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贝达药业「贝福替尼」获批上市，国内 EGFR 抑制剂竞争格局一览

2023-05-31

上市批准ASH会议临床结果临床2期引进/卖出

5 月 31 日，据 NMPA 官网显示，贝达药业申报的 1 类创新药甲磺酸贝福替尼胶囊（商品名：赛美纳）上市，适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。来自：NMPA 官网贝福替尼 NSCLC 一线、二线、辅助疗法全面布局甲磺酸贝福替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性地抑制 EGFR 敏感突变和 EGFR T790M 耐药突变激酶。此前贝达药业曾披露贝福替尼在既往一代/二代 EGFR-TKI EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中疗效和安全性的 II 期临床 IBIO-102 研究（登记号：NCT03861156）结果。该研究队列 B 共纳入 290 名受试者，结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，经 IRC 评估，75～100 mg 贝福替尼组 ORR 为 67.6%，DCR 为 94.8%，中位 PFS 为 16.6 个月，中位 DOR 为 18.0 个月。研究者评估的中位 PFS 为 12.5 个月。研究还表明，贝福替尼可有效控制颅内病灶。34 例基线存在颅内靶病灶患者 IRC 评估的 iORR 为 55.9%，颅内中位 PFS 目前尚未达到。在安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，大多数不良反应为 1 级或 2 级。NCT03861156 临床试验结果来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）贝福替尼（BPI-D0316）是贝达药业与益方生物合作开发的项目。2018 年 12 月，贝达以共计 2.3 亿美元的首付款+里程碑付款获得了这款三代 EGFR 抑制剂的中国权益（包括港澳台）。除该项二线治疗 NSCLC 适应症外，贝福替尼一线治疗 NSCLC 的适应症当前也处于 NDA 审评过程中。今年 1 月，该项新适应症上市申请获得受理，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线疗法（受理号：CXHS2300015）。此项上市许可申请则基于一项随机、对照、多中心、开放性的 II/III 期 IBIO-103 研究（登记号：NCT04206072），在既往未接受过系统治疗的 EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，评价贝福替尼（75→100 mg）对比埃克替尼（125 mg）的有效性和安全性。研究共纳入 362 名患者，按 1：1 随机化分组到贝福替尼组或埃克替尼组。结果显示，贝福替尼组和埃克替尼组 IRC 评估的中位 PFS 分别为 22.1 个月和 13.8 个月（HR=0.49, p<0.0001），相较于埃克替尼，贝福替尼可降低 51% 的疾病进展或死亡风险。在基线脑转移患者中，贝福替尼仍可降低 52% 的疾病进展或死亡风险（HR 0.48, P = 0.0086）。在安全性方面，治疗相关的不良事件 (TRAEs) 主要为 1～2 级，血小板减少是最常见的 TRAE。IBIO-103 试验结果来自：Insight 数据库网页版此外，在今年 2 月，贝达药业启动了针对 NSCLC 辅助疗法的 III 期临床研究，用于 EGFR 敏感突变阳性的 IB-IIIB（T3N2M0）期非小细胞肺癌 EGFR 敏感突变阳性的 IB-IIIB（T3N2M0）期非小细胞肺癌术后辅助治疗（登记号：CTR20230429）。这是一项多中心、随机、双盲、双模拟的 III 期临床研究（登记号：CTR20230429），研究设计与贝达药业自主研发的首个国产第一代 EGFR 抑制剂埃克替尼 EGFR 抑制剂埃克替尼对照。CTR20230429 试验信息来自：Insight 数据库网页版第四代 EGFR-TKI 抑制剂贝达、翰森制药、君实…围攻提起第三代 EGFR 抑制剂，就避不开其白热化的激烈竞争。目前国内的三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 已有 4 款获批上市，3 款申请上市，3 款处于 III 期临床开发中。除了贝福替尼之外，瑞泽替尼也有望在今年 Q3 获批，奥赛康的 ASK120067 和圣和药业的奥瑞替尼则有概率在今年末至明年初获得批准。