《自然·综述》年度回顾：于君等详解癌症菌群研究新突破

2023-12-11

免疫疗法微生物疗法放射疗法临床3期

12月11日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：结直肠癌，肝癌，临床试验，免疫治疗，KRAS变异，人工智能，叶酸，衰老，类器官，菌群代谢物。于君等Nature Reviews：多点突破——靶向菌群的癌症管理方法（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 癌症微生物组研究取得重大突破，在癌症管理的不同方面（包括筛查、预防、分子分型和治疗）具有潜在的临床益处；② 布氏瘤胃球菌驱动的微生物组特征与免疫特征相关，可预测结直肠癌患者的总体生存率；③ 麦芽香肉杆菌通过增强肠道维生素D的生物生成，显示出预防结直肠癌的潜力；④ 肠道菌群（尤其Coprobacillus cateniformis）可通过靶向PDL2–RGMb轴，增强抗PD1或抗PDL1免疫疗法疗效。【主编评语】香港中文大学的于君与合作者在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表年度回顾文章，重点介绍了2023年发表的3项具有临床应用前景的癌症相关肠道菌群研究，强调了菌群或可作为靶点，在癌症预防、预后和治疗发面发挥功能，有助于减少全球的癌症负担。（@章台柳）【原文信息】 Microbiota-based biomarkers and therapeutics for cancer management 2023-12-06, doi: 10.1038/s41575-023-00879-9 国内团队：菌群来源甲基乙二醛或可辅助癌症治疗 Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[10.9] ① 肠道菌群衍生代谢物甲基乙二醛（MG）会增强局部晚期直肠癌术前放疗的有效性；② MG在体外通过增加DNA断裂激活cGAS-STING通路，诱导PD-1表达，同时促进ROS介导的内质网应激，导致肿瘤细胞中免疫原性细胞死亡；③ MG促进CT26小鼠肿瘤模型中免疫原性细胞死亡并重塑肿瘤免疫微环境，促进肿瘤浸润CD8+T细胞和自然杀伤细胞，抑制肿瘤生长并延长生存期；④ MG、放疗和抗PD-1三联疗法可以重塑肿瘤免疫微环境，产生抗肿瘤效果。【主编评语】放射疗法和免疫疗法的结合为癌症治疗提供了一种有前途的方法，肠道菌群可能会影响对放疗和免疫治疗的效果。福建医科大学吴君心和张达及团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表最新研究进展，揭示肠道菌群衍生的代谢物甲基乙二醛可逆转放射抗性并增强免疫疗法的疗效。（@RZN）【原文信息】 Methylglyoxal from gut microbes boosts radiosensitivity and radioimmunotherapy in rectal cancer by triggerING endoplasmic reticulum stress and cGAS-STING activation 2023-11-30, doi: 10.1136/jitc-2023-007840 Nature子刊：如何在体外研究人类结直肠癌与肿瘤微环境相互作用？ Nature Communications——[16.6] ① 从人类结直肠癌（CRC）和小鼠CRC模型的单细胞转录组中预测肿瘤-肿瘤微环境的相互作用；② 培养肿瘤类器官，其会抑制与炎症和免疫细胞迁移有关的基因表达程序，或可在体外重建癌症与免疫细胞的相互作用；③ 将人单核细胞衍生的巨噬细胞引入肿瘤类器官培养物中，巨噬细胞获得与体内类似的免疫抑制和促肿瘤基因表达程序，包括编码骨桥蛋白的SPP1的标志性诱导，骨桥蛋白是一种具有既定致癌作用的细胞外CD44配体。【主编评语】癌症的发生和发展与肿瘤微环境（TME）密切相关。Nature Communications近期发表的文章，利用单细胞测序数据来定位结直肠癌与肿瘤微环境的相互作用，利用肿瘤类器官在体外研究结直肠癌与肿瘤微环境的相互作用的平台。（@章台柳）【原文信息】 Mapping and modeling human colorectal carcinoma interactions with the tumor microenvironment 2023-11-30, doi: 10.1038/s41467-023-43746-6 JAMA子刊：KRAS变异增加青年期和老年起结直肠癌患者的死亡率 JAMA Network Open——[13.8] ① 纳入231661名被诊断为结肠或直肠腺癌的患者，其中3842例为青年期（20-49岁间确诊，YO CRC），17819例为老年期（50岁及以上确诊，LO CRC），有KRAS变异的分别是1546和7311人；② 变异型KRAS与野生型患者的中位病因特异性生存（CSS）时间存在显著差异，YO CRC中3.0 vs 3.5年，LO CRC中2.5 vs 3.4年；③ 与野生型相比，KRAS变异型肿瘤与更高的CRC相关死亡风险相关；④ YO CRC患者中，死亡率风险随着位置的变化而不同，但LO患者中没有这种趋势。【主编评语】 JAMA Network Open近期发表的文章，对确诊为结肠癌的患者进行研究，发现KRAS序列变异与青年期和老年期肿瘤患者的死亡率增加有关。在青年期癌症中，远端肿瘤的变异KRAS相关死亡率高于近端肿瘤。