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首款MASH药物获批背后，投资者在担心什么？

2024-03-16

上市批准突破性疗法临床3期临床结果加速审批

关注并星标CPHI制药在线3月15日凌晨，FDA官网显示，Madrigal Pharmaceuticals开发的Resmetirom（商品名：Rezdiffra）获加速批准上市，用于治疗伴有2期至3期肝纤维化（F2-F3，中重度肝纤维化）F2-F3，中重度肝纤维化）的非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH））患者。 40年来首款，Resmetirom疗效几何？ MASH是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的更晚期形式。MASH患者常常伴有脂肪变性、炎症和肝纤维化，若不及时治疗，可进一步发展为肝硬化、肝衰竭等。针对MASH的药物研发，已经开展了四十多年（1980年提出这一疾病）。遗憾的是，在Resmetirom获批之前，尚未有一款药物获FDA或EMA批准上市。吉利德、辉瑞、诺华等跨国大药企都曾是这条路上的心碎玩家。究其原因主要有两方面：一是MASH致病机理太过复杂。NASH的发生是由环境、遗传、饮食和代谢等多种因素相互作用的结果，与脂肪酸累积、线粒体功能障碍、胰岛素抵抗、免疫信号异常、脂质过氧化、自由基的产生等多个因素有关，而最重要的致病途径是什么还尚无定论。另一方面，针对MASH药物的临床替代终点评价标准较高，长期以来FDA要求MASH新药临床批准要求的终点--肝纤维化改善和MASH缓解，需采用肝穿刺活检作为评价标准。鉴于以上两方面原因，针对MASH的药物研发，可以说是一个巨大的黑洞。不过，在埋葬了太多药企的金钱和泪水后，MASH的药物开发正在接近成功。 Resmetirom作为一款由Madrigal Pharmaceuticals研发的靶向肝脏甲状腺激素受体（THR）-β的口服选择性激动剂，能够激活肝脏中的THR-β亚型，进而减少肝脏脂肪，并降低导致动脉粥样硬化的血脂指标。此次获批主要依据一项随机、双盲、安慰剂对照的III期MAESTRO-NASH研究，该临床试验评估了Resmetirom治疗MASH的疗效和安全性。结果显示，在MASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组（100mg）、低剂量组（80mg）和安慰剂组的发生率分别为30%、26%和10%；在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%和14%；在次要终点低密度脂蛋白（LDL-C）降幅上，三个组分别为-16%、-12%和1%。从2011年至今，针对Resmetirom已经开展了4项III期临床试验，分别为MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE，以及MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究，来证明Resmetirom的有效性和安全性。去年4月，Resmetirom获FDA的突破性疗法认定，用以治疗带有肝纤维化的MASH患者。如今终于获得FDA加速批准，且Resmetirom的处方信息不包括肝活检诊断要求，可谓是MASH药物研发史上的里程碑事件。据悉，Resmetirom目前的定价为每年47400美元，Evercore ISI分析师估计，根据无活检要求标签，到2030年，Resmetirom的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元。后来者群狼环伺，Resmetirom能在百亿蓝海中分多少羹尽管Resmetirom的获批是一个里程碑事件，但Madrigal Pharmaceuticals的股价并未迎来想象中的暴涨。有意思的是，当天在Resmetirom获批消息被FDA和Madrigal官方放出之前，一份来自美国肝病研究协会泄露的新闻稿提前宣布了Resmetirom批准的消息。但Madrigal否认收到FDA的通知，该肝病研究协会也就此删掉了新闻稿。这一举动使Madrigal的股价大跌10%。而几个小时后，FDA又官宣了Resmetirom的获批。乌龙事件之后，第二日早晨Madrigal盘后交易涨幅仅有24.07%。似乎Resmetirom成功获批的喜悦并未打动投资者太多，背后原因主要与Resmetirom的竞争者众多有关。据NASH DAY数据，全球约有超过1.15亿MASH患者，2030年，这一数字将达到3.57亿。弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球MASH药物市场达到19亿美元，到2030年，市场规模将增长到322亿美元。巨大的市场潜力吸引了众多药企入局，仅THR-β激动剂，目前全球就有14款产品正在开发MASH适应症。其中进度较快的是Viking Therapeutics的THR-β激动剂VK2809，也是Resmetirom的强劲对手。去年5月，Viking公布了VK2809治疗MASH的IIb期Voyage研究结果，与安慰剂组相比，VK2809（1~10mg）组患者的中位肝脏脂肪含量具有统计学意义的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg组平均肝脏脂肪含量也具有统计学意义的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。而且VK2809组肝脏脂肪含量至少降低30%的患者比例最高达84.9%。另外由于MASH发病机制的复杂性，全球在研企业通过不同作用途径来开发治疗药物。MASH药物根据靶点不同可以分为FXR激动剂、GLP-1R激动剂、FGF21类似物和PPAR激动剂等，均有多款药物进入II/III期临床。尤其是GLP-1靶点。今年2月，礼来公布了其GLP-1/GIP双重受体激动剂替尔泊肽（tirzepatide）关于MASH的一项II期试验结果。数据显示，接受最高剂量替尔泊肽治疗的患者中，有73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化，对照组这一比例为12.6%。在低剂量组中，替尔泊肽也让51.8%的患者达到主要终点，替尔泊肽甚至可以逆转纤维化程度。目前，已有多款GLP-1产品在MASH上取得了积极结果，如诺和诺德的司美格鲁肽、默沙东的efinopegdutide、Altimmune的pemvidutide。MASH很可能是GLP-1靶点继降糖、减重后，要颠覆的下一个领域。综上，Resmetirom虽然在众多竞争者中率先"撞线"，但其并未领先太多，疗效也有被后来者碾压的可能。获批只是第一步，接下来Resmetirom能在百亿蓝海中分得多少蛋糕，还要看公司的商业化能力，这可能也是投资者担心的地方。参考来源： 1. FDA approves first MASH drug: Madrigal's Rezdiffra breaks ground in notorious biopharma graveyard；Fierce Pharma. 2. https://www.aasld.org/. 3. 西南证券，《医药行业专题研究：NASH药物，百亿市场下一城》【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~