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单细胞功能蛋白组技术在
自身免疫病
领域的应用
2022-09-08
·
佰傲谷BioValley
细胞疗法
抗体
免疫疗法
专利到期
众所周知,大名鼎鼎的药王“
修美乐(阿达木单抗)
”,连续10年蝉联“药王”,成为全球销售榜首,从2002年获批上市至今,
修美乐
全球累计销售额近2000亿美元。这个药有何神奇之处呢?它是全球第一个上市的全人源化
TNF-α
单克隆抗体药,可用于治疗17种自身免疫相关的疾病,包括
类风湿关节炎
、
强直性脊柱炎
、
银屑病
等。由于专利保护期逐渐到期,预计2023年将有8种来自不同厂家的修美乐类似药上市销售,如
安进
、
辉瑞
、
诺华
等,由此可见
自身免疫病
领域的广大需求。靶向细胞因子的
自身免疫性疾病
药物开发随着对
自身免疫病
和
炎症性疾病
发病机制的深入研究,有越来越多的新靶点被发现,如内体/溶酶体相关蛋白、microRNA,而细胞因子毫无疑问占据非常重要的地位,经典的
自身免疫病
和
炎症
相关靶点通路以
TNF
、
IL-17
/
IL-23
、
IL-4
/
IL-13
等为代表。此外还有如IL-1β、
IL-5
、IL-36、IL-39等均可能成为某些
自身免疫病
的干预靶点。如治疗
哮喘
的生物制剂中,
Mepolizumab
(美泊利单抗)和
Reslizumab(瑞替珠单抗)
是抗
IL -5
抗体。
Benralizumab
(
贝那利珠单抗
)结合IL-5受体α的α链。
Dupilumab(度普利尤单抗)
结合到
IL-4R
的α亚基。治疗
哮喘
的抗体药作用机制图片来自Allergy. 2020 Jul;75(7):1582-1605.更好地了解
自身免疫病
的发病机理,以及在这些疾病中发挥关键作用的特定细胞因子模式,有助于我们设计靶向治疗策略。借助IsoPlexis单细胞分泌蛋白组技术,可以对分泌细胞因子的各种免疫细胞,在单细胞水平上的分子作用机制进行更深入的探索,挖掘各种
自身免疫疾病
在发病、疾病进展和缓解过程中的细胞和分子机制变化,为药物开发提供强有力的依据,同时可也帮助发现新的生物标志物,为开发自免病疗法保驾护航。 图示IsoPlexis单细胞功能蛋白组技术检测原理什么是IsoPlexis单细胞分泌蛋白组技术?IsoPlexis单细胞分泌蛋白组技术,首次实现在单细胞水平对免疫细胞分泌的多达32种细胞因子进行分析,找到在免疫应答反应中具有超强作战能力的“超级英雄细胞”。通过独特的“细胞多功能指数(PSI)”更全面地分析免疫细胞的综合功能,以加深对免疫相关疾病的作用机制研究,推进免疫相关疗法的开发,用于
肿瘤
、抗
感染
、
自身免疫病
等领域。在多种
自身免疫性疾病
研究中,常常发现病人体内存在各种类型的多功能免疫细胞(T细胞、单核细胞等),多功能T细胞是指能同时分泌两种及以上细胞因子的细胞,它们往往比单功能细胞(只分泌一种细胞因子)介导更强烈的免疫反应,从而与
自身免疫病
的发生或进展密切相关。“多功能细胞”在
自身免疫性疾病
中的作用1.
类风湿性关节炎
与多功能T细胞美国康涅狄格州三一学院(Trinity College)分子风湿病学系的Ursula Fearon教授研究团队2022年在Annals of the Rheumatic Diseases 期刊(影响因子:19.103)发表以下文章,探讨
类风湿性关节炎 (RA)
、高危个体 (IAR) 和健康对照 (HC) 人群中滑膜组织活检中的致病性和保护性多功能T细胞反应,并确定在临床
炎症
发展之前在
RA
关节中富集的新的致病性多功能T细胞群的存在。研究方法:对来自
风湿性关节炎
(RA,n=118)、高危个体(IAR,n=20)和健康人(HC,n=44)的滑膜活检样本进行单细胞多组学分析,包括RNAseq和流式细胞分析。 研究结果:1.在
RA
患者滑膜组织中,Tfh细胞可塑性增加,
CD4
T细胞多功能性增强,Treg细胞记忆反应增强。2. 滑膜组织RNAseq分析显示,T细胞激活和分化途径的富集早于
RA
疾病前发生。3. 在IAR和
RA
患者的滑膜组织中,由
IL-4
和
GM-CSF
主导的潜在保护性多功能性
CD4
T细胞反应向致病性多功能性T细胞反应转变明显。4. 聚类分析显示,高度多功能性
CD4
+ CD8dim T细胞在IAR和
RA
中累积,而在健康人滑膜组织中没有。
CD4
+ CD8dim T细胞显示氧化磷酸化利用增加,这是代谢启动的记忆T细胞的特征。滑膜
CD4
+ CD8dim T细胞频率与
RA
疾病活性相关。研究结论:从潜在保护性T细胞转变为致病性T细胞多功能性早于
RA
临床
炎症
的发作,为
RA
的治疗干预提供了机会。2.
