炎性细胞和补体系统等，从而直接攻击和杀死癌细胞，同时还可以激活适应性免疫系统，增强 T 细胞对癌细胞的毒性作用。因此，先天免疫系统是一个非常有希望的靶标，先天免疫检查点抑制剂可以破坏肿瘤与吞噬细胞和自然杀伤细胞之间的抑制性相互作用（「不要吃我」信号）。靶向激活性检查点也可以提供刺激性的交互调节（「吃我」信号），或者通过使用联合化疗或放疗的方法来实现。近期一些研究显示，先天免疫在肿瘤治疗中的重要性。比如，在一些恶性黑色素瘤和胃肠道肿瘤患者中，发现存在大量的自然杀伤细胞，且这些自然杀伤细胞的存在可以预测患者的预后。来自：Cell signalingLILRB（Leukocyte immunoglobulin-like receptor B）家族是先天免疫检查点中的一类受体。这些受体主要分布在免疫细胞表面，例如自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。LILRB受体与肿瘤免疫逃逸相关的细胞表面分子结合，从而抑制免疫细胞的活性，是肿瘤逃逸机制之一。因此，LILRB 家族也成为先天免疫调节的热点研究方向。近年来，研究者已经开发出了许多 LILRB 家族抑制剂，这些抑制剂可以阻止肿瘤细胞和免疫细胞之间的抑制性相互作用，激活免疫系统，增强抗肿瘤免疫。例如， LILRB2 抑制剂可以通过增强自然杀伤细胞的活性，抑制肿瘤细胞的生长和扩散；LILRB4 抑制剂可以增强树突状细胞的抗原递呈和T细胞激活能力。此外，还有一些多肽、抗体和 CAR-T 细胞等 LILRB 家族抑制剂正在研究中，预计将在未来的临床治疗中发挥重要作用。总的来说，先天免疫调节剂的发展为癌症治疗提供了新的思路。LILRB 家族抑制剂的研究成果表明，调节先天免疫活性是一种有效的肿瘤治疗策略。其不仅提供了一种新的肿瘤治疗策略，更有望增效或解决现有免疫治疗的耐药问题。以下，笔者以 LILRB 家族近年来的研发动态，一睹先天免疫的研发动态。相知 LILRB 家族先天免疫的新靶标LILRB 家族是一组重要的免疫球蛋白样受体，通过识别和结合不同的配体分子，调节免疫细胞的活化、抑制、增殖和存活。其广泛表达于多种免疫细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、T 细胞和 B 细胞等。LILRB 家族通过免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIMs）信号抑制免疫细胞激活，属于激活性亚家族。目前已报告几种人类 LILRB1 和 LILRB2 的配体，包括 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 等经典和非经典 MHC I 类分子、S100A8 和 S100A9、病毒 MHC 同源物 UL18，以及 LILRB1 的几种血管生成素类似蛋白(ANGPTLs)、CD1d、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、寡聚 β-淀粉样蛋白（Aβ）和网状 4 蛋白(RTN4)，LILRB2 则与 ANGPTL 蛋白结合更强，但与 HLA-G 结合较弱。ANGPTL 蛋白也与 LILRB4 和 LILRB5 相互作用，而 LILRB3 的配体尚未确定。LILRB1 或 LILRB2 在先天免疫系统中发挥中丰富的作用，针对巨噬细胞能促进 M2 的极化、扩增 MSDC 细胞、促进抗原递呈细胞的成熟、调节 T 细胞反应、产生白介素等。LILRB 作为多种免疫细胞的免疫检查点，主要抑制先天免疫细胞功能的同时，同时以影响适应性免疫细胞功能，即发生「别吃我」信号的同时产生「吃不了」的指令。LILRB 亚家族的成员由于其免疫抑制作用被认为是免疫检查点受体，在先天免疫系统中发挥中丰富的作用，针对巨噬细胞能促进 M2 的极化、扩增 MSDC 细胞、促进抗原递呈细胞的成熟、调节 T 细胞反应、产生白介素等。LILRB 作为多种免疫细胞的免疫检查点，主要抑制先天免疫细胞功能的同时，同时影响适应性免疫细胞功能，即发生「别吃我」信号的同时产生「吃不了」的指令。LILRB 的配体，如 HLA-G，可以高度表达在肿瘤细胞上，HLA-G 与 LILRB1 的相互作用已被证明抑制 NK 细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞的功能，从而使肿瘤逃避免疫检测。