（@章台柳）【原文信息】 KRAS Sequence Variation as Prognostic Marker in Patients With Young- vs Late-Onset Colorectal Cancer 2023-11-30, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.45801 衰老促进小鼠结肠肿瘤和炎症 Gut Microbes——[12.2] ① 与年轻供者（RY）相比，老年供者（RO）的结肠肿瘤患病率大约高出3倍，增殖性结肠炎细胞高约2倍，结肠IL-6、IL-1β和Tnf-α显著升高；② RO小鼠中线粒体相关基因显著富集，粪便微生物多样性降低；③ RY中Ruminoclostridium 、Lachnoclostridium和胞杆菌科XIII的一个未表征属升高，RO中拟杆菌属、丹毒丝菌科和梭状芽胞杆菌目的一个未表征属升高；④ 与RY相比，RO的结肠增殖、炎症和肿瘤丰度显著升高，Ppargc1b和ESrra表达显著升高。【主编评语】衰老是结直肠癌（CRC）的一个重要危险因素，尽管肠道菌群的组成随着年龄的增长会变得更加促炎，并且可以在肠道和包括大脑在内的远端引发生理紊乱，但尚不清楚菌群的这种变化是否也会促进结肠的致瘤性。近期刊登于Gut Microbes上的文章，将来自年轻或年老供体小鼠的粪菌移植到年轻的受体小鼠中，随后用化学致癌物氧化偶氮甲烷处理小鼠。结果表明，衰老引起的肠道菌群改变确实会增加CRC风险，并且这种风险可以在个体之间传播。（@RZN）【原文信息】 Fecal microbiota transplanted from old mice promotes more colonic inflammation, proliferation, and tumor formation in azoxymethane-treated A/J mice than microbiota originating from young mice 2023-11-29, doi: 10.1080/19490976.2023.2288187 基因组常见变异或影响叶酸与结直肠癌风险之间的关系 American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 纳入51项研究，共30550例病例和42336名对照，分析基因组常见变异与膳食叶酸、叶酸补充剂、总叶酸与结直肠癌（CRC）风险的相互作用；② 饮食叶酸、总叶酸和叶酸补充与CRC呈负相关；③ 叶酸补充剂与3p25.2基因座（SYN2/TIMP4区域）变体具有相互作用，变体rs150924902（位于SYN2上游）显示出最强的相互作用；④ rs150924902基因型的分层分析中，TT基因型中，叶酸补充与CRC风险降低相关，而TA型则风险增加；⑤ 饮食、总叶酸与常见变异无相互作用。【主编评语】流行病学和实验证据表明，叶酸摄入量越高，结直肠癌癌症（CRC）风险越低；但其中的机制尚不清楚。American Journal of Clinical Nutrition近期发表的文章，发现3p25.2基因位点的变异可能影响叶酸补充与CRC风险的关系。（@章台柳）【原文信息】 Genome-wide interaction analysis of folate for colorectal cancer risk 2023-08-26, doi: 10.1016/j.ajcnut.2023.08.010 国内团队：人工智能在结肠镜检查中检测结直肠肿瘤的优缺点 EClinicalMedicine——[15.1] ① 纳入33项试验的27404名患者，13580名患者接受人工智能（AI）辅助结肠镜检查；② 接受AI辅助结肠镜检查的患者的息肉漏检率降低52.5%，息肉检出率增加23.8%，每次结肠镜检查发现息肉（PPC）率增加38.8%，PPC数量增加0.271例；③ 使用AI辅助结肠镜检查的患者的腺瘤漏检率降低50.5%，腺瘤检出率（ADR）增加24.2%，每次结肠镜检查发现腺瘤（ APC）率增加39%，APC数量增加0.202例；④ 人工智能辅助结肠镜检查或通过降低漏检率显著增强CRC检测。【主编评语】结肠镜检查期间使用人工智能（AI）检测结直肠肿瘤（CRC）或能提高腺瘤检出率并降低腺瘤漏诊率，然而不同研究观察到不同的结果。近日，哈尔滨医科大学韩鹏、刘彦龙、崔滨滨团队在EClinicalMedicine上发表文章，通过对Embase、Medline和Cochrane数据库进行全面文献检索，评估了结肠镜检查期间使用AI辅助系统的潜在优缺点。（@圆圈儿）【原文信息】 Artificial intelligence for colorectal neoplasia detection during colonoscopy: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials 2023-11-30, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102341 共同护理vs常规护理，结直肠癌幸存者应怎样随访管理？ EClinicalMedicine——[15.1] ① 招募经过意向性治疗后的I-III期结直肠癌患者150名，随机分成SC（全科医生GP和肿瘤学家共同随访）和UC（常规肿瘤学家随访），其中11名GP拒绝参与试验；② SC和UC在12个月时的平均GHQ生活质量得分分别为72和73，两组之间没有显著差异；③ 12个月时，SC组偏好SC为63%，UC组偏好SC和专科护理的均为35%；④ SC的CEA（癌胚抗原）检测完成率较高，两组之间的复发相似；⑤ SC患者的平均医疗费用比UC患者少314美元。【主编评语】 EClinicalMedicine近期发表了SCORE的临床结果，SCORE是一项随机对照试验，来评估全科医生和肿瘤学家共同护理（SC）随访与常规肿瘤学家随访在结直肠癌（CRC）幸存者管理中的影响。结果显示，两者的表现相当，SC更节省成本。SC或是CRC幸存者的一种合适且具有成本效益的随访模式。（@章台柳）【原文信息】 SCORE: a randomised controlled trial evaluating shared care (general practitioner and oncologist) follow-up compared to usual oncologist follow-up for survivors of colorectal cancer 2023-11-30, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102346 JAMA子刊：晚期结直肠癌伴肝转移患者谨慎使用免疫检查点抑制剂疗法！ JAMA Network Open——[13.8] ① 纳入180名难治性结直肠癌患者，70.6%患有肝转移（LM），随机分配到德瓦鲁单抗联合曲美木单抗治疗组119人，最佳支持治疗（BSC）组61人；② LM患者血浆肿瘤突变负荷显著升高；③ 单变量分析中，无论LM如何，单抗联合治疗组和BSC组总生存期均无差异，且相互作用检验为阴性；④ 无LM患者接受单抗联合治疗后无进展生存期显著改善；⑤ 无LM患者接受单抗联合治疗后疾病控制率（DCR）为49%，BSC组为14%，LM患者接受单抗联合治疗后DCR为10%，BSC组为4%。【主编评语】免疫检查点抑制剂（ICI）常用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的结直肠癌患者，但这一类患者仅占晚期结直肠癌病例的5%，且ICI单独或与其他药物联合使用对于大多数微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）结直肠癌患者均无效。MSS或pMMR的晚期结直肠癌伴肝转移（LM）对于ICI是否有耐药性仍然未知。近期发表于JAMA Network Open上的文章，对随机临床试验进行了二次分析后发现，LM与晚期结直肠癌患者的较差预后相关，无LM患者使用德瓦鲁单抗联合曲美木单抗后能够改善无进展生存期，且疾病控制率更高。（@RZN）【原文信息】 Liver Metastases and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer - A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial 2023-12-05, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.46094 Lancet子刊：仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期肝癌干预中并未达到预期结果 The Lancet Oncology——[51.1] ① 纳入1309名（中位年龄66岁）肝癌患者，794名随机分配至仑伐替尼联合帕博利珠单抗组（n=395）或仑伐替尼加安慰剂组（n=399）；② 中位随访32.1个月，联合单抗组中位总生存期和中位无进展生存期分别为21.2和8.2个月，联合安慰剂组分别为19和8个月；③ 最常见的治疗相关3-4级不良反应为高血压、天冬氨酸转氨酶升高和腹泻；④ 联合单抗组有一定的临床活性，但未能达到预设的总生存期和无进展生存期改善，研究结果不支持临床实践的改变。【主编评语】本文评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合安慰剂在晚期肝癌临床干预中的效果。研究结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对于晚期肝癌具有一定的效果，但是在生存数据上并未达到预期，此结果不支持其临床应用。（@Bingbing）【原文信息】 Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatoCellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial 2023-11-28, doi: 10.1016/S1470-2045(23)00469-2 感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，Jadon，章台柳，RZN，orchid 点击阅读过去10天的日报： 12-10 | 限制性饮食如何影响健康？多文阐述背后的科学原理 12-09 | 黄秀娟等Lancet子刊突破：微生态干预可改善长新冠 12-08 | Cell连发3文，大肠癌基础和转化研究成焦点 12-07 | Nature重磅：用反向代谢组学方法，挖掘IBD中的微生物新分子 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