而在第三代之后，四代 EGFR-TKI 抑制剂也逐渐进入临床阶段，有望克服三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 耐药且携带 C797S 突变的患者。目前，据 Insight 数据库显示，全球暂未有获批上市的，共 14 款靶向 EGFR-C797S 产品进入临床阶段，其中国内有 9 款，企业涉及翰森制药、齐鲁、君实等。国内 9 款进入临床阶段的靶向 EGFR-C797S 产品来自：Insight 数据库网页版值得一提的是，贝达药业也在布局四代产品，其在研 BPI-361175 正在开展两项 I/II 期临床研究。临床前数据显示，BPI-361175 体内外生物学活性一致，可有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带 EGFR 相关突变的移植瘤 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。BPI-361175 可显著抑制三突变、双突变以及单突变多种不同突变 EGFR 激酶的活性以及携带相应突变的细胞 EGFR 磷酸化和细胞增殖。同时，在细胞和激酶水平上 BPI-361175 对 EGFRWT 和 IGF1R 均无明显抑制，表现出良好的选择性。在体内，口服 BPI-361175 能够抑制多种不同 EGFR 突变肿瘤的生长并使其消退。此外，BPI-361175 具有良好的脑穿透能力，可显著延长 BaF3 EGFRDel19/T790M/C797S 脑原位模型小鼠的生存期。BPI-361175 作用机理图来自：贝达药业官微EGFR 外显子 20 插入突变国内 10 款小分子新药在研从突变类型来看，当前也有众多企业在围攻 EGFR 外显子 20 插入突变。根据 NIH 数据，在 EGFR 各突变类型中，L858R 及 19Del 合计占比超过 80%，该类常见突变对一至三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 敏感；占比高达 50% 的 T790M 突变则是三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 的主战场。20 号外显子插入突变是仅次于这两类突变之后的第三大突变类型，然而，该突变对现有一至三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 及免疫疗法均不敏感，因而临床上仍亟待相应疗法的开发。EGFR 各突变类型出现比例来自：NIH，头豹研究院整理目前全球范围内已有两款新药获批用于 EGFR 外显子 20 插入突变，这两款新药均获批于 2021 年度。首款是强生制药的 EGFR/c-Met 双特异性抗体 Amivantamab，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 加速批准；随后于 9 月，武田制药的 EGFR-Ex20Ins 小分子 TKI Mobocertinib 基于 I/II 期临床数据同样获得了 FDA 的加速批准。前者在国内处于 III 期临床阶段，后者则刚于今年 1 月在国内获批上市。而例如伏美替尼在内的三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 针对 EGFR 20 号外显子插入突变 NSCLC 的治疗目前主要通过高剂量给药的形式实现。据 Insight 数据库显示，除 Mobocertinib、伏美替尼外，在国内开发该适应症的 EGFR-Ex20Ins 突变小分子靶向药已有 8 个新药项目在研。其中，迪哲医药的舒沃替尼（DZD9008）进展最快，已处于上市申请阶段。舒沃替尼是专门针对 EGFR 20 号外显子插入突变进行差异化开发，同时也可抑制 EGFR-T790M 突变。而必贝特医药的 BEBT-109 则是一款活性极高的泛突变型 EGFR 抑制剂，可有效抑制 TKI 敏感突变（Del19，L858R）和 TKI 耐药突变（T790M）以及 TKI 不敏感突变（Exo 20Ins，G719X）EGFR。EGFR-Ex20Ins 靶点竞争详情（部分）来自：Insight 数据库网页版对于以强生制药为首的 EGFR/c-Met 抗体药开发，据 Insight 数据库，全球亦有 8 款新药进入临床阶段，其中 5 款国内有进展。在国内，贝达药业与 Merus 合作的 MCLA-129 和岸迈生物的 EMB-01 均为 EGFR/c-Met 双特异性抗体。而嘉和生物则开发了一款三特异性抗体 GB263T，靶向 EGFR 和 c-Met 的两个不同结合表位。此外，阿斯利康则布局了 EGFR/c-Met 双靶点 ADC。全球进入临床阶段的 8 款 EGFR/c-Met 抗体新药来自：Insight 数据库网页版封面来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！