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当创新药后期临床数据不佳，能否起死回生？

2023-08-22

基因疗法临床研究

药物开发在一定程度上有点像“赌石“，一刀切下去，一块石头究竟是冥顽不化的废料，还是价值连城的璞玉，都会在一刹那揭晓。对于药物开发来说，临床试验的读数 (readout) 意味着之前花费的真金白银，会成为水中之花，还是“栽下梧桐树，引来金凤凰”。一款在研药的命运，似乎完全由临床数据来决定。当临床读数差强人意之时，很多投资者的第一反应可能就是弃船止损。然而，事实真的是这样吗？ 01 后期临床读数不佳 ≠ 项目失败后期临床试验读数不佳，并不一定就意味着药物开发的终结。在某些情况下，试验会同时出现阳性和阴性结果，FDA 是根据“全部证据”来决定是否批准该药物，既注意到阴性结果，也不会对阳性的结果视而不见。在很多情况下，试验显示出临床益处的迹象，但并未完全达到所谓的阳性的统计阈值。虽然试验结果称不上完美，但FDA有时会根据适应症的严重程度、现有的其他治疗方法，以及完整数据包的说服力，做出批准药物的决定。在这些情况下，FDA 可能会考虑适应症、替代疗法的可用性以及潜在益处和风险之间的平衡等因素。经典案例：基因疗法Elevidys（杜氏肌营养不良症）在这方面最有说服力的案例之一，来自于Sarepta公司开发的杜氏肌营养不良症基因疗法Elevidys。其临床数据可谓喜忧参半，很多人并不看好它们获批前景。FDA对于这款基因疗法的态度也令人捉摸不定，他们为此专门在今年5月12日召开了专家委员会议，投票决定外部专家对于Elevidys的观点。在之前发布的消息中，FDA表达了对于这款产品有效性和安全性的担忧。图片来源：drug.com一些专家指出，Elevidys临床采用的是微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的替代终点，但其实际性能是否足够接近天然的dystrophin蛋白，这一点值得怀疑。即便退一步讲，患者需要表达多高水平的micro-dystrophin蛋白水平才能获得临床益处，这也没有明确的答案。还有多为专家针对Sarepta 的micro-dystrophin蛋白的结构、动物研究、临床试验结果提出了质疑。他们怀疑micro-dystrophin蛋白水平与患者的肌肉表现之间没有明显的相关性，以及Sarepta在临床试验中所采纳的统计学方法。在经过了一整天激烈辩论之后，小组成员就Elevidys是否应该获得监管批准进行了最后的投票。最终以8票赞成，6票反对的结果收尾。需要提醒的是，FDA的专家委员会的投票并不具有法律约束性，即FDA可以做出与投票结果完全相反的最终审批决定。但无论如何，Elevidys的临床读数并不能完全服众，这已经是一个不争的事实，无论从FDA的态度，听证会讨论的激烈程度，社会反响的巨大，以及最终的投票结果，都不难看出这一点。5月听证会结束之后，业界对于Elevidys的最终命运仍然展开了持续的猜想，直到6月22日FDA最终做出了批准Elevidys上市的决定。虽然临床读数充满争议，但这最终没有妨碍Elevidys成为美国历史上首个针对杜氏肌营养不良症的一次性疗法的结局。Elevidys的价格为每位患者320万美元，这使得它成为美国历史上第二昂贵的药物，仅次于CSL Behring和UniQure的血友病B基因治疗药物Hemgenix（ 350万美元）。虽然FDA以加速批准的方式为Elevidys开了绿灯，但他们也附加了条件：即该基因疗法仅针对用于4岁和5岁男孩的杜氏肌营养不良症，而不是Sarepta在临床试验中研究的4至7岁的男孩群体，而且要求他们进行上市后研究。Elevidys成功撞线的例子，很好地说明了临床结果晦暗不明的事实，并不能完全决定一款产品的最终监管审批命运，像Elevidys这样在不被看好的情况下获得审批的例子，虽说不是俯仰皆是，但至少不是虚幻的。除了Elevidys之外，在癌症、感染、罕见病、神经系统疾病、自身免疫性疾病几大领域都出现过相关的例子。● 癌症类药物FDA 有可能根据诸如肿瘤缩小等替代终点（surrogate endpoints），而非总体生存率，加速批准某些癌症药物。这种类型的全面批准，取决于批准后研究（post-approval studies）中进一步确认的临床益处。例如辉瑞的Sunitinib（Sutent）针对胃肠道间质瘤（GIST）的获批：Sunitinib是一种多酪氨酸激酶抑制剂，根据早期试验的缓解率和缓解持续时间（而非总体生存率），获得了针对 GIST 的加速批准。随后进行的试验证实了其长期临床益处。这就是一个临床读数不完美但却获批的例子。图片来源：FiercePharma● 用于严重感染的抗病毒药物基于临床试验中有限的疗效数据和证据，一些抗病毒药物也被加速批准，用于治疗严重感染。