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新药 | 从
再鼎医药
ZL-1218
申报临床,浅谈
CCR8
靶点进展
2023-12-01
·
CPHI制药在线
AACR会议
临床申请
免疫疗法
抗体药物偶联物
临床1期
关注并星标CPHI制药在线 近日,
再鼎医药
1类新药「
ZL-1218注射液
」的临床试验申请获
CDE
受理。据公开资料,
ZL-1218
是一款针对
实体瘤
的新型抗
CCR8
抗体。 2022 AACR上公布的临床前数据显示:在携带同基因
肿瘤
的人CCR8敲除小鼠模型中,
ZL-1218
可减少
肿瘤
内Treg细胞,从而以剂量依赖性方式显著抑制
肿瘤
生长。
再鼎医药
积极探索
ZL-1218
在联合免疫治疗中的潜力,检测发现
ZL-1218
联合抗
PD-1
时抗
肿瘤
活性增强。 关于
CCR8
及其靶向药进展
CCR8
是一种七次跨膜G蛋白偶联受体,是CC类趋化因子
CCL1
的唯一受体。研究发现,
CCR8
在
肿瘤
浸润Treg细胞上特异性表达,但在外周血Treg细胞或正常组织上基本不表达。
CCR8
的配体
CCL1
是由T淋巴细胞、单核细胞等分泌的小分子糖蛋白,被释放到
肿瘤
微环境后可以激活
肿瘤
细胞上的CCR8受体,实现癌细胞的增殖、迁移和凋亡抵抗。而且,
CCL1
可以募集Treg细胞到
肿瘤
生态位,导致
CD4
+T细胞转化为Tregs。Tregs是一组特异性
CD4
阳性淋巴细胞,其功能是抑制过度和不受控制的免疫反应,在
肿瘤
微环境中主要负责抑制攻击
肿瘤
的免疫细胞的免疫反应。 与全身和/或正常组织的Tregs细胞相比,
肿瘤
中的Tregs细胞高度激活,且编码
CCR8
基因的表达会高度增加。研究发现,
CCR8
控制
肿瘤
浸润Tregs细胞的免疫抑制功能,阻断
CCR8
可以耗尽Tregs细胞,可提高抗
肿瘤
免疫的反应。
CCR8
被认为是
肿瘤
免疫治疗潜力靶点,目前全球药企针对该靶点已研发出多款新药,详见下表。在研
CCR8
靶向药大多为单抗,主要被开发用于治疗
实体瘤
。研发进度上,
BMS-986340
、
SRF114
、
S-531011
和
LM108
进展相对较快,处于1/2期临床。 具体品种上,
BMS-986340
是
BMS
开发的一款
CCR8
单抗,通过去岩藻糖基化增强ADCC。该药是全球进展最快的一款正式开启临床研究的
CCR8
靶向性抗体药物,2021年5月启动一项新的1/2期临床研究,评估其联合O药对多种
实体瘤
的治疗效果。
礼新医药
的
LM108
是国内首款获批临床的
CCR8
靶向抗体,在MC38肿瘤模型中可选择性消耗
肿瘤
浸润性Tregs。在CT26同基因
肿瘤
模型中,LM-108鼠替代抗体单独或与抗
PD-1
抗体联合显著抑制
肿瘤
生长。 艾美斐医药的
IPG7236
是全球第一款进入临床研究阶段的CCR8靶向小分子拮抗剂,2021年8月在美国获批临床。临床前研究显示,
IPG7236
可显著抑制多种
肿瘤
的生长(
肿瘤
抑制率超过70%),具有广谱抗
肿瘤
活性,且与
PD-1
抗体药协同增效。
普米斯
的
PM-1024
是一款
CCR8
/
TIGIT
靶向双抗,临床前研究显示其与
CCR8
/
TIGIT
双阳性细胞有很强的ADCC活性,但对
CCR8
和
TIGIT
单阳性细胞的活性要弱得多。而且,该药在体内具有显著的抗
肿瘤
疗效,与相应的单特异性药物相比,其抑制
肿瘤
生长的效果相似或更好。 值得一提的是,近年来全球药企围绕
CCR8
靶向药达成数项交易:2020年9月,
吉利德
与
Jounce Therapeutics
达成协议,获得
JTX-1811
项目的独家研发许可;2021年2月,
Surface Oncology
从
Vaccinex
引进
SRF114
;2021年12月,
FibroGen
与
高诚生物
达成合作,对HFB1011行使独家许可选择权。 总结
CCR8
是近年来
肿瘤
免疫治疗领域非常受关注的新靶点,国内外药企积极布局。目前,
CCR8
靶点尚无产品获批,但已有多款进入临床试验阶段,且在多项试验中显示出抗
肿瘤
活性。我国药企在
CCR8
领域表现可圈可点,
礼新医药
的
LM108
可谓处于第一梯队,而且国内药企还研发出了
CCR8
靶向小分子药物和双抗。期待
CCR8
靶点早日迎来首款药物,造福
实体瘤
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机构
再鼎医药(上海)有限公司
Central Dakota Eyecare LLP
Bristol Myers Squibb Co.
[+8]
适应症
实体瘤
肿瘤
靶点
CCR8
PD-1
CCL1
[+2]
药物
重组人源化抗CCR8单克隆抗体(再鼎医药)
Imzokitug
SRF-114
[+5]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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