生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
实体瘤
T细胞疗法,
FDA
为何犹豫再三?| 行业观察
2024-07-09
·
研发客
// TIL(
肿瘤
浸润淋巴细胞)疗法的效力检测与CAR-T、TCR-T完全不同,且无先例可循。这也正是首款上市的TIL疗法
lifileucel
在
FDA
屡次碰壁的原因。国内TIL疗法公司在产品早期已关注到这个问题。 2024年2月获得
FDA
正式批准的全球首款TIL疗法
lifileucel
,其上市历程可谓一波三折,2019年10月和2021年5月分别被要求提供额外效力数据,2023年9月又再次将审批日期推迟3个月。 拥有多年
FDA
生物药CMC审评经验的杜新博士这样解读,“2020年10月的第一次推迟,是因为Iovance只提供了单一的效力测试方法。2021年第二次拒绝,虽然Iovance增加了效力测试方法,但
FDA
认为新增的测试方法检测数据不够充分,不足以证明产品效力,要求提供更多数据。2023年9月的又一次上市审批延期,
FDA
解释为资源限制,并未言明是否与效力相关, 但前期因为效力测试对整个BLA审批过程的延误也可能影响了
FDA
这一决定。” 因而,杜新建议,TIL疗法在早期PoC阶段就要进行充分的CMC规划和研究,对产品的特性和作用机理有比较充分的了解。而这不仅是TIL,也是所有CGT疗法需要关注的。 Iovance在效力上遇到的难题,也警醒着国内TIL开发企业引以为鉴。通过对
沙砾生物
联合创始人、CEO刘雅容的采访,可以发现国内TIL公司已重视这一关键点,并在展开了大量的前期工艺开发研究。 相比海外TIL已步入商业化,国内TIL公司大部分还都处于早期临床阶段。以
lifileucel
为标杆进行升级换代或差异化开发的国产TIL,已有10个产品进入临床试验。其中
君赛生物
引入非病毒载体基因技术修饰TIL,提高TIL体内存续能力;
沙砾生物
的CRISPR双靶点系列TIL产品
GT300
,同样能够改善TIL功能和存续,提高抗
肿瘤
活性。 可以说服监管机构的效力测试方法 从
lifileucel
的上市历程可以看到,
FDA
对TIL疗法的审评十分严格和谨慎。杜新分析,因为是全球首个TIL疗法,效力测试方法无先例可循。经过基因修饰的CAR-T、TCR-T效力检测方法,因为作用机理不完全相同,对TIL并不完全适用。 “在产品的研发早期,尤其是首个产品,因为对产品特性的了解不够充分,对产品的测试和相应的测试方法研究不够全面,特别是效力测试。虽然
FDA
对临床早期产品测试的要求比较宽松,但对效力测试的要求还是比较严格,没有可靠合适的效力测试方法,没有足够的效力测试数据,可能造成产品上市审批的推迟或否决。”杜新表示。 杜新 拓展阅读 细胞疗法CMC审评,
FDA
关注哪些风险点?|
FDA
华人系列之杜新 为什么效力检测如此重要?杜新解释道,产品效力和产品临床疗效应该是线性相关的。“效力测试的目的,就是要保证产品放行时,能够保证产品有临床治疗效果,同时,批次与批次之间没有差异性。如果产品效力保证不足,使用效力未知或控制不当的批次将无法实现预期治疗效果的能力, 很可能造成临床暂停或者产品无法通过审批上市。” 而在实际开发中,找到能够证明TIL疗效的效力检测方式,仍然是目前行业的一大难点。 刘雅容表示,与CAR-T有明确的靶标不同,TIL是从
肿瘤
组织中直接提取T细胞扩增,实体
肿瘤
具有高度异质性,每个患者的新生抗原都不一样,因此靶标不明确。现有的技术很难精准识别和量化到底有多少种新生抗原。因而,目前只能通过临床结果证明产品疗效,很难找到与疗效相关的效力测定方法。 刘雅容 拓展阅读 TIL疗法的中国赶超者|DJS 虽然难度很大,但两位专家认为,
lifileucel
最终获批,表示Iovance提供的效力测定方式获得了
FDA
认可。 杜新建议,之后的TIL研发公司除了与监管机构进行持续有效的沟通,在早期PoC阶段就开始包括效力检测等CMC研究,是重中之重。 刘雅容表示,
沙砾生物
会在产品进入关键性临床研究之前,就确定生产工艺,包括工艺变更的可比性研究,保证产品工艺在关键性临床和上市前是一致的。“我们在早期提取了400多批、涵盖15个适应症的患者
肿瘤
样本,进行了大量的前置工艺开发研究,就是为了保证产品进入临床后工艺的稳健性。” 同时,杜新也表示,效力检测开发不仅是TIL疗法的难点,也是所有CGT的共性难点。因而也被
FDA
