今日Cell：于君/沈祖尧团队发现新的促胃癌菌

2024-01-31

01月31日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：促癌菌，胃癌，大肠癌，肝癌，咽峡炎链球菌，脆弱拟杆菌，消化链球菌，乙酸，合成群落，高脂饮食，疾病预测，菌群移植，囊性纤维化，Fractyl Health，恩沃利单抗注射液，内默斯医学科学奖，爱科瑞思，Infinite Roots。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。于君+沈祖尧Cell：咽峡炎链球菌——新的促胃癌菌 Cell——[64.5] ① 香港中文大学于君和沈祖尧与团队鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌——咽峡炎链球菌（ Sa ）；② Sa 在胃癌患者的胃黏膜中富集；③ 小鼠中， Sa 可在胃中定植并引起急性胃炎， Sa 长期感染可自发诱导慢性胃炎→胃萎缩→组织化生→异型增生的癌前病变，并在多种小鼠胃癌模型中加速胃肿瘤发生，伴随对胃屏障功能和胃菌群的破坏，同时促进细胞增殖、抑制细胞凋亡；④ 机制上， Sa 的表面蛋白TMPC可与胃上皮细胞的Annexin A2（ANXA2）受体结合，这种互作促进了 Sa 的附着和定植，并激活胃组织中的致癌MAPK信号；⑤ 总之，该研究表明 Sa 是一种通过与胃上皮细胞直接互作、经TMPC-ANXA2-MAPK轴促进胃肿瘤发生的病原体，为胃癌病因学研究提供了新视角。【原文信息】 Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.004 产毒素脆弱拟杆菌促进大肠癌恶性发展 Clinical Microbiology and Infection——[14.2] ① 该研究通过大量结直肠癌临床样本的检测发现，脆弱拟杆菌（BF）和其产毒素基因（ETBF）的DNA含量与CIMP高、BRAF突变和MSI高型结肠癌呈正相关，支持其结直肠癌发病中的重要作用；② 分析了1232个结肠癌样本，在高CIMP、BARF突变和高MSI高结肠癌亚型中发现伴随有高水平的BF和ETBF；③ 高BF针对高CIMP、高MSI和BRAF突变结肠癌亚型的多变量校正比值比（OR）分别为1.4、2.14和1.02；④ 高ETBF针对高CIMP、BRAF突变和高MSI的OR分别为2.0、2.86和1.09；⑤ 但BF和ETBF与结肠癌特异性和结肠癌总体生存率相关性不强；⑥ 该研究结果提示BF丰度与高CIMP和高MSI结肠癌相关，ETBF丰度与高CIMP和BRAF突变结肠癌相关，这些结果为深入理解结直肠癌的发病机制提供了重要线索。【原文信息】 Enrichment of Bacteroides fragilis and enterotoxigenic Bacteroides fragilis in CpG island methylator phenotype (CIMP)-high colorectal carcinoma 2024-01-22 , doi: 10.1016/j.cmi.2024.01.013 厌氧消化链球菌的代谢物抑制铁死亡，促肠癌 Cancer Research——[11.2] ① 该研究揭示肠道中的厌氧消化链球菌代谢产物反式-3-吲哚丙烯酸（IDA）如何影响结直肠癌（CRC）；② IDA通过激活芳烃受体AHR促进乙醛脱氢酶1家族成员A3（ALDH1A3）表达，从而抑制铁死亡；③ ALDH1A3通过产生NADH促进还原型辅酶COQH10的合成，进而抵抗铁死亡；④ 敲除AHR、AIFM2或ALDH1A3可逆转IDA对铁死亡的抑制作用；⑤ CRC患者中富集厌氧消化链球菌；⑥ 补充IDA或厌氧消化链球菌可加速小鼠CRC进展；⑦ 该研究为针对厌氧消化链球菌介导的铁死亡抵抗提供了新的对抗CRC发展的策略。