看懂趋势！当前四代ADC和下一代ADC

2024-07-09

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注引言：自2000年首款ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐加霉素）获FDA批准以来，截至目前，全球共有15种ADC药物获批上市，用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤。此外，超过400种ADC药物正处于不同的研发阶段。在获批的15种ADC药物中，有13种在美国上市，1种在中国上市，1种在日本上市。在FDA批准的13个ADC中，6个靶向血液学适应症，7个靶实体瘤适应症，其中3个靶向HER2抗原。随着抗体药物的发展、偶联技术的进步、ADC概念的不断完善等因素，ADC药物研发的积极性不断高涨。在此背景下，我们将简要回顾ADC药物的开发阶段、ADC药物开发的演变以及下一代ADC药物的研发趋势。 01 ADC药物的开发阶段 1.1. 新兴阶段（1910-1980） ADC并不是一个新概念。早在20世纪初，诺贝尔医学奖得主、德国科学家保罗·埃利希就提出了ADC的概念，并将ADC药物称为“魔力炸弹”。但直到 1950 年代，对 ADC 药物的研究才开始改善。1958年，Mathe首次将小鼠抗体与pterygine偶联用于治疗白血病。由于免疫原性和抗体制备方面的困难，ADC药物在几十年内一直停滞不前，直到1975年单克隆抗体的引入，以及后来人源化抗体的出现。 1.2 探索阶段（1980-2000） ADC药物结合高特异性靶向能力和强杀伤效果等优点，实现对癌细胞的精准高效杀伤，已成为抗癌药物研发的热点之一。1980年代，Greg Winter率先开创了人源化单克隆抗体技术，ADC药物的开发取得了重大突破。然而，该技术仍不成熟，第一个ADC上市的药物Mylotarg于2000年获得批准，但由于使用过程中致命的肝毒性，于2010年退出市场。1.3 成熟发展期（2000年至今）自2000年FDA批准首款ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）以来，目前全球共有15种ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。目前，超过400种ADC候选药物正处于临床试验的不同阶段。 02 ADC药物开发的演变从药物成分和相关技术特点来看，ADC药物的开发可以细分为四代。（1）第一代ADC药物代表药物：第一代ADC代表药物是Mylotarg，这是2000年FDA批准的第一款ADC药物，用于治疗急性髓系白血病。然而，Mylotarg因严重致命肝损伤且无明显生存获益，于2010年自愿退出市场，并于2017年重新上市。药物设计：第一代ADC药物是1958年尝试使用抗小鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤联合治疗白血病。以Mylotarg为代表的第一代ADC药物脱靶毒性高，药效低，大多以失败告终。缺点：第一代ADC药物的缺点是：抗体是鼠抗体; 接头不能被切割;细胞毒素不足。（2）第二代ADC药物这一代ADC药物改进了mAb技术和精心挑选的单克隆抗体，以提高肿瘤细胞的靶向性，并减少与健康细胞的交叉反应。更重要的是，缺乏对早期使用小分子药物的临床研究，这些药物随后被用作毒性负荷用于治疗癌症，后来发现了更有效的小分子物质。但由于第二代ADC药物仍采用传统化学方法偶联，抗体偶联比（DAR）均匀性差（0-8甚至更高），接头不稳定，容易在血液中被裂解，引起严重的毒副作用。代表药物：第二代ADC药物开发始于Kadcyla，这是第一个获批的针对乳腺癌的ADC药物。血液肿瘤学领域最成功的ADC药物是Adcetris，专注于经典霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。优缺点：第二代ADC药物的优势在于：靶抗原开发多样化;人源化抗体;可切割接头技术。缺点是：载药率过低或过高;治疗窗口很窄;有效性低。（3）第三代ADC药物第三代ADC的代表性药物包括：Enhertu、Besponsa、Padcev。在第一代和第二代ADC药物的基础上，这一代ADC药物采用位点特异性偶联技术，生产DAR值均匀的ADC药物，表现出更小的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。并改用完全人源化抗体，进一步降低免疫原性。