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一年少打300多针!全球首款胰岛素周制剂在华获批
2024-06-26
·
药时代
正文共:3692字 8图 预计阅读时间:9分钟 胰岛素周制剂,意味着什么? 对患者而言,最直观的感受就是“可以少打针”。保守估计,胰岛素周制剂可将全年基础胰岛素注射次数从365次降低至52次,一年便可少打300多针,极大减轻了患者负担。 2024年6月24日,国家药品监督管理局(NMPA)正式批准了
诺和诺德
依柯胰岛素注射液
(商品名:诺和期®)的上市申请,用于治疗成人
2型糖尿病
患者。(见图1) 图1:诺和期®获批上市(图片来源:NMPA官网) 诺和期®是截止目前全球首个且唯一获批的胰岛素周制剂,通过替换长链脂肪酸和氨基酸,使其能够高效可逆地结合白蛋白,从而将半衰期延长至196小时,实现一周仅需一针的给药频率。 “一针一周”,不仅标志着全球胰岛素周制剂治疗时代的开启,还意味着对当前胰岛素治疗困境的破冰。 胰岛素治疗困境 一直以来,
胰岛素
作为
糖尿病
治疗的基石性药物,其重要性不言而喻。尤其是在面对
1型糖尿病
及口服药物疗效不佳等复杂情况时,胰岛素治疗就是实现快速控制血糖的“最后一道防线”。 即便近年来出现了
SGLT-2
抑制剂、
GLP-1受体激动剂
等新型降糖药物,胰岛素的地位依然稳固。 然而,玉无完玉。
胰岛素
在实际运用中,患者常会因注射恐惧、临床惰性等因素,最终导致延迟治疗。 一项纳入500例患者,200名内分泌医生,100名护士的横断面调查研究显示[1],无论对于患者还是医务人员,注射相关问题都是起始胰岛素治疗的最常见临床负担。(见图2) 图2:该试验评估了注射降糖疗法在患者关注、患者满意度、需要改进的地方及培训负担方面未满足的临床需求 根据第十版IDF
糖尿病
地图显示,我国成人
糖尿病
患者人数已居世界各国之首,高达1.4亿[2]。然而血糖控制达标的患者仅占16.5%[3],这一部分原因是由于对
糖尿病
和胰岛素的错误认知,另一部分原因则与胰岛素治疗下的低依从性密切相关。 鉴于注射方式带来的不便,探寻新型给药路径自然而然便成为了科研前沿的焦点,即新型胰岛素主要研发方向之一。(见图3) 图3:新型胰岛素的六大研发方向 可遗憾的是,在新型胰岛素中,口服胰岛素面临极端pH条件下失活、酶促降解和渗透性不足的挑战,难以跨越胃酸、肠粘膜屏障,且生物利用度较低[4]。 而吸入式胰岛素也显露出黏膜纤毛清除效应活跃、大分子穿透能力差等局限性[5],新型给药途径目前仍需大量时间探索和临床积累。 如此困境下,延长胰岛素作用时间,减少注射频率不失为另一条破解之道。而诺和期®的获批,恰是对这一思路的成功实践,为患者提供了更为高效、便捷的治疗选择。 长效问题解决后,稳定性呢? 针对诺和期®的开发,
诺和诺德
启动了6项3期ONWARDS系列研究,其中ONWARDS 1~5研究分别针对初治与既往使用胰岛素的
2型糖尿病
患者(见图4),ONWARDS 6研究则针对
1型糖尿病
患者。目前所有研究均已完成,且全部达到了主要临床终点[6]。 图4:ONWARDS 1~5研究:HbA1c达标率和安全达标率 在今年的ADA大会上,
诺和诺德
对ONWARDS 1~5研究进行了详尽的事后分析,探索了包括不同年龄段、体力活动(PA)相关低血糖的发生概率、不同族裔和种族、GLP-1RA使用情况、肾功能状态等不同层次的患者亚组在内的一系列复杂变量[7]。 分析总结得出,诺和期®在对比每日给药的基础胰岛素(OD对照)时,其显著的治疗效果和较低的低血糖发生风险,具有高度的一致性和普遍适用性。 总体而言,
诺和期
®的疗效与安全性不受患者年龄、种族背景、是否合用
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