【原文信息】 Gut microbiome mediates ferroptosis resistance for colorectal cancer development 2024-01-26 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0275 国内团队：多形拟杆菌衍生的乙酸可抑制肝细胞癌 Gut Microbes——[12.2] ① 温州医科大学附属衢州医院的袁磊、海军医科大学的Li Yong和冯飞灵与团队发表文章，发现多形拟杆菌衍生的乙酸可能调节肝细胞癌（HCC）免疫微环境，促进细胞毒性CD8+ T细胞功能，并通过影响脂肪酸代谢和组蛋白乙酰化修饰抑制HCC的发展；② 多形拟杆菌衍生的乙酸调控促炎性巨噬细胞的极化，促进细胞毒性CD8+ T细胞的功能；③ 乙酸通过对ACC1（脂肪酸生物合成的关键酶）启动子区域进行组蛋白乙酰化修饰，增加其转录，而脂肪酸生物合成参与调控促炎性细胞的极化；④ 组蛋白乙酰化修饰抑制剂姜黄素显著阻断多形拟杆菌和乙酸对HCC肿瘤生长的抑制作用；⑤ 研究揭示了肠道菌群衍生的乙酸在HCC复发和患者临床结果中的潜在作用，为通过靶向肠道菌群及其代谢产物开发新的HCC预防和治疗策略提供了见解。【原文信息】 B. thetaiotaomicron-derived acetic acid modulate immune microenvironment and tumor growth in hepatocellular carcinoma 2024-01-25 , doi: 10.1080/19490976.2023.2297846 兰大团队：编程化合成菌株群落靶向治疗大肠癌 NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2] ① 基于益生菌的抗癌疗法仍面临渗透性、靶向性和剂量等问题，兰州大学李祥锴和韩华雯团队基于肿瘤微环境的低pH、高乳酸和缺氧条件，设计了三种条件激活的编程化Nissle 1917（EcN）用于表达溶血毒素杀伤肿瘤；② 在体外验证拟合了三种环境信号对编程化EcN的诱导效果，并验证了诱导后菌株对肿瘤细胞的杀伤效果；③ CT26皮下瘤小鼠模型使用编程化EcN治疗后，诱导型EcN表现出良好抑瘤效果，且小鼠体重得以维持；④ 将三种诱导启动子菌株作为合成菌株群落（SynCon）治疗DSS/AOM联合诱导结肠癌小鼠，菌株加入传感模块和XOR开关，多传感模块SynCon显著增长结直肠长度、减少息肉数量；⑤ SynCon通过增加丁酸生产者Lactobacillaceae NK4A136丰度，降低结肠炎相关拟杆菌丰度调节菌群。【原文信息】 Enhancing tumor-specific recognition of programmable synthetic bacterial consortium for precision therapy of colorectal cancer 2024-01-20 , doi: 10.1038/s41522-024-00479-8 国内团队：高脂饮食促肠癌，肠菌或是罪魁祸首 NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2] ① 四川大学华西医院的毕锋团队发表文章，发现高脂饮食导致红蝽菌科在结肠中富集，且分离其中一种内源菌株Cori.ST1911可促进CRC的发生和发展，为预防和治疗CRC提供了新的肠道菌群干预策略；② 高脂饮食小鼠中，红蝽菌科结肠中丰度增加；③ 成功从HFD小鼠的粪便中分离和培养了一种内源性红蝽菌科菌株，命名为Cori.ST1911，验证了其在几种CRC小鼠模型中的致瘤潜能；④ 通过将CRC细胞系和类器官与Cori.ST1911共培养，发现Cori.ST1911通过激活CPT1A增加了酰基肉碱水平，证明了CPT1A-ERK信号通路参与Cori.ST1911对CRC发生发展的影响；⑤ 内源乳酸菌株La.mu730可以干扰Cori.ST1911的定植并恢复肠道屏障功能。【原文信息】 Endogenous Coriobacteriaceae enriched by a high-fat diet promotes colorectal tumorigenesis through the CPT1A-ERK axis 2024-01-20 , doi: 10.1038/s41522-023-00472-7 人体微生物组：疾病预测与调控（综述） Trends in Microbiology——[15.9] ① 这篇综述主要回顾了人类微生物组在疾病预测中的研究，尤其是前瞻性研究以及调控微生物组作为治疗策略；② 微生物组的结构和变化与健康密切相关，受遗传、饮食、药物等诸多环境和宿主因素的影响；③ 疾病下的微生物组变化与疾病风险有关，越来越多的研究将微生物组纳入基于机器学习的疾病预测模型以改善预测效果，尤其在肝病、呼吸系统疾病、糖尿病、炎症性肠病和神经精神疾病等疾病中具有前景；④ 肠道微生物组参与调节药物治疗效果和不良反应，通过菌群移植等手段调节微生物组可作为疾病治疗策略，多组学分析可揭示复杂疾病的异质性；⑤ 如何准确地定义和检测微生物、如何减少技术偏差等问题，是该领域面临的挑战。