Rituximab

红斑狼疮具有复杂的临床、生物学及免疫学表现谱，既可为局限于皮肤的皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE），也可作为一种可能危及生命的系统性红斑狼疮（SLE）。 约 80% 的 SLE 患者出现皮肤受累，在约 5% 的病例中 CLE 为 SLE 的首发表现。诊断需病理+免疫组化，鉴别玫瑰痤疮、皮肌炎等模仿者，本文根据最新综述[1]，总结 CLE 领域的新进展，涵盖发病机制、分类、诊断、预后及治疗策略及新兴疗法。 发病机制 CLE 的发病机制涉及环境诱因、遗传易感性以及先天性与适应性免疫失调之间复杂的相互作用。 紫外线辐射是关键环境因素，可诱导角质形成细胞死亡、释放核抗原，促进局部炎症及免疫激活，使免疫复合物形成并沉积于真表皮交界处。 自身抗体在 SLE 发病机制中发挥重要作用，并且常早于临床发病出现。在 CLE 中，有研究提出 UV 辐射可诱导角质形成细胞死亡及胞内抗原外露，随后被循环中的自身抗体识别，形成的免疫复合物进一步刺激浆细胞样树突细胞（pDC）产生 I型 IFN，尤其是 IFN-α。 分类系统 CLE 有多种分类体系，其中应用最广泛的是 Gilliam 和 Sontheimer 在 1981 年提出的临床病理分类，该体系将红斑狼疮的皮肤表现分为特异性和非特异性皮损。 特异性皮损即 CLE，病理特征为界面皮炎，并进一步分为三大临床亚型：急性 CLE（ACLE）、亚急性 CLE（SCLE）及慢性 CLE（CCLE）。 CCLE 包括盘状红斑狼疮（DLE，最常见亚型）、冻疮样狼疮、狼疮性脂膜炎及肿胀性狼疮（tumid lupus）（见图 1）。 图 1 . CLE 不同亚型的典型表现（图源参考文献） Kuhn 等在 2009 年提出将肿胀性狼疮单独归类为中间型 CLE（ICLE），原因是它与 SLE 关联较少且具有显著光敏感性。 Dan Lipsker 提出了另一种基于临床病理对应关系的分类方法。他强调，肿胀性狼疮及近半数狼疮性脂膜炎病例不存在典型的界面皮炎，故建议根据皮肤受累层次对 CLE 进行分类： ①表皮－真皮型：ACLE、SCLE、DLE、水疱性狼疮； ②真皮型：肿胀性狼疮、Jessner 淋巴细胞浸润症、丘疹结节性黏蛋白沉积症、REM 综合征； ③皮下脂肪型：狼疮性脂膜炎。 他还指出，疾病早期皮损往往难以准确分类，这一问题在临床实践中十分常见，故提出了未定类 CLE 的概念。 LE 非特异性皮损则分为血管性与非血管性表现。需要注意的是，CLE 或 SLE 患者的肢端紫癜很常见，常被过度诊断为狼疮性血管炎，在临床病理评估后，90% 以上的病例最终被诊断为 CLE（主要为 DLE 或冻疮样狼疮），4% 为抗磷脂综合征相关闭塞性血管病，仅 4% 真正属于狼疮性血管炎。 诊疗流程 在 SLE 背景下，CLE 的诊断有时仅凭临床特征即可完成，但多数情况下仍需皮肤病理证实。CLE 的典型病理表现包括不同程度的界面皮炎，其特征为基底层变性、角质形成细胞凋亡及空泡样变，同时伴有血管及附属器周围淋巴细胞浸润。PAS、CD123、阿新蓝及 MxA（黏病毒抗性蛋白 A）等免疫组化染色可帮助排除模仿疾病。 许多常见及罕见皮肤病均可模仿 CLE： 面部蝶形红斑及光敏感需与玫瑰痤疮鉴别，后者常伴脓疱、毛细血管扩张，但部分患者 ANA 及 DIF 亦可阳性，因此必要时需皮肤活检； DLE 需与银屑病、扁平苔藓、脂溢性皮炎、皮肌炎及皮肤淋巴瘤等鉴别； 冻疮样狼疮、狼疮性脂膜炎等特殊亚型，还需与血管炎、结节性红斑、淋巴细胞浸润性疾病及感染性疾病鉴别。 