例如抗病毒药物 Xofluza (baloxavir marboxil) ，因其降低病毒载量的能力而被加速批准，用于治疗无并发症的流感，尽管其在症状缓解方面的临床结果可谓好坏参半。● 治疗罕见病的孤儿药针对罕见疾病的药物，可能会根据小型临床试验或者替代终点获得批准。FDA 的孤儿药计划旨在鼓励罕见疾病治疗方法的开发。例如用于治疗杜氏肌营养不良症 (DMD) 的Eteplirsen (Exondys 51)：Eteplirsen 是一种反义寡核苷酸，用于治疗DMD 患者的特定患者群体，这些患者具有外显子 51 跳跃突变。它的批准是基于产生抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的替代终点，这些替代终点被视为具有潜在益处。尽管一些专家和研究人员质疑临床意义，但FDA还是在2016年批准了这款药物。值得注意的是，EMA并没有批准通过Eteplirsen。● 治疗严重精神健康状况的药物治疗精神分裂症等严重精神健康问题的药物，即使仅能略微改善症状，也有可能会获得批准。FDA会考虑收益与风险之间的平衡。例如非典型抗精神病药, Sandoz开发的氯氮平（Clozapine），被批准用于治疗难治性精神分裂症。氯氮平在控制某些患者的症状方面显示出有效性，但它可能会带来潜在的严重副作用，例如粒细胞缺乏症（白细胞计数减少）。尽管存在风险，但对于其他治疗无反应的患者来说，氯氮平仍然是一个重要的选择，因此得到了FDA的批准并于1972年上市，目前已经被列入世卫组织基本药物标准清单。图片来源：apotheekmaes.be● 自身免疫性疾病的免疫疗法一些用于自身免疫性疾病的免疫疗法，因为能够诱导部分反应，或者改善某些疾病标志物，即使症状没有完全解决，也获得了FDA的批准。例如阿巴西普（Abatacept，商品名Orencia），一种调节 T 细胞活化的融合蛋白，2005年获得FDA批准，用于类风湿性关节炎等自免疫疾病。当其他 DMARD 药物（Disease-modifying antirheumatic drug）无效时，它通常被用作二线治疗选择。虽然Abatacept可以为某些患者提供缓解，但缓解率可能会有所不同，而且并不总是能达到理想的临床结果。需要强调的是，上述在没有获得完美临床读数的情况下获得监管部门批准的例子，并不意味着 FDA 未经仔细评估就批准这些药物。FDA 的决定基于现有证据、潜在益处和患者安全风险的综合评估。在许多获批的情况下，申请者仍然需要进行批准后研究来确认药物的临床益处。对于这些特殊情况，在没有收获完美阳性结果的情况之下，药物获得监管部门批准的可能性是存在的。 02 负面临床数据项目获批的几率虽然难估算试验失败的药物获得批准的准确几率（因为没有这方面的大量统计数据），然而仍然可以做出一个大概的估算：FDA从 2018 年到 2022 年批准的 236 种药物中，有 11 种的试验结果呈阳性和阴性喜忧参半的局面，另外 5 种药物没有明显阳性的临床研究。因此可以这样说，在最近五年内，接近7% （16/236）的批准药物至少有一些负面的试验数据，2%（5/236）的批准药物没有明显的阳性试验数据。 03 如何让负面数据不阻碍批准？虽然阴性临床数据的确没有阳性结果那么好看，也可能是药物批准的重大障碍，但有几个因素可以影响监管决策，使得这些阴性结果的项目“起死回生“：● 未满足的医疗需求：如果针对特定病症的有效治疗方案非常有限，甚至根本就没有有效疗法，监管机构可能更倾向于在临床数据中寻找积极的因素：即使临床结果并不理想，但残酷的现实可能会让FDA在做出决定时不完全以数据论英雄。● 适应症威胁程度：对于发病率和死亡率较高的疾病，监管机构有可能会放宽标准：当病情危及生命时，FDA可能会更加重视提供带来一些帮助的疗法，可不是“孜孜以求”于完美的临床数据。● 风险收益：如果药物的潜在收益大于风险，监管机构也可能更倾向于批准它。● 亚组分析：在某些情况下，如果不能做到“大辟天下寒士“，但在特定亚组患者中呈现出阳性结果，也可能会抵消阴性数据的不利影响。如果一种药物在明确的患者群体亚群中显示出明显的益处，监管机构也有可能会考虑批准该亚群，同时对更广泛的使用施加限制，例如Sarepta的杜氏肌营养不良症基因疗法ELEVIDYS，今年的审批就是针对5岁及以下的患儿。● 新作用机制：具有新颖作用机制的药物，或者那些针对特定疾病的药物，可能会得到更宽松的监管决策，因为它们提供了新的治疗途径，可以提供现有疗法所没有实现的临床益处。● 批准后研究：监管机构可能会给予有条件批准，并要求申请者在批准后进行进一步研究或数据收集，以确认药物在现实环境中的有效性和安全性。● 患者权益和公众压力：患者权益团体和公众情绪有时会影响监管决策，特别是在强烈渴望新的治疗选择的情况下。例如Sarepta针对杜氏肌营养不良症的基因疗法ELEVIDYS，公众的感情牌可能对FDA起到了若隐若现的作用。