治疗、或是肾功能状态的影响,有力证明了该药物在多样患者群体中的稳定性。 而“稳定”,就是诺和期®最重要的“必杀技”。一是药物持续释放的稳定,二是面对患者多样性时的疗效稳定。 首先是药物持续释放的稳定。 一项开放标签、多剂量的1期药理学研究显示[8],在药代动力学(PK)方面,诺和期®通过每周一次给药方案,患者在连续给药3至4周后可达到稳定的血药浓度平台期。值得一提的是,当首次剂量提升50%可加速稳态形成,患者只需2至3周便可达到稳态。(见图5) 图5:诺和期®达到稳态的时间 至于药效动力学(PD)方面,诺和期®在达稳态时降糖疗效日间分布接近平均(每日葡萄糖输注率曲线下面积占比为12.0%~16.1%),即血糖控制作用在全天分布均匀。(见图6) 图6:诺和期®达到稳态时的降糖疗效分布
诺和诺德
大中国区医药质量部企业副总裁张克洲认为,胰岛素周制剂的意义并非简单的拉长周期,而是“模拟人体自身胰岛素的分泌状态”,持续且稳定的控糖恰好是诺和期®的特点之一。 其次是面对患者多样性时的疗效稳定。 在ONWARDS系列研究中,有一项研究尤为瞩目,它也是此次诺和期®在华获批的关键证据之一,ONWARDS 3。 这项研究共入组588例T2DM患者,其中,来自中国(大陆13个研究中心和台湾5个研究中心)的患者共145例,构成了研究中最大的患者群体[9]。 基于中国患者的高比例基数,
诺和诺德
对ONWARDS 3中国亚组进行了事后分析,旨在进一步确证在起始胰岛素治疗的中国
2型糖尿病
患者中,每周一次诺和期®相较于每日一次德谷胰岛素在控糖疗效与安全性的优势[10]。 分析结果印证了主要终点的一贯性,即第26周时与德谷胰岛素相比,诺和期®促使HbA1c水平显著降低,差异值为-0.28%(95%置信区间-0.5至-0.05),统计学意义显著(P=0.0152)。(见图7) 图7:主要终点(HbA1c自基线至26周的变化) 在次要终点上,
诺和期
®与
德谷胰岛素
在降低空腹血糖(FPG)方面效果相当,差异微乎其微(ETD为-0.03mmol/L,95%CI-0.55至0.48),P值显示无显著差异(P=0.8965),且两组患者的空腹血糖随访期间的平均变化趋势相似。(见图8) 图8:FPG和平均空腹SMPG自基线至第26周的变化 在安全性终点上,诺和期®与德谷胰岛素的2级或3级低血糖事件发生率无显著差异,估计率比为1.34(95%CI 0.25,7.27),P值同样表明无统计学意义(P=0.7331),且两组均未报告严重低血糖事件。 长期以来,基础胰岛素的研发导向始终围绕“更平缓、更持久、更安全”的目标前进,而诺和期®的上市,不仅是对该目标的显著提升,更是开启了
糖尿病
治疗的新篇章。 获批背后的大“彩蛋” 在诺和期®获批的背后,还有一个“大彩蛋”。 即,诺和期®是
诺和诺德
“中国同创”项目的首个落地成果。首次实现在中国、欧盟和美国同步开展临床试验,同步递交上市申请,欧盟获批仅1个月后就在中国获批,并提前于
FDA
获批,实现了全球同步获批。让中国患者更早获益于全球创新药。 “中国同创”计划启动于2020年,
诺和诺德
矢志在2025年后,实现90%以上的全球创新药在中国同步提交审批。这在以往,可是中国医药行业难以触及的梦想。 在中国加入
ICH
之前的很长一段时间里,不说同步研发,仅是想要实现进口药物的同步引进,都是困难重重。 受制于当时政策划定的红线,包括必须在海外进入二期临床后方能在中国开展国际多中心研究,海外批准后方可提交国内上市申请,以及国际多中心试验完成后还需重新申报临床,这一系列繁复的“三报三批”流程,导致了新药境内外上市的时间差,一度长达5年以上。 面对“重重阻碍”,中国医药改革迅猛且高效,自2015年起逐步废除不合理审评程序,强化政策引导,特别是随着2023年《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范(试行)》的发布,审批流程显著提速,为诺和期®实现全球同步研发与上市铺就了夯实的政策基石。 此外,本土创新能力和丰富的临床资源也为“中国同创”计划的成功实施添砖加瓦。 ONWARDS 3研究的主要研究者母义明教授分享了研究过程中遭遇的艰辛,“尤其是研究的实施阶段,2021年3月至2022年6月,恰逢
