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里程碑!FDA批准首款代谢性脂肪性肝炎(NASH/
MASH
)新药上市!
2024-03-14
·
药时代
AHA会议
临床结果
临床3期
上市批准
临床1期
正文共3079字 共12图预计阅读时间:8分钟对于庞大的
MASH(非酒精性脂肪性肝炎
,原称为
NASH
,现已更名为
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎
)患者群体而言,今天是个值得庆祝的好日子!就在北京时间今天凌晨,全球首款
MASH
新药——
Resmetirom
获FDA批准上市了!这是一个具有里程碑意义的行业大事件!
Resmetirom
是由
Madrigal Pharmaceuticals
开发的甲状腺激素受体-β(THR-β)激动剂,此次被FDA批准用于治疗伴有
肝纤维化
的成人
MASH
患者。在此之前,
MASH
治疗药物领域长期处于一片空白的状态,
MASH
患者群体基本上无药可用。
MASH
药物向来是研发黑洞,
吉利德
、
诺华
等不少研发实力雄厚的药企纷纷在
MASH
领域折戟。如今
Resmetirom
成功获批上市,在一众竞争者中抢先踏入
MASH
这片百亿美元蓝海,填补了领域空白,对于长达四十余年的
MASH
药物研发领域来讲是个重要的里程碑。何为
MASH
?代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)由代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)进一步发展而来。
MASH
患者常常伴随着脂肪变性、
炎症
和
肝纤维化
,并可进一步发展为
肝硬化
。如果不及时治疗,
肝硬化
风险将增加,诱导患者出现
肝衰竭
和
肝癌
,最终导致死亡。因此在
MASH
药物的临床试验中患者
纤维化
改善程度是常用的主要终点。目前
MASH
的发病机制还不明确,但是大量研究表明
肥胖
和
2型糖尿病
与
MASH
发展密切相关。有数据指出,在肥胖率偏高的美国MAFLD患病率达到24%,其中约20%-30%的MAFLD患者被认为患有
MASH
。而随着肥胖率的上升,MAFLD和
MASH
的全球患病率或将继续上涨。据弗若斯特沙利文预测,到2025年全球
MASH
药物市场将达到107亿美元,并于2030年达到322亿美元。
Resmetirom
的临床数据Resmetirom(MGL-3196 )的首次亮相要追溯到十几年前。在2012年美国心脏协会科学年会(AHA2012)上,
Madrigal
公布该公司核心产品
MGL-3196
的 I期临床数据。结果显示,低密度脂蛋白胆固醇轻度升高的健康志愿者在每天两次服用
MGL-3196
两周后,与安慰剂组相比生物标志物明显改善,且安全性较高。“相比于其他药物,
MGL-3196
具有独特的降脂功能。且与其他
THR-β
激动剂不同的是
MGL-3196
还表现出了出色的安全性。”
Madrigal Pharmaceuticals
首席执行官Rebecca Taub医学博士在AHA2012上表示。出色的I期临床数据给Madrigal打了一针强心剂,
Resmetirom
的命运齿轮自此开始转动。历经十几年的临床研发,2023年9月FDA正式受理
Resmetirom
的新药上市申请。
Resmetirom
的此次批准基于其III期临床试验(MAESTRO-MASH研究)。MAESTRO-
MASH
是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,试验共入组966名经活检验证存在
肝纤维化
的
MASH
患者,以1:1:1的比例随机分配到80mg QD组、100mg QD组 或安慰剂组。最终结果显示,其III期试验达到两个主要终点:52周时不同剂量的
Resmetirom
组NAS评分(即
NASH
活动度,是脂肪变性、
小叶炎症
和气球样变积分的总和)下降超过2分的患者比例均超过安慰剂组,且出现至少一个阶段的
纤维化
改善的患者比例相比于安慰剂组也均有明显提高,并均没有出现NAS恶化的情况。此外关键次要终点低密度脂蛋白含量(LDL-C)相比于安慰剂组出现明显降低。图片来源:Madrigal官网“钱路”不易早前,包括
吉利德
的
Selonsertib
,
诺华
的
Emricasan
等在内的20多个
MASH
新药研发项目陆续传出暂停、被放弃或临床试验失败的消息,
MASH