● 经济考虑：新疗法对医疗保健系统和社会的经济影响也可以发挥作用。如果一种药物从长远来看可以节省成本，或者可以避免昂贵的治疗，监管机构可能会将此因素作为加分项考虑进去。上述因素并不详尽，每个案例都是独一无二的。尽管这些因素可以增加药物在负面数据下获得批准的可能性，但最终目标是确保患者安全（安全性），并为患者提供有意义的疗法选择（有效性）。 04 申办者与FDA之间的微妙关系人们可能倾向于认为，药物批准是一项完全客观的、数据驱动的活动。然而实际情况是，这中间有很大的人为因素。每当一家公司向 FDA 提交申请时，它都需要提出有说服力的理由，表明该药物应该获得监管机构批准。这需要与监管机构沟通的专业知识，通常来自多年与监管机构打交道的过程中攒下的人脉。当出现负面试验数据时，项目被拒绝的风险自然升高，这时与FDA的关系对于扭转败局来说就更为重要。这是因为申办者要求审评人员为失败的研究辩护，然而，该如何稀释这个失败的研究结果？这是一个极高的挑战，不仅需要有合理科学的批准论证，而且还需要审评人员押上自己的声誉，在公开场合为其辩护。为此公司和监管机构之间需要有强大的工作关系。从外部很难判断申办者与 FDA 之间的关系是否“铁磁“。但如果反过来看，两者关系不好的话，阴性读数还能获批的可能性就微乎其微了。申办者与FDA的关系在整个药物开发过程中至关重要，包括临床试验失败后的项目发展。与 FDA 建立积极和开放的关系，可以影响公司应对挑战、做出明智决策，以及从挫折中恢复的能力。● 监管指导：试验失败后，公司可能需要重新评估其发展战略。FDA 的指导和建议将提供关键见解，包括对试验设计、患者群体、终点或研究其他方面的潜在修改。● 咨询意见：申请者可以向 FDA 的咨询委员会寻求建议，后者提供的这些信息可以帮助公司了解试验失败背后的原因、潜在的解决方案，并协助申请者完善其开发计划。● 试验后咨询：试验失败后与 FDA 进行讨论，可以帮助公司了解FDA对数据的看法和可行的发展路线。这些讨论可以帮助公司更好地了解 FDA 所思所想，并帮助它们做出更为明智的决策。● 监管策略：制药公司可以与 FDA 合作制定试验失败之后的监管策略。该策略可能对那些不佳的实验结果进行有效的弥补，实现失之东隅、收之桑榆的效果。这些讨论可能涉及探索符合FDA期望的替代终点、患者群体或作用机制。● 突破性疗法或快速通道指定：如上文论述，如果制药司的药物解决了未满足的医疗需求，并且能够显示出潜在的临床益处，则有可能获得突破性疗法或快速通道状态等特殊指定。这些指定可能帮助申办者实现“山穷水复疑无路，柳暗花明又一村“的局面，挽救失败的临床项目。● 透明度和信任：与 FDA 建立透明的合作关系，可以促进监管机构和制药公司之间的信任。这将带来更好的沟通，增进相互理解，并共同应对挑战。总体而言，与 FDA 建立良好的关系，可以促进有效沟通，获取有价值的指导，即使在试验失败后，也可以迅速地重装上阵，制定相应的药物开发策略。总结对于患者、制药商和投资者们来说，失败的后期临床试验的确是个坏消息，但这并不总是意味着新药之路的终结。FDA在批准新药的流程中，并非铁板一块、完全唯临床数据马首是瞻。虽然药物批准的原则是安全性和有效性，但历史上并不缺乏临床数据不够理想但依然获得监管批准的案例。尽管临床结果好坏参半或呈阴性，FDA 仍批准了几种药物（当然多数被拒绝）。Aduhelm就是这样一个在灰烬上凤凰涅槃的例子。这款百健的阿尔茨海默病疗法，临床研究失败并遭到专家顾问小组的否决，但却奇迹般地在2021 年获得监管机构批准，并引发了广泛的争议。这个咸鱼翻身的例子，在一定程度上表明，监管机构在决定是否批准一种药物时会考虑整体证据，但一次失败并不一定会导致天平完全倾斜。FDA与专家小组的角度不一样，后者可能更多地从科学与数据的基础上触发，而FDA则需要全盘统筹。事实上，除了 Aduhelm 之外，还有许多其他药物尽管临床结果好坏参半甚至阴性，但仍获得 FDA 批准。对于公司或投资者来说，Aduhelm的案例抛出了一个明显的问题：当关键试验失败时，如何判断该药物是否仍有希望获得批准？本文简单地论述了临床试验失败是生物技术领域的一部分，但它们并不一定意味着有前途的新疗法之路的终结。但愿它能够起到抛砖引玉的目的，促使开发商思考，在怎样的情况下，应当继续努力，即便在最黑暗的时刻，也不放弃对光明的追求。参考资料：Feuerstein, A. et al. Tracking the FDA advisory panel on Sarepta’s gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. STAT. 12. 05. 2023.Goode, E. Failed clinical trials don’t always spell doom for a new drug. Here’s why. STAT. 09. 08. 2023.