此外，应进一步评估是否合并 SLE、抗磷脂综合征及其他自身免疫病，以避免漏诊系统病变或误诊为单纯皮肤病。 进展风险 与 SCLE 及 CCLE 相比，ACLE 患者合并 SLE 的比例更高（见图 2）。CLE 进展为 SLE 的风险范围为 0%～42%，不同研究之间差异显著。 例如，瑞典全国队列研究显示，24% 的患者在 CLE 确诊时已合并 SLE，而 18% 的患者在 3 年内进展为 SLE；另一项多中心研究纳入 286 例孤立性 CLE 患者，结果显示 12.6% 的患者进展为 SLE，而仅 5.6% 出现严重 SLE 表现。 图 2 .由 CLE 进展为 SLE 的风险示意图（图源参考文献） 治疗策略 目前 CLE 循证医学证据仍较有限，现有指南及治疗综述多基于专家意见，先看表格。 表 1 皮肤型红斑狼疮治疗药物一览表 说明： 系统性糖皮质激素（泼尼松 0.5-1 mg/kg/d，疗程 ≤ 2-4 周）仅用于严重或广泛 CLE，不推荐长期使用。 生物制剂目前仅获批用于合并 SLE 的患者，单纯的 CLE 患者使用属超说明书。 表格中的数据均来自原文引用的研究或共识，供临床参考。 一线治疗 所有患者均推荐采取预防措施，包括：戒烟、严格防晒。对于 SCLE 患者应评估药物诱导性狼疮的可能。近年来，除普鲁卡因胺、特比萘芬及肼屈嗪等经典药物外，质子泵抑制剂（PPI）及抗 TNF 药物也逐渐成为 SCLE 常见诱因。 建议补充维生素 D，因为其在健康志愿者中已被证实具有光保护作用。此外，CLE 患者更易存在维生素 D 缺乏，补充维生素 D 与 CLE 改善相关。 一线治疗包括抗疟药（主要为羟氯喹）联合外用治疗。小型随机对照试验证实，外用糖皮质激素及外用钙调磷酸酶抑制剂均对 CLE 有效。近期系统综述显示，0.05% 氯倍他索、4% 及 2% 烟酰胺以及 0.1% 他克莫司均优于安慰剂。 对于轻度 CLE，推荐仅采用外用治疗作为一线方案，但也有研究显示，早期使用羟氯喹可降低进展为 SLE 的风险。 系统性糖皮质激素适用于严重或广泛 CLE，但在 CLE 中的疗效尚缺乏明确证据。推荐剂量为 0.5~1 mg/kg.d，疗程不超过 2~4 周。对于未合并 SLE 的患者，不推荐长期使用糖皮质激素。 若抗疟药疗效欠佳，可考虑优化方案，例如，将羟氯喹更换为氯喹；在羟氯喹或氯喹基础上联合阿的平（quinacrine）；根据血药浓度调整羟氯喹剂量。 二线及三线治疗 不同指南对于二、三线治疗推荐略有差异，尤其取决于 CLE 是否合并 SLE。需要强调的是，目前生物制剂仅获批用于合并 SLE 患者。使用免疫抑制剂时，应根据当前风湿免疫疾病免疫抑制患者指南及时更新。 甲氨蝶呤被所有 CLE 指南推荐为二线药物，有研究显示，甲氨喋呤治疗 DLE 和 SCLE 的 CLASI-50 应答率分别为 46% 和 72%；吗替麦考酚酯在所有 CLE 亚型中的 CLASI-50 应答率达到 70%。甲氨蝶呤推荐剂量为每周 15~25 mg，口服或皮下注射；口服吗替麦考酚酯剂量为 2000~3000 mg/d。 沙利度胺在 CLE 中被推荐为二线或三线药物，起效快，剂量通常为 50~100 mg/d，应注意其不良反应风险如致畸性、周围神经病变及血栓栓塞，并以最小有效剂量用药。来那度胺 5 mg/d 显示出类似疗效，CLASI-50 应答率可达 80%～88%。 