【原文信息】 Harnessing human microbiomes for disease prediction 2024-01-20 , doi: 10.1016/j.tim.2023.12.004 想要疾病预测模型更准确？试试整合表型变量和肠道菌群 Gut Microbes——[12.2] ① 本研究为单中心横断面病例对照研究，招募了50名健康对照者和152名患有各种疾病的个体进行表型变量（PV）和肠道菌群（GM）组成的评估，发现在所有疾病中，当GM和PV数据被整合时，模型表现出最佳性能；② GM的预测潜力因疾病而异，部分自身免疫相关疾病表现较弱，包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮；③ GM在预测克罗恩病和斑块状银屑病表现出稍好的预测性能，在预测糖尿病（1型和2型）方面表现出更高的准确性；④ 在预测模型中加入PV显著提高了模型对所有疾病的准确性；⑤ 综上所述，仅依靠微生物标志物来预测健康结果的有效性是有限的，将PV与GM数据相结合会产生一个增强的预测模型，从而提高健康结果的可预测性。【原文信息】 Evaluation of gut microbiota predictive potential associated with phenotypic characteristics to identify multifactorial diseases 2024-01-18 , doi: 10.1080/19490976.2023.2297815 肠菌移植治疗疾病的机制剖析（综述） Trends in Molecular Medicine——[13.6] ① 本综述探讨了肠菌移植（FMT）在微生物组相关疾病中的疗效机制，发现其疗效可能与有针对性恢复微生物功能网络有关，而非传统的微生物组失调；② FMT的作用机制可能适用于反复发作的难治性艰难梭菌感染、炎症性肠病、代谢性疾病和癌症，其中机制是基于恢复失调菌群功能或调节宿主免疫、肠屏障；③ FMT后未表现出良好疗效可能是菌群未成功重塑或供体菌群中缺乏关键组分，因此严格的供体选择标准（供体饮食、生活方式）、制备和给药方法、以及理解各种粪便成分对疾病治疗效果的影响将有助于FMT靶向治疗的临床结果；④ 同时考虑供体的遗传背景和其他环境因素，理解供体特征与特定疾病的关系，将有助于开展个性化FMT疗法。【原文信息】 Dissecting mechanisms of fecal microbiota transplantation efficacy in disease 2024-01-08 , doi: 10.1016/j.molmed.2023.12.005 Cell子刊：囊性纤维化管理中微生物组疗法的潜力（综述） Cell Reports Medicine——[14.3] ① 本综述总结了囊性纤维化（CF）治疗中抗生素和CFTR调节剂的局限性，并探讨了微生物组疗法在预防CF相关感染中的潜在作用；② CF患者与健康人的呼吸道菌群存在显著差异，其中不仅是特定病原体如铜绿的出现，还伴随有益共生菌丰度的降低，同时真菌与病毒感染也与呼吸道菌群紊乱相关；③ 抗生素存在抗生素耐药性和气道微生物组紊乱问题，而CFTR调节剂的普及性不足，且仍存在结构性肺损伤和病原体过度生长；④ 口服益生菌对呼吸道系统的益处包括可改善肺功能、减少气道感染和阻止病程加重，但同时可能有最小不良反应如轻微胀气出现；⑤ 此外最新数据表明，局部使用益生菌可能是预防下呼吸道病原体过度生长的更有针对性的方法，但也仍存最佳给药时机、吸入方式、给药量和持续时间等技术障碍和安全性考量。【原文信息】 Positioning the preventive potential of microbiome treatments for cystic fibrosis in the context of current therapies 2024-01-16 , doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101371 代谢治疗公司Fractyl Health拟IPO筹集1亿美元 ① 近日，生物技术公司Fractyl Health宣布向美国证券交易委员会提交首次公开募股（IPO）申请，并计划筹集1亿美元；② IPO筹集资金将用于推进其临床研究活动和维持日常运营；③ Fractyl Health公司开发了门诊程序治疗Revita DMR系统和胰腺基因治疗平台Rejuva；④ Revita DMR系统旨在持久改善十二指肠功能障碍，该系统已在欧洲获批用于治疗控制不良的2型糖尿病患者；⑤ Rejuva是一种新型局部应用的、腺相关病毒传递的胰腺基因治疗平台，旨在帮助肥胖患者控制体重。