领域一度成为众所周知的研发黑洞。但在高达百亿美元的市场规模诱惑下,这个领域却也从来都不缺少探索者的加入。根据智慧芽数据库显示,目前全球有超过一百余款药物在进行MASH相关的临床研究,靶点主要集中在
FXR
、
GLP-1
以及
THR-β
。
FXR
是一种核受体,在小肠、肝、肾中表达。
奥贝胆酸
曾是全球第一个进入III期临床的
MASH
新药,但也最终以“虽能改善
纤维化
,但对
MASH
消退无统计学意义”的结果草草收场。除了已折戟的
奥贝胆酸
,目前还有三十余款
FXR
激动剂布局MASH,但大部分还处于临床II期或更早的临床前阶段。与Resmetirom同靶点的竞争对手中目前进展最快的是
Viking
的
VK2809
,其IIb期VOYAGE 临床研究结果显示
VK2809
可显著降低患者的肝脏脂肪含量和血浆脂质水平,且与安慰剂组相比血浆生物标志物含量也有明显下降趋势。而就在几天前,这家公司因
VK2735
优异的减重数据股价大涨121%。目前,
Viking
也已就这款GLP-1/GIP双靶点激动剂产品开展了
MASH
相关的临床试验,不过尚处于I期临床状态。而业界认为,对于
Resmetirom
来讲最大的影响或许来自半路杀出的GLP-1类药物。首先,作为总带来意外之喜的跨界选手,MASH也在GLP-1类药物的可及范围内。据悉,
诺和诺德
的
司美格鲁肽
在中国开展的关于
MASH
的全球性研究已进入III期临床阶段。但是,
Resmetirom
上市后的销售额可能并不只受到那些在开发
MASH
适应症的
GLP-1
类药物的影响。正如前文所提及的,
肥胖
和
2型糖尿病
与
MASH
的发展有一定相关性,而降糖和减重恰恰是GLP-1类药物的主攻方向。转头再看现在的GLP-1类药物也是英才辈出,前有处于热点中心的
司美格鲁肽
和
替尔泊肽
,后有
VK2735
13周减重14.7%。未来的
MASH
市场中,GLP-1类药物势必是要分一杯羹的。除此之外,发表在Scientific Report上的一篇文章提到:尽管发病率很高,但是由于无明显患者症状,MASH常常不能被第一时间察觉。这就导致了一部分患者可能并不会及时寻求药物治疗方案,这将是
MASH
药物商业化要面临的一个现实问题。综合来看,尽管
Resmetirom
已经拿下FIC,但是其未来商业前景还将面临不少挑战。参考资料1.https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00462-0/abstract2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10667098/3.https://www.biospace.com/article/
nash
-on-the-cusp-an-emerging-market-opportunity4. 药
时代
BD-092项目 | 高活性,低风险
THRβ
靶向
NASH
新药寻求合作5. FDA官网6. https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-approves-first-mash-drug-madrigal-breasts-tape-resmetirom7. 各公司官网药时代BD-092项目 | 高活性,低风险
THRβ
靶向
NASH
新药寻求合作封面图来源:magrigal 官网版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn430亿美元收购后,
辉瑞
重塑抗
肿瘤
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ADC复活!退市后「群狼环伺」,归来前「一团乱麻」全球首款
端粒酶抑制剂
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机构
Madrigal Pharmaceuticals, Inc.
Gilead Sciences, Inc.
Novartis AG
[+4]
适应症
代谢功能障碍相关的脂肪肝病
肝炎
非酒精性脂肪性肝炎
[+9]
靶点
THR-β
FXR
glucagon
[+1]
药物
瑞司美替罗
Selonsertib
恩利卡生
[+7]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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