TEAD抑制剂研究进展浅谈,英矽智能勤浩医药同源康医药等多家药企积极布局

2023-11-08
临床1期临床结果临床2期
关注并星标CPHI制药在线Hippo信号通路是最早在黑腹果蝇中发现的一条与发育相关的信号通路,在多种生物体中通过调控细胞增殖、凋亡、干细胞自我更新,参与组织发育、组织稳态维持以及再生修复等多项生物学功能。       Hippo信号通路由一系列保守的激酶组成,其核心是一个激酶级联反应。Mst1/2(果蝇Hippo的同源物)激酶和SAV1形成一种可磷酸化和激活LATS1/2的复合体。LATS1/2激酶反过来磷酸化并抑制转录共激活因子YAP和TAZ(Hippo通路的两个主要下游效应分子)。去磷酸后,YAP/TAZ转运到胞核,并与TEAD1-4及其他转录因子发生相互作用,从而诱导促进细胞增殖并抑制凋亡的基因表达。       Hippo信号通路包含多种肿瘤抑制基因,其异常和突变会导致下游的原癌基因YAP和TAZ的过度活化,是多种肿瘤主要的致癌驱动因素,并与多种肿瘤耐药机制相关。研究显示,在所有癌症类型中,约10%的患者的Hippo通路中发生了基因改变。       关于TEAD       转录增强相关结构域(TEAD)蛋白是Hippo信号通路的下游效应子,可调节细胞增殖和干细胞功能。不过TEAD无法单独激活转录,需要辅助激活剂(如YAP、TAZ、VgLL和p160蛋白)的帮助。       TEAD蛋白家族包含TEAD1-4共四种转录因子,其转录输出在肿瘤发生发展、迁移、肿瘤代谢、免疫、耐药等过程中起重要作用。研究发现,TEAD蛋白在胃癌结肠直肠癌乳腺癌前列腺癌等多种肿瘤中过表达,且其表达与患者的不良生存率相关。此外,调节TEAD蛋白的表达水平可以控制细胞的增殖和分化,从而实现组织器官的再生。       TEAD靶向药进展       TEAD被认为是肿瘤药研发的潜力靶点,全球药企针对该靶点已研发出多款在研药物,如英矽智能ISM6331(临床前)、贝达药业BPI-460372(1期临床)、Vivace TherapeuticsVivace Therapeutics的VT3989(1期临床)、诺华IAG933(1期临床)、Ikena OncologyIK-930(1期临床)、同源康医药TY-1054(临床前)、罗氏GNE-7883GNE-7883(临床前)、勤浩医药GH658(临床前)。       ISM6331是一款泛TEAD非共价抑制剂,其新颖分子骨架由英矽智能自有生成化学平台Chemistry42生成,具有同类最佳(best-in-class)潜力。临床前研究显示:ISM6331在多个细胞系中展现出广谱抗肿瘤效果,在动物模型中低剂量起效,同时具备良好的口服生物利用度以及较大的安全窗。       BPI-460372贝达药业自主研发的新型TEAD小分子抑制剂,今年1月先后在国内和美国获批临床。临床前数据显示,BPI-460372可以特异性靶向Hippo信号通路下游的细胞核内转录因子TEAD,抑制下游基因的转录和翻译,从而抑制肿瘤细胞的增殖、生存、分化和迁移。此外,该药在临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、优秀的药代动力学性质及良好的安全性。       VT3989是一种口服、高效、选择性的TEAD棕榈酰化抑制剂,可阻断YAP功能,并显示出良好的临床前活性。该药治疗恶性间皮瘤富集晚期实体瘤及其他具有神经纤维瘤病2(NF2)突变肿瘤的1期临床试验取得积极结果,并亮相2023 AACR。       IK-930是一种新型的TEAD抑制剂,通过与TEAD结合,阻止促进癌症进展的多个基因转录,曾被FDA授予快速通道资格。临床前结果表明,IK-930奥希替尼联合使用可以增加多种EGFRm肿瘤模型中的细胞凋亡,并改善抗肿瘤活性。2022年10月,Ikena Oncology阿斯利康达成一项临床试验合作协议,探索奥希替尼联合IK-930治疗EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的效果。       TY-1054同源康医药独立开发的一款新型TEAD小分子抑制剂,拟用于治疗实体瘤。已有研究结果显示,TY-1054在体内外表现出抗肿瘤效应,且具有良好的安全性。       GH658是一款靶向TEAD蛋白棕榈酰化口袋的变构抑制剂。在体外试验中,GH658展现出低纳摩尔级别的TEAD抑制活性及低纳摩尔级别的对NF2缺失的间皮质瘤细胞系的增殖抑制活性。在动物实验中,GH658每天一次给药能够完全抑制NF2突变的CDX模型,并且动物耐受良好,无明显体重下降。此外,GH658对于多种EGFR-RAS信号通路抑制剂的耐药模型展现出较好的体内疗效。而且,GH658在多个种属中均有较好的PK及安全性质。       总结TEAD抑制剂已在多项早期研究中显示出抗肿瘤潜力,但整体来看TEAD抑制剂进展缓慢,最快处于1期临床。我国药企也积极布局TEAD靶点,如贝达药业英矽智能同源康医药勤浩医药肿瘤药市场巨大,是国内外药企积极布局的热门领域,期待未来TEAD靶点可以早日迎来重大突破。       来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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