阿维 A 50 mg/d 与羟氯喹 400 mg/d 的疗效相似，但羟氯喹耐受性更佳。异维 A 酸及阿利维 A 酸也在小型病例系列中显示出对 CLE 有效。在指南中，维 A 酸类主要推荐用于角化过度型 DLE。 氨苯砜被推荐为 CLE 的二线或三线药物。值得注意的是，它是目前唯一被推荐可在妊娠期或哺乳期使用的二线药物，推荐剂量为 50~150 mg/d。 生物制剂 利妥昔单抗常作为重度或难治性 SLE 患者的二线或三线治疗，但对 CLE 的治疗价值有限。贝利尤单抗可降低 SLE 整体疾病活动度并延长复发时间，还改善狼疮性肾炎。但该药对难治性 CLE 的疗效数据仍有限。 阿尼鲁单抗于 2022 年在欧洲获批用于 SLE，多项真实世界研究报道，该药对合并 SLE 的难治性 CLE 具有快速疗效，覆盖所有 CLE 亚型，包括冻疮样狼疮及狼疮性脂膜炎等罕见亚型。 新兴治疗 近年来，CLE 新型治疗药物的研发迅速扩展。目前已有多项专门针对 CLE 的 Ⅲ 期临床试验正在进行，包括： I 型干扰素通路相关治疗：阿尼鲁单抗皮下注射方案（150 mg，每周一次）Ⅲ 期研究目前正在伴有或不伴 SLE 的 CLE 患者中开展；Dazukibart 是一种中和 IFN-β 的单克隆抗体，在皮肌炎中已显示良好前景，目前正在 CLE 患者开展 Ⅱ 期临床试验。 多种靶向浆细胞样树突细胞（pDC）的药物已显示出令人鼓舞的结果，包括 litifilimab（抗BDCA2抗体）和 daxdilimab（抗ILT7抗体）。在 litifilimab 的 Ⅱ 期研究中，第 16 周时治疗组 43.6% 的患者达到 CLASI-50，而安慰剂组仅为 22%。daxdilimab 的 I 期研究显示，该药可改善 CLASI-A 评分。 TLR7/8 抑制剂 Afimetoran和enpatoran 是可逆性抑制 TLR7/8 信号通路的小分子药物。Enpatoran 在 Ⅱ 期研究中显示出良好前景，治疗组中最高 91.3% 的患者在第 16 周达到 CLASI-50。Afimetoran 在 I 期研究中耐受性良好，8 例患者中有 5 例在第 16 周时 CLASI-A 改善超过 50%。 TYK2 抑制剂 deucravacitinib（已获批用于银屑病）在 Ⅱ 期 CLE 研究中显示出较好疗效：第 16 周时 54.5% 的患者达到 CLASI-50，而安慰剂组仅为 19%。局部 JAK 抑制剂也正在研究中，例如芦可替尼、迪高替尼乳膏。 小结： CLE 的临床表现多样且有时较为复杂，因此在诊断过程中，即使患者已明确存在 CLE 或 SLE，也应始终谨慎排除 CLE 模拟疾病。 CLE 的管理需要综合性策略，包括：一般预防措施、外用治疗、抗疟药、系统性免疫抑制剂、新兴生物制剂。治疗方案应根据CLE亚型、疾病严重程度、瘢痕风险以及是否存在系统受累进行个体化制定。 特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士阅读 参考文献： [1]Chasset F, Teboul A. Update on cutaneous lupus erythematosus pathogenesis, diagnosis and management. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2026, 40(5):782-800. 投稿：wudan1@dxy.cn 题图来源：参考文献