新冠
疫情流行,中国研究者积极克服疫情所导致的各种难以想象的困难,使得试验能顺利推进。” 30多年前,潘长玉教授等
糖尿病
领域的前辈,开启了内分泌领域中国临床研究的新纪元。如今,接力棒已传递给了更多科研人员手中。 诺和期®的获批,不仅仅是
诺和诺德
“中国同创”计划结出的首个硕果,标志着跨国药企与本土创新生态深度融合的里程碑; 也是我国医疗改革深化进程中,推动医药创新与国际接轨、加速新药上市审批制度改革成效的集中体现; 更是广大中国
糖尿病
患者迈向更加高效、便捷治疗新时代的象征。 结语 自1921年胰岛素被首次发现至今,已有百年历史。 历经世纪更迭,胰岛素从最初的动物源形态,逐步演进至人胰岛素、合成胰岛素、胰岛素类似物,直至今日的新型胰岛素革命。 可以说,每一次胰岛素的迭代,都深刻推动了
糖尿病
治疗理念与实践的飞跃。 从单一的血糖控制目标,扩展至注重心血管健康与长期生存质量的综合考量,最终迈入以患者为中心,多维度综合管理的的新纪元,
诺和诺德
一直在为之努力。 就在今年1月,
诺和诺德
公布了诺和期®联用司美格鲁肽周制剂(700U/2毫克/毫升)组合
IcoSema
的三期COMBINE研究结果。 结果显示,在679名使用每日一次基础胰岛素控制不佳的
2型糖尿病
患者中,每周一次的
IcoSema
与每日注射一次的甘精胰岛素 U10和
门冬胰岛素
(每日餐时注射2~4次)相比,在降低HbA1c上显示具非劣效性[11]。 此外,
诺和诺德
旗下亦有多款新一代胰岛素,包含
Tresiba
、
Xultophy
、
Ryzodeg
、
Fiasp
。 “驱动改变,为世代健康”,相信未来,会有更多慢病领域的患者从不断改变中获益。 封面图来源:Pixabay 参考资料: [1]Chen T, et al. Clin Ther. 2020 Aug;42(8):1549-1563. [2]2021 IDF 糖尿病地图; IDF Diabetes Atlas 2021 [3]Wang L, et al. JAMA. 2021, 326(24):2498-2506. [4]Xiao Y,et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Nov 2;59(45):19787-19795. [5]Cernea S, Raz I.Am J Ther. 2020 JanFeb;27(1)e121-e132. [6]Q1-2023-investor-presentation.pdf. Retrieved May 4, 2023, From [7]【2024 ADA Abstracts】胰岛素最新研究进展(诺和诺德医学资讯) [8]Pieber TR, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Dec ; 25(12):3716-3723 [9]Once-Weekly
Insulin Icodec
vs Once-Daily
Insulin Degludec
in Adults With
Insulin
-Naive Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial [10]【胰岛素周制剂】 胰岛素周制剂首个中国人群数据——ONWARDS 3研究事后分析亮相CSE 2023(诺和诺德医学资讯) [11]https://www.novonordisk.com.cn/content/dam/nncorp/cn/zh_cn/ir-materials/pdfs/2024/2024010901.pdf 点击了解更多
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