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看懂趋势!当前四代ADC和下一代ADC
2024-07-09
·
行舟Drug
点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 引言:自2000年首款ADC药物
Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐加霉素)
获
FDA
批准以来,截至目前,全球共有15种ADC药物获批上市,用于治疗
血液恶性肿瘤
和
实体瘤
。此外,超过400种ADC药物正处于不同的研发阶段。在获批的15种ADC药物中,有13种在美国上市,1种在中国上市,1种在日本上市。 在
FDA
批准的13个ADC中,6个靶向血液学适应症,7个靶实体瘤适应症,其中3个靶向
HER2
抗原。随着抗体药物的发展、偶联技术的进步、ADC概念的不断完善等因素,ADC药物研发的积极性不断高涨。 在此背景下,我们将简要回顾ADC药物的开发阶段、ADC药物开发的演变以及下一代ADC药物的研发趋势。 01 ADC药物的开发阶段 1.1. 新兴阶段(1910-1980) ADC并不是一个新概念。早在20世纪初,诺贝尔医学奖得主、德国科学家保罗·埃利希就提出了ADC的概念,并将ADC药物称为“魔力炸弹”。但直到 1950 年代,对 ADC 药物的研究才开始改善。1958年,Mathe首次将小鼠抗体与pterygine偶联用于治疗
白血病
。由于免疫原性和抗体制备方面的困难,ADC药物在几十年内一直停滞不前,直到1975年单克隆抗体的引入,以及后来人源化抗体的出现。 1.2 探索阶段(1980-2000) ADC药物结合高特异性靶向能力和强杀伤效果等优点,实现对癌细胞的精准高效杀伤,已成为抗癌药物研发的热点之一。1980年代,Greg Winter率先开创了人源化单克隆抗体技术,ADC药物的开发取得了重大突破。然而,该技术仍不成熟,第一个ADC上市的药物
Mylotarg
于2000年获得批准,但由于使用过程中致命的肝毒性,于2010年退出市场。1.3 成熟发展期(2000年至今) 自2000年
FDA
批准首款ADC药物
Mylotarg(吉妥珠单抗)
以来,目前全球共有15种ADC药物获批用于
血液系统恶性肿瘤
和
实体瘤
。目前,超过400种ADC候选药物正处于临床试验的不同阶段。 02 ADC药物开发的演变 从药物成分和相关技术特点来看,ADC药物的开发可以细分为四代。 (1)第一代ADC药物 代表药物:第一代ADC代表药物是
Mylotarg
,这是2000年
FDA
批准的第一款ADC药物,用于治疗
急性髓系白血病
。然而,
Mylotarg
因严重致命肝损伤且无明显生存获益,于2010年自愿退出市场,并于2017年重新上市。 药物设计:第一代ADC药物是1958年尝试使用抗小鼠白细胞免疫球蛋白与
甲氨蝶呤
联合治疗
白血病
。以
Mylotarg
为代表的第一代ADC药物脱靶毒性高,药效低,大多以失败告终。 缺点:第一代ADC药物的缺点是:抗体是鼠抗体; 接头不能被切割;细胞毒素不足。 (2)第二代ADC药物 这一代ADC药物改进了mAb技术和精心挑选的单克隆抗体,以提高
肿瘤
细胞的靶向性,并减少与健康细胞的交叉反应。更重要的是,缺乏对早期使用小分子药物的临床研究,这些药物随后被用作毒性负荷用于治疗
癌症
,后来发现了更有效的小分子物质。 但由于第二代ADC药物仍采用传统化学方法偶联,抗体偶联比(DAR)均匀性差(0-8甚至更高),接头不稳定,容易在血液中被裂解,引起严重的毒副作用。 代表药物:第二代ADC药物开发始于
Kadcyla
,这是第一个获批的针对
乳腺癌
的ADC药物。血液肿瘤学领域最成功的ADC药物是Adcetris,专注于经典
霍奇金淋巴瘤
和
间变性大细胞淋巴瘤
。 优缺点:第二代ADC药物的优势在于:靶抗原开发多样化;人源化抗体;可切割接头技术。缺点是:载药率过低或过高;治疗窗口很窄;有效性低。 (3)第三代ADC药物 第三代ADC的代表性药物包括:
Enhertu
、
Besponsa
、
Padcev
。 在第一代和第二代ADC药物的基础上,这一代ADC药物采用位点特异性偶联技术,生产DAR值均匀的ADC药物,表现出更小的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。并改用完全人源化抗体,进一步降低免疫原性。 代表药物:以
Enhertu
,Besponsa,
