现有抗抑郁药起效慢、治愈率低,有诸多未满足的临床需求,其研发难度与居高不下的研发成本及当前对于抑郁症发病机制认识的局限性有关。为方便药物研发者及时了解抗抑郁药研发前沿、拓展研究思路,本文综述了抗抑郁药的临床研发现状及管线分析,梳理了当前全球抗抑郁药临床研发趋势及我国抗抑郁药临床研发的发展方向。 在我国成人中,抑郁障碍的终生患病率为6.8%,年患病率为3.6%,据估计是导致健康寿命损失的第二大原因,且造成的疾病负担仍在攀升[1-3]。药物治疗是抑郁症的重要治疗方式,但却存在药物选择不多、起效慢、治愈率低、安全性有待提高[4]、患者依从性不足等问题。有关抗抑郁药的诸多未满足的临床需求不仅与新药研发的高时间成本和高经济成本有关,也一定程度上反映了当前对于抑郁症发病机制认识的局限。为方便药物研发者及时了解抗抑郁药研发前沿、拓展研究思路,本文综述了抗抑郁药的临床研发现状及管线分析以供参考。 抗抑郁药未满足的临床需求集中在疗效、安全性、依从性和药物经济学4个方面,此外还需考虑特殊人群的需要。目前常用的抗抑郁药一般需2~4周起效,有效率为50%~60%,缓解率仅为20%~30%[5-6]。缓解的抑郁症患者中,90%存在残留症状,如睡眠障碍和食欲/体重障碍[7]。抑郁症的复发率很高,1/3~1/2的抑郁症患者停止治疗后1年内再次出现抑郁症状,50%患者会再次或多次发作[8-9]。不同年龄、性别的患者中,不同抗抑郁药的疗效差别也很大[10]。故起效更快、有效率及缓解率更高、症状残留更少是抗抑郁药创新研发所需关注的首要疗效需求。此外,还应当探索巩固期和维持期治疗药物的研发,降低复发风险。小症状群如认知症状(执行功能、注意力、记忆力、信息加工速度等方面功能受损)可出现于抑郁症前驱期、急性发作期(发生率为76.9%~94%)及缓解期(发生率为32.4%~44.0%)[11-12],是抑郁症患者功能损害及症状缓解后未能实现功能恢复的重要原因[13],也是值得持续投入研发的方向。在安全性方面,需尽可能减少不良反应的发生频率、降低不良反应的严重程度。在药物经济学方面,对于考虑纳入医保的产品,充分的药物经济学评估可更好地发挥医保的“兜底”作用,更具策略性地把医保基金用于患者急需的具有突破性和创新性的药物。 目前抑郁症患者诊疗率并不高[2],随着社会对抑郁症等精神障碍的认知逐渐提高,国家财政投入、医疗资源下沉等政策效果逐渐显现,中国抑郁症诊疗率的提升将是中国抗抑郁药市场规模扩展的主要驱动力之一。然而近10年来抗抑郁药临床研发缓慢,根据美国FDA[14]、欧洲EMA[15]及日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)[16]等公布的药品审评结果,自2010年至今,全球仅有6个抗抑郁新药上市(见表1)。对比抗肿瘤药等热门研发领域,抗抑郁药的研发可谓处于瓶颈期。新型抗抑郁药上市速度放缓与市场需求相悖,背后有多重原因。 新药研发的时间和资金成本巨大,过去的30年间,新药开发的成本飞涨,将新药推向市场所需的时间也几乎翻了1倍。自2000年初氯胺酮的抗抑郁效果被验证,到2019年美国上市的基于氨基酸系统理论的艾司氯胺酮和别孕烯醇酮,20年的时间已经过去。即便是仿制药,在重磅专利到期前,企业也常需提前4~5年布局。据估计,1987年上市的氟西汀研发成本约为2.3亿美元,2004年上市的度洛西汀研发成本超过9亿美元。到2010年,新药的平均开发上市成本已经超过20亿美元[17]。 根据国际临床试验注册平台(ICTRP)收录的临床试验信息,截至2021年12月,全球在研(近5年内存在临床试验记录)抗抑郁新药共78个,最高研发状态为Ⅲ期、Ⅱ期及Ⅰ期临床试验的抗抑郁新药数分别为21,42,15个(见表2)。作用于氨基酸类神经递质靶点的药物共26个,占33.3%;作用于单胺类神经递质靶点的药物共18个,占23.1%。 