所重视,2023 年底发布的《细胞和基因治疗产品效力保证》(Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products)的指导草案,要求企业建立系统的效力保证策略,从早期开发阶段至申请上市前的每个环节,都详细提供了效力保证的建议。 工艺开发与适应症探索并行 虽然
lifileucel
的获批已证实TIL在
实体瘤
中的疗效,但在起步阶段的TIL赛道仍有诸多难题亟待解决。 刘雅容坦言,TIL最大的技术难点在工艺开发,这一点也体现在了
lifileucel
的效力问题中。此外,TIL也面临着安全性的担忧。 虽然
FDA
从风险获益比角度批准了
lifileucel
,但产品标签中被加上了黑框警告,提醒有严重的血液毒性和
感染
、器官损伤等风险。产品的关键注册临床有12例死亡患者。lovance另一产品
LN-145
的2期临床IOV-LUN-202曾被
FDA
暂停,原因是一例与清淋相关的患者死亡事件。 因此,从安全性、有效性和工艺改进方面进行技术改造升级,是国内外TIL开发公司正在进行的工作。 以
lifileucel
为代表的一代TIL,治疗前必须清淋,以及辅以
白介素2(IL-2)
,既延长疗程、又易引发不良事件。因此后续TIL的技术更新,很多都集中在这两方面。 例如
君赛生物
开发的
GC101
无需清淋、无需
IL-2
输注的TIL疗法;
百吉生物
针对
肝癌
的TIL产品
BST02
不需要高剂量
IL-2
伴随用药;
华赛伯曼
的
HS-IT101
HS
-IT101对清淋药物剂量、
IL-2
使用量都大幅降低;海外
Obsidian
公司的
OBX-115
在回输患者后也不需要
IL-2
治疗。 无需清淋和
IL-2
后,既提高了安全性,又能缩短生产周期。缩短生产周期是包括CAR-T在内的细胞疗法攻克之难点。
Iovance
开发的第二代生产工艺技术,将制造周期从一代的约30天缩短至22天,正在研究中的第三代TIL疗法LN-145 Gen 3,制造周期仅需16天。 目前诸多的升级改进技术中,国内外企业研究较多的,是引入遗传学方法对TIL进行改造和修饰。TIL疗法先驱Steven Rosenberg在上世纪80年代,就通过基因改造增加T细胞表面
IL-2
受体表达来提升疗效。因此也吸引了后续各类基因工程改造TIL的开发研究。
Iovance
在2020年就引进
Cellectis
公司的TALEN平台开发基因编辑TIL疗法。公司的首个基因编辑TIL疗法
IOV-4001
,敲除了TIL细胞
PD-1
基因,减少
PD-L1
依赖性TIL失活,提高TIL的体内存活率。 与之类似,
沙砾生物
利用CRISPR筛选平台ImmuT Finder开发的CRISPR双靶点系列TIL产品
GT300
,能够改善TIL功能和存续,减少输注后TIL的耗竭、稳定扩增。
君赛生物
的GC203由非病毒载体基因修饰,使TIL细胞稳定表达膜结合型、可自发聚集的细胞因子
IL-7
,提高TIL的体内存续能力,目前产品在1期临床研究中。 具体到TIL的适应症选择上,国内Biotech有自己的决策。刘雅容表示,
沙砾生物
会探索非基因编辑TIL未验证过的适应症,例如
GT300
系列首先在在
卵巢癌
、
结直肠癌
等冷
肿瘤
中开展IIT。
百吉生物
聚焦的是
肝癌
。
君赛生物
的
GC203
先试水的适应症是
宫颈癌
、
卵巢癌
等妇科
肿瘤
。 另一个值得关注的方向是,TIL已经开启与
PD-1
的联用之路。
lifileucel
已启动了联合
PD-1
头对头K药一线治疗
黑色素瘤
的3期临床研究。今年ASCO会议披露,
lifileucel
联合K药一线治疗
黑色素瘤
已获得积极数据,客观缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)分别达65%和30%。国内公司也有相应布局,例如
思路迪医药
与
华赛伯曼
签署战略合作协议,
沙砾生物
也与
君实生物
达成合作协议,探索TIL与
PD-1
的联合开发。 对于商业化制造,TIL是与CAR-T一样的个体化定制产品,医院、运输等各环节都需提前准备。同时,在中国医保体系下,TIL还将面临与CAR-T一样的支付报销难题,
lifileucel
的定价是比CAR-T还贵的51.5万美元。中国的TIL赛道,要克服的困难远不止于当下。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2154期 访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
[+7]
适应症
[+5]
靶点
[+2]
药物
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务