克罗恩病
克罗恩病
是
炎症性肠病
的一种,属于原因不明的肠道炎症性疾病,是多种因素引起易感人群的自身免疫反应。由于
克罗恩病
的病因尚未明确,所以疾病仍然难以攻克。研究疾病的发病机制,能够让医疗人员有针对的制定相关的治疗方案,对于病人的治疗非常关键。来自加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的Jonathan Braun教授研究团队探讨了NK细胞多功能性在
克罗恩病
中的作用,研究成果“Human Natural Killer Cells Licensed by KIR Genes Have an Altered Cytokine Program That Modifies
CD4
+ T Cell Function”发表在Journal of Immunology期刊上。研究方法:作者采用微流控单细胞条形码芯片(SCBC)在单细胞水平评估单个NK细胞的细胞因子分泌谱,分析了数千个NK单细胞和分泌的多种蛋白,以研究NK细胞的多功能性,及在不同疾病条件下介导的保护性和炎性免疫反应异质性。研究结果:1. NK细胞“许可”(licensing)由宿主基因组中
KIR2DL3
和纯合子HLA-C1的存在决定,导致NK细胞的细胞因子重编程,并促进
CD4
+ T细胞活化和体外Th17分化。2. 单细胞微流控蛋白组分析表明,“经许可”的NK细胞比“未许可”的NK细胞具有更高的多功能性,表现为更倾向于产生促炎细胞因子,包括IFN-γ、
TNF-α
、
CCL-5
和巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1β的产生。3. “经许可”NK细胞产生的细胞因子增加了
CD4
+ T细胞的增殖和
IL-17A
/
IL-22
的产生。抗体阻断实验表明IFN-γ、
TNF-α
和
IL-6
在增强T细胞增殖反应中起主要作用。研究结论:由KIR2DL2/3和HLA-C1介导的“NK许可”诱导了一种新的NK细胞因子程序,增强NK细胞多功能性,并可激活诱导促炎
CD4
+ T细胞,从而为KIR相关的
克罗恩肠病
等
慢性炎症
疾病的易感性提供了一种新的生物学机制可能性。3.
多发性硬化
多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的
自身免疫病
,病因和发病机制至今尚未完全明确。既往对
MS
的研究重点主要集中适应性免疫在
MS
发病机制和治疗中的作用,而关于天然免疫在
MS
中的作用的文献相对较少。来自美国康涅狄格大学免疫学和医学系的R. B. Clark研究团队探讨了天然免疫在
多发性硬化
发病中的作用机制,发表题为“Enhanced TLR2 responses in multiple sclerosis”的文章。研究结果:1. 在
MS
病人体内可能缺乏微生物诱导的天然免疫调节功能,导致对
TLR2
反应增强,从而在疾病的发病机制中发挥作用。2.
MS
对
TLR2
的反应增强主要来自单核细胞,在
MS
病人外周血单核细胞的多功能性及多功能指数(PSI)显著高于健康对照者,起主要作用的细胞因子是
IL-8
。PSI可作为判断
MS
病人的一个潜力检测指标。3. 在治疗后,单核细胞的多功能性显著下调,提示PSI有可能作为预测
MS
治疗反应的一个指标。研究结论:单细胞分泌蛋白组技术帮助研究人员深入解析单个免疫细胞的功能表型和全面评估免疫功能状态,为进一步揭示
MS
疾病的细胞作用机制和治疗提供一个有潜力的生物标志物。4.
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)
是一种多发于青年女性的累及多脏器的
自身免疫性和炎性结缔组织病
,本病病因至今尚未肯定,其发病可能与遗传、内分泌、
感染
、免疫异常和一些环境因素有关。近年来研究发现滤泡辅助性T(Tfh)细胞在B细胞分化为浆细胞分泌免疫球蛋白过程中发挥关键作用,在
SLE
小鼠模型或
SLE
患者体内都可观察到Tfh细胞的异常扩增。以Tfh细胞为新的治疗靶点可能成为治疗包括
SLE
在内的
自身免疫性疾病
的重要方法。研究结果:1. 比较不同T细胞亚群细胞的功能特性:Naïve T细胞,中央记忆性T细胞(Tcm),和滤泡辅助性T细胞(Tfh),有助于发现在
系统性红斑狼疮
发病中发挥关键作用的细胞亚群和作用机制。2. 在
系统性红斑狼疮
病人中可见多功能性T细胞增多,其中产生B细胞辅助因子
IL-21
和效应因子
IL-2
、IFN-γ和
TNF-α
分泌水平增高。研究结论:在
系统性红斑狼疮
病人身上,Tfh细胞的多功能性(
IL-21
+
IL-2
+ IFN-γ+
TNF-α
+)显著增强,从而可能通过影响B细胞功能而诱导疾病发生。靶向细胞因子的
自身免疫性疾病
药物开发不论是流式细胞分析,还是EliSpot技术,在检测分泌细胞因子的多功能细胞时往往一次只能检测3-5种细胞因子,而无法进行更广泛、更深入的研究。利用领先的IsoPlexis单细胞分泌蛋白组技术,结合IsoCode Human Inflammation单细胞芯片,可对分泌不同细胞因子的T细胞亚群(
Th1
、Th2、Th17、调节性T细胞、细胞毒性T细胞等)在单细胞水平进行更全面的综合性分析,一次分析多达32种细胞因子,便于:★ 全方位评估疾病不同阶段病人体内的免疫状态,并为早期干预提供可能★ 发现以往因为技术局限而无法触及的新发现,推进医学发展★ 为
自身免疫性疾病
的药物开发提供坚实的基础,发现新靶点和生物标志物图示IsoCode Human Inflammation芯片可检测的细胞因子种类近期热门视频更多精彩视频,尽在佰傲谷视频号,欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看,传递信息♥
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机构
Pfizer Inc.
Novartis AG
Amgen, Inc.
适应症
银屑病
自身免疫性疾病
癌症
[+14]
靶点
TNF-α
TNF
IL-17
[+17]
药物
阿达木单抗
美泊利珠单抗
Reslizumab
[+2]
标准版
¥
16800
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