此外，LILRB 在各种癌细胞类型以及肿瘤微环境中发现的免疫细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSCs）上调或表达，被认为对肿瘤生长、血管生成和转移有贡献。LILRB2 的阻断被证明可以增强抗肿瘤免疫反应，减少粒细胞型 MDSC 和调节性 T 细胞的数量，并单独或与抗 PD-L1 治疗结合使用时显著抑制肿瘤进展。综上所述，LILRB 可能代表未来的癌症免疫治疗靶点。来自：Cell signalingLILRB 靶点研发动态当前已有多家企业正在探索开发 LILRB 家族抑制剂，包括默沙东、科望医药、 Agenus 等。具体来看：1、默沙东： LILRB2 单抗 MK-4830 MK-4830 是默沙东研发的一种抗 LILRB2 的 IgG4 抗体。如下图所示，MK-4830 通过靶向 LILRB2 从而激活先天免疫，而 Pembrolizuamb 通过靶向 PD-1 激活适应性免疫，相互不重叠的作用机制有望能更好地改善免疫微环境。来源：默沙东官网MK-4830 联合 K 药的 I 期研究则基本印证了该假说。该研究的剂量拓展阶段初步分析了两药联合的疗效。MK-4830 单药或与 Pembrolizumab 联合应用时均表现出可接受的安全性，未观察到 DLT 或治疗相关死亡，未达到 MTD。在联合治疗组中，3 或 4 级 TRAEs 的比率为 8%，导致研究停止的所有原因 AEs 的比率为 2%。MK-4830 单药组观察到的 TRAE 类型以及联合组观察到的 TRAE 率与既往 Pembrolizumab 单药治疗发生率相似。总体而言，MK-4830 联合 IO 治疗窗显然要优于 PD1 和 CTLA4 的联合方案治疗。疗效方面，单用 MK-4830 仅 2%的患者达到客观缓解，联合用药组的 ORR 则是 24%。值得注意的是，当 MK-4830 联合 K 药的 PR 患者中，45% 的患者在之前接受了 PD-1/PD-L1 或联合其他药物的治疗，初步提示 MK-4830 可用于 PD-1/PD-L1 治疗产生的耐药。机理上，MK-4803 可能克服了肿瘤微环境中一些髓系的免疫耐药机制，同时增强了 PD-1 的阻断效果，并通过阻断 HLA-G 与 LILR2 的结合影响单核细胞的重新极化，诱导更多的 T 细胞进行肿瘤微环境杀死肿瘤细胞。当然，先天免疫似乎必须采用联合用药的策略，好在该联合策略安全性良好，且对免疫耐药患者的反应性，值得深入关注。2、Agenus：LILRB1 单抗 AGEN1571 AGEN1571 是 Agenus 公司研发的抗 LILRB1 的高亲和力单特异性抗体。去年在 AACR 公布了其最新的临床前数据。从其作用机制来看，可以说全面地调动了机体免疫系统，包括调节 NF-κB，NFAT 和 IRF 信号通路炎性反应；增强 NK 细胞及 CD8+ T 细胞的毒性作用；促进抗原递呈细胞的成熟和极化。来自：2022 AACR细胞试验亦证实其对 NK 细胞、T 细胞等激活能力，期待进一步的临床数据的结果。来自：2022 AACR3、科望医药：LILRB2 单抗 ES009ES009 是科望医药开发的针对 LILRB2 的单特异性抗体。ES009 作用机制来自：科望医药官网体外研究发现，ES009 可促进单核细胞的活化，以及促进巨噬细胞 M1 型的极化，激活先天免疫。4、Jounce：LILRB2 单抗 JTX 8064JTX 8064 是 Jounce 公司研发的高选择性 LILRB2 抗体。研究发现 JTX-8064 炎症细胞因子的分泌，巨噬细胞 M1 型的转变，与 ES009 类似效果，对于重编程巨噬细胞的调控能力尤为值得关注。除单抗外，当前还有一些双抗、多肽、CAR-T 细胞等 LILRB 家族抑制剂正在研究中。双抗、CAR-T 细胞等在研 LILRB 家族抑制剂（部分）来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）当然，先天免疫检查点的宝库不限于 LILRB 家族，还包括 SIRPα、PVRIG、KIRs 和 NKG2A 等，这些检查点的发现为免疫治疗提供了更多的选择。可预见，未来的免疫治疗的武器不仅 PD-(L)1 或 CTLA-4 等，越来越多的靶点或组合即将出现。免责声明：本文由外部作者供稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！