《中国新药注册临床试验现状年度报告(2020年)》显示,中国临床试验迅速发展,2020年度登记的临床试验数较2019年增长9.1%,新药占比57%,但化学药和生物制品临床试验的适应证集中在抗肿瘤药物,远超排名第2的适应证。图1展示了国际临床试验注册平台登记的2011—2021年中国和美国抑郁症领域临床试验数量。 在《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的政策影响下,近5年来(2017—2021年)中国的生物等效性试验占抑郁症相关临床试验总量的70%~80%。中美抑郁症领域临床试验总数虽接近,但除去为支持仿制药上市的生物等效性试验,中美临床试验数差距十分明显。2021年6月绿叶制药公司宣布其自主研发的抗抑郁新药盐酸安舒法辛正式被国家药品监督管理局药品评审中心受理,才有望打破国内多年来一线抗抑郁新药研发的僵局。 单胺类神经递质假说自提出到现在已有半个世纪,该假说认为抑郁症是大脑中单胺类神经递质5⁃羟色胺(5⁃HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)含量降低和功能缺陷所致,可通过增加突触间隙的单胺类神经递质浓度治疗。20世纪80年代起,蓬勃发展的抗抑郁药研发主要基于单胺通路,包括选择性5⁃羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5⁃HT与NE再摄取抑制剂(SNRIs)。表3和图2汇总了全球近5年基于单胺神经递质靶点的在研产品管线。此类新型抗抑郁药的研发目标正在从单纯阻断单胺再摄取逐渐转向具有多重转运体/受体的作用机制,发挥更为全面的药理作用。18个在研药物中,有8个药物可对多个神经递质通路同时产生作用。Ⅱ期临床试验阶段的GH001和MIN117都对5⁃HT1A及5⁃HT2A型受体有高亲和性。正在进行Ⅲ期临床试验的lumateperone可作用于5⁃HT2A型受体和DA2型受体。已在中国递交上市许可申请的安舒法辛为5⁃HT,NE,DA三重再摄取抑制剂。 中医药在抑郁症的治疗与康复调护中发挥了重要作用[27]。中药复方有多成分、多靶点、多效应、毒副作用小、协同作用强等特点,但抗抑郁机制尚不明确。经国家药品监督管理局正式批准且纳入《中国抑郁障碍防治指南(第二版)》的中药或天然药物包括圣约翰草提取物片、舒肝解郁胶囊和巴戟天寡糖胶囊,主要用于治疗轻中度抑郁障碍。根据我国药物临床试验登记与信息公示平台公布的临床试验信息,目前我国共有10项中药/天然药物处于临床在研阶段(见表5)。 综上所述,生物医药研发的初衷始终是未被满足的临床需求,中国从基础科研到成果转化的途径和方式尚有较大进步的空间。从临床前到早期临床研究,再到大型多中心Ⅲ期临床试验,各个阶段的药物研发均面临不同挑战。提升从实验室到临床的科研成果转化率是需要研究者、药企、政府监管部门共同思考并携手解决的问题,加大对CNS领域基础和转化研究的投入、增加进入临床试验阶段的药物数量,从设计到实施各阶段优化抗抑郁药试验、降低安慰剂效应、改善结局指标的反应度,基于替代终点或有限的临床数据批准新疗法,以上都是可进一步探索的方向。 在抗抑郁药种类方面,目前氨基酸靶点抗抑郁药的研发热点集中在对难治型抑郁、自杀意念/行为以及产后抑郁的治疗,而单胺靶点药物的研发思路则更多在探索不同新型受体亚型[28],中药在抑郁症的药物治疗中地位也得到了一定程度的认可。有关方面需紧跟基础科研进展,拓宽研发思路,提升研发管线的多样化,促进良性的市场竞争。 中药是中国传统文化瑰宝,需进一步加大对有效改善患者抑郁状态的活性成分及各类药物之间相互作用关系的探索,使独具特色的传统中医药充分发挥其在治疗抑郁症方面的作用,从而更好地服务于抑郁症患者,满足抑郁症领域不断增长的医疗和市场需求。 中国生物医药已全面进入创新发展阶段,如果企业聚焦于抑郁症领域,需了解具体赛道的市场现状和趋势、针对性的或未满足的临床需求、重要靶点和研发管线、差异性和优劣势,前期诸多的失败经验也具有借鉴意义。 参考文献 《中国新药杂志》2023年第32卷第3期