【原文信息】融资1亿美元！减肥药biotech拟IPO 2024-01-30 , 生物药大时代康宁杰瑞/思路迪医药与Glenmark就恩沃利单抗达成授权协议 ① 1月25日，康宁杰瑞与思路迪医药共同宣布，双方就恩沃利单抗注射液与Glenmark公司达成协议；② 协议授予Glenmark公司在印度、亚太地区和中东等地恩沃利单抗注射液肿瘤适应证的开发和商业化独家许可权益；③ 康宁杰瑞与思路迪医药将向Glenmark公司收取包含首付款和里程碑付款在内的7.008亿美元费用，以及净销售额提成；④ 2021年，恩沃利单抗正式在中国率先获批上市，适用治疗晚期结直肠癌和其它晚期实体瘤患者。【原文信息】康宁杰瑞与思路迪医药、Glenmark就KN035达成授权许可协议 2024-01-25 , 康宁杰瑞 Jeffrey Gordon获2024年内默斯医学科学奖 ① 近日，微生物组之父圣路易斯华盛顿大学Jeffrey Gordon教授获得了2024年内默斯医学科学奖，奖金为35万美元；② Jeffrey Gordon教授在肠道菌群领域取得了突破性成就，研究成果包括发现与儿童营养不良相关的细菌菌株，以及开发改善肠道菌群的营养食品；③ 内默斯奖由美国西北大学设立，分设医学奖、经济学奖、数学奖、作曲奖和地球科学奖，该奖项每隔一年颁发一次，旨在表彰在本领域做出突出贡献的专业人士。【原文信息】 ‘Father of Microbiome Research’ Awarded 2024 Nemmers Prize in Medical Science 2024-01-18 , Northwestern Medicine 爱科瑞思注射用ACR246临床申请获批 ① 1月26日，爱科瑞思生物医药有限公司宣布，旗下注射用ACR246 1/2a期临床试验申请获得国家药监局批准；② ACR246拟定适应证为晚期实体瘤，包括不限于食管癌、结直肠癌、胃癌和非小细胞肺癌等；③ ACR246是一款以5T4为靶点的抗体偶联药物（ADC），具有循环系统稳定、靶向肿瘤组织和胞内释放的特点；④ 患者入组给药预计于2024年一季度开始，ACR246有望成为全球首个上市的抗5T4靶点类ADC新药。【原文信息】爱科瑞思 ACR246临床申请获批 2024-01-29 , 爱科瑞思替代蛋白公司Infinite Roots获得5800万美元融资 ① 近日，德国生物技术公司Infinite Roots宣布完成5800万美元（约合人民币4.2亿元）的B轮融资；② Dr Hans Riegel Holding领衔了本轮投资，REWE集团和Betagro Ventures等参投，资金将用于扩大Infinite Roots发酵产能以及扩大商业版图；③ Infinite Roots专注于利用生物质发酵来培育富含微量营养素、鲜味十足的蘑菇菌丝体，以供开发肉类和乳制品类似物等；④ 据悉，Infinite Roots计划于2024年年内上市。【原文信息】 Infinite Roots raises $58M in Europe's largest mycelium investment 2024-01-25 , Tech EU 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，Zhonghua，圆圈儿，章台柳，Johnson，RZN，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0130 | 炎症性肠病如何进行营养治疗？胃肠病学顶刊发出最新专家建议 0129 | 国内团队24页综述详解瘤内菌群——肿瘤研究新前沿 0128 | 32分综述详解：饮食如何通过菌群代谢物影响免疫？ 0127 | 今日Cell双发聚焦肠道！揭示肠道免疫和肠肝轴新机制 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