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TEAD抑制剂
研究进展浅谈,
英矽智能
、
勤浩医药
、
同源康医药
等多家药企积极布局
2023-11-08
·
CPHI制药在线
临床1期
临床结果
临床2期
关注并星标CPHI制药在线Hippo信号通路是最早在黑腹果蝇中发现的一条与发育相关的信号通路,在多种生物体中通过调控细胞增殖、凋亡、干细胞自我更新,参与组织发育、组织稳态维持以及再生修复等多项生物学功能。 Hippo信号通路由一系列保守的激酶组成,其核心是一个激酶级联反应。Mst1/2(果蝇Hippo的同源物)激酶和
SAV1
形成一种可磷酸化和激活LATS1/2的复合体。LATS1/2激酶反过来磷酸化并抑制转录共激活因子
YAP
和TAZ(Hippo通路的两个主要下游效应分子)。去磷酸后,
YAP
/TAZ转运到胞核,并与
TEAD1-4
及其他转录因子发生相互作用,从而诱导促进细胞增殖并抑制凋亡的基因表达。 Hippo信号通路包含多种
肿瘤
抑制基因,其异常和突变会导致下游的原癌基因YAP和TAZ的过度活化,是多种
肿瘤
主要的致癌驱动因素,并与多种
肿瘤
耐药机制相关。研究显示,在所有
癌症
类型中,约10%的患者的Hippo通路中发生了基因改变。 关于TEAD 转录增强相关结构域(TEAD)蛋白是Hippo信号通路的下游效应子,可调节细胞增殖和干细胞功能。不过TEAD无法单独激活转录,需要辅助激活剂(如
YAP
、TAZ、VgLL和p160蛋白)的帮助。 TEAD蛋白家族包含
TEAD1-4
共四种转录因子,其转录输出在
肿瘤
发生发展、迁移、
肿瘤
代谢、免疫、耐药等过程中起重要作用。研究发现,TEAD蛋白在
胃癌
、
结肠直肠癌
、
乳腺癌
和
前列腺癌
等多种
肿瘤
中过表达,且其表达与患者的不良生存率相关。此外,调节TEAD蛋白的表达水平可以控制细胞的增殖和分化,从而实现组织器官的再生。 TEAD靶向药进展 TEAD被认为是
肿瘤
药研发的潜力靶点,全球药企针对该靶点已研发出多款在研药物,如
英矽智能
的
ISM6331
(临床前)、
贝达药业
的
BPI-460372
(1期临床)、
Vivace Therapeutics
Vivace
Therapeutics的
VT3989
(1期临床)、
诺华
的
IAG933
(1期临床)、
Ikena Oncology
的
IK-930
(1期临床)、
同源康医药
的
TY-1054
(临床前)、
罗氏
的
GNE-7883
GNE
-7883(临床前)、
勤浩医药
的
GH658
(临床前)。
ISM6331
是一款泛TEAD非共价抑制剂,其新颖分子骨架由
英矽智能
自有生成化学平台Chemistry42生成,具有同类最佳(best-in-class)潜力。临床前研究显示:
ISM6331
在多个细胞系中展现出广谱抗
肿瘤
效果,在动物模型中低剂量起效,同时具备良好的口服生物利用度以及较大的安全窗。
BPI-460372
是
贝达药业
自主研发的新型TEAD小分子抑制剂,今年1月先后在国内和美国获批临床。临床前数据显示,
BPI-460372
可以特异性靶向Hippo信号通路下游的细胞核内转录因子TEAD,抑制下游基因的转录和翻译,从而抑制
肿瘤
细胞的增殖、生存、分化和迁移。此外,该药在临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、优秀的药代动力学性质及良好的安全性。
VT3989
是一种口服、高效、选择性的TEAD棕榈酰化抑制剂,可阻断YAP功能,并显示出良好的临床前活性。该药治疗
恶性间皮瘤
富集
晚期实体瘤
及其他具有
神经纤维瘤病2(NF2)突变肿瘤
的1期临床试验取得积极结果,并亮相2023 AACR。
IK-930
是一种新型的
TEAD抑制剂
,通过与TEAD结合,阻止促进
癌症
进展的多个基因转录,曾被FDA授予快速通道资格。临床前结果表明,
IK-930
与
奥希替尼
联合使用可以增加多种EGFRm肿瘤模型中的细胞凋亡,并改善抗
肿瘤
活性。2022年10月,
Ikena Oncology
与
阿斯利康
达成一项临床试验合作协议,探索
奥希替尼
联合
IK-930
治疗
EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)
EGFR
突变非小细胞肺癌(NSCLC)的效果。
TY-1054
是
同源康医药
独立开发的一款新型TEAD小分子抑制剂,拟用于治疗
实体瘤
。已有研究结果显示,
TY-1054
在体内外表现出抗
肿瘤
效应,且具有良好的安全性。
GH658
是一款靶向TEAD蛋白棕榈酰化口袋的变构抑制剂。在体外试验中,
GH658
展现出低纳摩尔级别的TEAD抑制活性及低纳摩尔级别的对NF2缺失的
间皮质瘤
细胞系的增殖抑制活性。在动物实验中,
GH658
每天一次给药能够完全抑制
NF2
突变的CDX模型,并且动物耐受良好,无明显体重下降。此外,
GH658
对于多种EGFR-RAS信号通路抑制剂的耐药模型展现出较好的体内疗效。而且,
GH658
在多个种属中均有较好的PK及安全性质。 总结
TEAD抑制剂
已在多项早期研究中显示出抗
肿瘤
潜力,但整体来看
TEAD抑制剂
进展缓慢,最快处于1期临床。我国药企也积极布局TEAD靶点,如
贝达药业
、
英矽智能
、
同源康医药
、
勤浩医药
。
肿瘤
药市场巨大,是国内外药企积极布局的热门领域,期待未来TEAD靶点可以早日迎来重大突破。 来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
英矽智能(香港)有限公司
勤浩医药(苏州)有限公司
浙江同源康医药股份有限公司
[+6]
适应症
恶性间皮瘤
肺癌
实体瘤
[+5]
靶点
SAV1
YY1AP
TEAD1
[+3]
药物
YAP/TAZ-TEAD抑制剂
ISM-6331
BPI-460372
[+8]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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