赛诺菲 OX40L单抗在中国启动2期临床 | 附全球OX40相关药物进展梳理

2024-02-21

临床2期

中国药物临床试验登记与信息公示平台官网最新公示，赛诺菲（Sanofi）登记了一项国际多中心（含中国）II 期开放性、长期研究，以在中度至重度特应性皮炎成人受试者中评价amlitelimab皮下给药的安全性和疗效。Amlitelimab是一种全人源性非耗竭性单克隆抗体，可与关键免疫调节剂OX40-配体结合，旨在恢复促炎T细胞和调节性T细胞之间的免疫稳态，可能成为一系列免疫介导的疾病和炎症性疾病(包括中至重度特应性皮炎和哮喘)的first-in-class疗法。据新闻稿，amlitelimab针对中度至重度特应性皮炎成人患者的2b期研究(STREAM-AD)达到了主要终点，且对2型和非2型炎症都具有潜在疗效。STREAM-AD是一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期研究，在外用药物未能充分控制疾病或不建议使用外用药物的中度至重度特应性皮炎成人患者中评估amlitelimab的安全性和有效性。数据显示：使用amlitelimab治疗的患者第16周的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）的平均评分较基线改善高达61.5%，并且在24周内持续改善。该产品在试验中还展现了良好的耐受性。此外，该产品可能具有只需每12周进行一次治疗的潜力，减少患者的治疗负担。2023年11月14日、12月25日，赛诺菲陆续在Clinicaltrials.gov网站上注册了OX40L抗体Amlitelimab治疗中至重度特应性皮炎的两项三期临床，于2024年上半年启动，分别计划入组420例患者，预计2025年9-10月完成。而此次登记开展的是一项开放性、多国家、多中心2期研究，旨在中度至重度特应性皮炎成人受试者中评价amlitelimab的长期安全性、耐受性和疗效。在该研究中，amlitelimab通过皮下注射每四周一次给药，用药时程为160周。由复旦大学附属华山医院徐金华博士担任主要研究者。作为癌症及自免疫的明星靶点，OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中起非常重要的作用。近年来，此研究越来越受到国内外学者的关注，下面请随小编一起了解该靶点及全球相关药物在研进展吧。01 OX40概述OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中起非常重要的作用。近年来，此研究越来越受到国内外学者的关注。OX40又叫做CD134、ACT35、TNFRSF4，于1987年首次在激活的老鼠CD4+ T细胞上被发现，属于TNFR超家族的一员。OX40是一个由249个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其中49个氨基酸在细胞质内，186个氨基酸在胞外区域。OX40包含了具有三个全半胱氨酸结构域（CRD）和一个部分C端CRD。图1.OX40结构展示，包含3个完整的CRD，一个残缺的CRD02OX40与疾病治疗癌症 OX40信号可以促进CD4和CD8T细胞的存活，维持BCL-XL、BCL-2和survivn等抗凋亡蛋白的表达，增强细胞因子的产生，如IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ，增强肿瘤特异性效应T细胞的免疫应答，并增强肿瘤特异性记忆T细胞的产生。尽管OX40的研究结果很有希望，但单药并不足以治疗所有癌症类型或所有患者。通过小鼠模型研究表明，抗OX40与其他单克隆抗体、化疗药物和细胞因子联合使用相比单药疗法显示出了更高的治疗效果，因此为临床开发提供了鼓舞人心的方向。自身免疫性疾病与炎症自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。临床试验和动物模型已经证明阻断OX40或OX40L可以对自身免疫性疾病起到治疗作用，包括EAE、SLE、RA、结肠炎、AEU、1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病（GVHD）和炎症性肠病（IBD）。另外，OX40L通过激活OX40信号通路，促进Th2等辅助性T细胞的活化，从而促进炎症的发生。因此，OX40和OX40L也有望成为特应性皮炎（AD）等治疗的一个新靶点。03OX40相关药物进展目前欧美以及国内的相关药企均已涉足该靶点药物研究，全球范围内，其中已有多款药物进入临床阶段，正在开发治疗肿瘤、特应性皮炎等适应症。最快的已经进入3期临床。下图为药研网团队整理，若有遗漏欢迎补充。点击图片上滑查看更多rocatinlimab（AMG 451/KHK4083）中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，安进（Amgen）启动了三项国际多中心3期临床试验，以评估rocatinlimab（AMG 451）不同治疗方案治疗中度至重度特应性皮炎（AD）成人和青少年受试者的有效性、安全性和耐受性。公开资料显示，rocatinlimab是一种创新的全人源化抗OX40单克隆抗体 OX40单克隆抗体，安进通过与协和麒麟（Kyowa Kirin）达成一项高达12.5亿美元的合作，以共同开发和商业化该产品。 BGB-A445 百济神州OX40抗体新药BGB-A445，启动临床二期，联合治疗招募PD-（L）1治疗失败的非小细胞肺癌患者。IBI3562023年12月25日，据CDE临床试验登记与信息公示平台，信达生物 OX40L单抗 IBI356 正在中国开展治疗特应性皮炎的1期临床研究，用于特应性皮炎。这是国内首款获批临床的OX40L单抗。IMG-0072023年8月21日，创想生物宣布了其产品OX40抑制性抗体 IMG-007的I 期研究的顶线结果。在这项研究中，IMG-007表现出良好的安全性，IMG-007组未见比安慰剂组更高比例的特别不良事件（除了无剂量相关性的一些孤立 COVID-19病例），没有受试者报告任何与治疗相关的不良事件。重要的是，未报告发热或寒战事件。IMG-007是一种人源化IgG1单克隆抗体，能特异性地结合OX40受体，并阻断OX40和OX40L之间的信号转导。因其Fc区经过了生物工程改造，具有更长半衰期并没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应，可以消除ADCC所导致的潜在安全风险。目前，使用OX40靶向药物的临床试验最大的挑战是它作为单药或与ICB联合使用时的安全性。OX40/OX40L新药研发纵然有很多艰难挑战，但也很难阻挡研发热情。近两年制药巨头纷纷布局OX40领域，期待未来能够有更多的优秀产品问世。细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐一国产GLP-1药企递交IPO招股书，估值约8.3亿元人民币超40亿美元：上海Argo与Novartis达成多项目RNAi独家合作17 亿美元！强生与LegoChem就Trop2 靶向ADC的达成许可协议完整版：2023 全年药企裁员汇总点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

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