代表药物：以Enhertu，Besponsa，Padcev等为代表，提高了药物的稳定性和药代动力学。第三代ADC药物的典型代表是Padcev，它是第二种靶向实体瘤的ADC药物，适用于PD-1/PD-L1抗体治疗失败的患者。优缺点：第三代ADC药物的优势是：小分子mAb位点特异性偶联技术;开发双特异性抗体;真核RNA剪接抑制剂增强特异性。缺点：偶联技术难以重现;对微管蛋白抑制剂不敏感。（4）第四代ADC药物第四代代表性ADC药物有：Trodelvy、SKB264。这一代ADC药物在其有效载荷中使用拓扑异构酶I抑制剂，主要是喜树碱衍生物，如拓扑替康、伊立替康和贝洛替康;在药物设计方面，它们通常被设计为低毒性和高毒性。对于DAR分子，两种靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy和SKB264的DAR值分别为7.6和7.4，DS8201的DAR值为7.8，可以为肿瘤细胞提供更多的有效载荷并发挥疗效。总体来看，与前三代ADC技术相比，这一代ADC技术取得了更大的进步，但仍有进一步优化的空间：（1）有效载荷机理比较简单，主要以细胞毒性化合物为主，选择较少，易引起耐药性; （2）接头在循环系统中的稳定性不足，易引起全身毒性反应; （3）ADC分子量大，肿瘤富集速度慢，通透性低，传统技术要求抗体可以内吞才能有效。非内吞抗体不能用于ADC的开发，导致抗体选择有限。 03 下一代ADC药物的研发趋势从ADC药物的发展可以看出，随着技术的变革，新一代ADC的特异性和细胞毒性越来越好于前几代。当然，ADC药物的开发仍存在一定的挑战。下面将概述ADC药物可能的发展趋势。（1）使用ADC靶向突变蛋白目前的研究表明，ADC内化和细胞内转运途径对ADC的细胞毒性活性有关键影响。与野生型蛋白相比，突变型蛋白通常具有更高水平的泛素化，并且更容易内化和降解。这意味着，如果使用ADC靶向突变蛋白，则可能导致显著的临床反应。可以想象，靶向携带致癌突变蛋白的ADCs，例如某些EGFR突变体，可以最大限度地提高治疗的肿瘤特异性，达到选择性TKI的水平。（2）双表位ADC或双靶点ADC 双特异性抗体技术的进步为ADC创新带来了更多可能性。这些ADC设计可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。目前正在开发的疗法一直在探索这些可能性。靶向同一抗原上不同位点的双特异性ADC可以改善受体聚集并导致靶标的快速内化。此外，双特异性ADCs双靶向HER2和LAMP-3在临床前实验中表现出更好的溶酶体聚集和载荷递送。（3）使用两种不同的有效payload组合使用两种不同的细胞毒性药物作为有效载荷的双有效载荷ADC，以降低耐药性。通过精确控制两种药物的比例，通过将两种协同有效载荷递送入癌细胞，可以达到更有效的治疗效果。并且随着两种不同机制的有效载荷的应用，耐药性的发生率将大大降低。例如，设计了一种同时含有MMAE和MMAF的均相抗HER2 ADC，并且与异种移植小鼠模型中相应的单一有效载荷ADC的共同给药相比，其抗肿瘤活性更显著。（4）肽-药物偶联物（PDCs）另一种ADC开发策略是放弃传统的mAb结构，选择将有效载荷偶联到分子量较小的多肽片段上。这些策略的主要目的是降低ADC的分子量，从而提高穿透效率和有效载荷向肿瘤组织的递送。例如，PEN-221 是一种由 DM-1 与靶向生长抑素受体 2 的多肽链偶联的 ADC 组成。其分子量仅为2 kDa，远低于传统ADC中150 kDa的IgG分子。目前这种ADC的技术挑战是它们可以在等离子体中快速清除。然而，如果我们能够克服这一障碍，它就有可能治疗难以接近的肿瘤，包括血管神经支配不良的肿瘤和中枢神经系统肿瘤。（5）非内化ADC的开发传统上，ADC需要具有高内化能力的单克隆抗体，以便将有效载荷递送至癌细胞中。然而，由于抗原屏障，mAb通常难以扩散到实体瘤肿块中。因此，可以开发针对ADC的非内化抗体。它基于有效载荷在肿瘤微环境中的还原条件下直接释放到细胞外，然后扩散到癌细胞内部导致细胞死亡的原理。最后，在有效载荷选择方面还有很多创新机会。 04 总结目前，多种ADC疗法已成功研发，惠及数万名癌症患者。15种ADC药物的获批和多种ADC的优异临床表现也吸引了更多人关注该领域，这对于这个相对年轻但高度复杂的领域非常重要。随着这些领域研究人员的不断努力，不难想象，未来的ADC在癌症靶向治疗中会展现出更多的惊喜。文章信息源于CDE，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读