Padcev
等为代表,提高了药物的稳定性和药代动力学。第三代ADC药物的典型代表是
Padcev
,它是第二种靶向
实体瘤
的ADC药物,适用于
PD-1
/
PD-L1
抗体治疗失败的患者。 优缺点:第三代ADC药物的优势是:小分子mAb位点特异性偶联技术;开发双特异性抗体;真核RNA剪接抑制剂增强特异性。缺点:偶联技术难以重现;对
微管蛋白
抑制剂不敏感。 (4)第四代ADC药物 第四代代表性ADC药物有:
Trodelvy
、
SKB264
。 这一代ADC药物在其有效载荷中使用拓扑异构酶I抑制剂,主要是喜树碱衍生物,如
拓扑替康
、
伊立替康
和
贝洛替康
;在药物设计方面,它们通常被设计为低毒性和高毒性。对于DAR分子,两种靶向
Trop-2
的ADC药物
Trodelvy
和
SKB264
的DAR值分别为7.6和7.4,
DS8201
的DAR值为7.8,可以为
肿瘤
细胞提供更多的有效载荷并发挥疗效。 总体来看,与前三代ADC技术相比,这一代ADC技术取得了更大的进步,但仍有进一步优化的空间: (1)有效载荷机理比较简单,主要以细胞毒性化合物为主,选择较少,易引起耐药性; (2)接头在循环系统中的稳定性不足,易引起全身毒性反应; (3)ADC分子量大,
肿瘤
富集速度慢,通透性低,传统技术要求抗体可以内吞才能有效。非内吞抗体不能用于ADC的开发,导致抗体选择有限。 03 下一代ADC药物的研发趋势 从ADC药物的发展可以看出,随着技术的变革,新一代ADC的特异性和细胞毒性越来越好于前几代。当然,ADC药物的开发仍存在一定的挑战。下面将概述ADC药物可能的发展趋势。 (1)使用ADC靶向突变蛋白 目前的研究表明,ADC内化和细胞内转运途径对ADC的细胞毒性活性有关键影响。与野生型蛋白相比,突变型蛋白通常具有更高水平的泛素化,并且更容易内化和降解。这意味着,如果使用ADC靶向突变蛋白,则可能导致显著的临床反应。可以想象,靶向携带致癌突变蛋白的ADCs,例如某些
EGFR
突变体,可以最大限度地提高治疗的
肿瘤
特异性,达到选择性TKI的水平。 (2)双表位ADC或双靶点ADC 双特异性抗体技术的进步为ADC创新带来了更多可能性。这些ADC设计可以改善抗体内化并提高
肿瘤
特异性。目前正在开发的疗法一直在探索这些可能性。靶向同一抗原上不同位点的双特异性ADC可以改善受体聚集并导致靶标的快速内化。此外,双特异性ADCs双靶向
HER2
和
LAMP-3
在临床前实验中表现出更好的溶酶体聚集和载荷递送。 (3) 使用两种不同的有效payload组合 使用两种不同的细胞毒性药物作为有效载荷的双有效载荷ADC,以降低耐药性。通过精确控制两种药物的比例,通过将两种协同有效载荷递送入癌细胞,可以达到更有效的治疗效果。并且随着两种不同机制的有效载荷的应用,耐药性的发生率将大大降低。例如,设计了一种同时含有MMAE和MMAF的均相抗
HER2 ADC
,并且与异种移植小鼠模型中相应的单一有效载荷ADC的共同给药相比,其抗
肿瘤
活性更显著。 (4)肽-药物偶联物(PDCs) 另一种ADC开发策略是放弃传统的mAb结构,选择将有效载荷偶联到分子量较小的多肽片段上。这些策略的主要目的是降低ADC的分子量,从而提高穿透效率和有效载荷向
肿瘤
组织的递送。例如,
PEN-221
是一种由 DM-1 与靶向生长抑素受体 2 的多肽链偶联的 ADC 组成。其分子量仅为2 kDa,远低于传统ADC中150 kDa的IgG分子。目前这种ADC的技术挑战是它们可以在等离子体中快速清除。然而,如果我们能够克服这一障碍,它就有可能治疗难以接近的
肿瘤
,包括
血管神经支配不良的肿瘤
和
中枢神经系统肿瘤
。 (5) 非内化ADC的开发 传统上,ADC需要具有高内化能力的单克隆抗体,以便将有效载荷递送至癌细胞中。然而,由于抗原屏障,
mAb
通常难以扩散到
实体瘤
肿块中。因此,可以开发针对ADC的非内化抗体。它基于有效载荷在
肿瘤
微环境中的还原条件下直接释放到细胞外,然后扩散到癌细胞内部导致细胞死亡的原理。 最后,在有效载荷选择方面还有很多创新机会。 04 总结 目前,多种ADC疗法已成功研发,惠及数万名
癌症
患者。15种ADC药物的获批和多种ADC的优异临床表现也吸引了更多人关注该领域,这对于这个相对年轻但高度复杂的领域非常重要。随着这些领域研究人员的不断努力,不难想象,未来的ADC在
癌症
靶向治疗中会展现出更多的惊喜。 文章信息源于
CDE
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