Ibrutinib

五一假期，快速读完了 Nathan Vardi的《血色财富》（For blood and money；译者：褚伟荣 闵彦兵），了解了伊布替尼和阿可替尼的研发历程及参与其中的人的故事，颇有感悟。现总结其中伊布替尼研发历程中的关键关口，体会传奇分子跌宕起伏研发历程的刺激，以及洞见和卓识在推动新产品研发中的巨大作用。合书自问，也许只有在专业细分领域中厚积、参悟，才能在做好新药产品的过程中薄发？ 伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂/Imbruvica）作为全球首个获批上市的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，其研发历程堪称现代药物发现史上一个集科学远见、商业博弈与临床突破于一体的传奇故事。它不仅将B细胞恶性肿瘤的治疗带入了靶向时代、验证了BTK这一关键靶点的巨大治疗价值，也为后续一系列新药的开发铺平了道路。本文将系统梳理其从最初发现、战略转向、临床验证到最终商业化的曲折历程。一、英雄不问出身 伊布替尼的故事始于本世纪初的基因测序公司Celera Genomics，作为曾经的药王，有谁曾想到，它曾经不是作为药物被合成出来的。 当时，Celera通过并购Axys Pharmaceuticals布局新药研发，以期借助其在基因测序领域积累的知识推动新药研发效率的提升。2002年，Axys Pharma的科学家们开始关注到布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），期望抑制BTK以治疗自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）。他们创造性地提出了开发共价不可逆BTK抑制剂以特异、持久地抑制BTK活性的工具分子，用于基础研究。在这一思路指导下，年轻的华人科学家Pan Zhengying设计合成了代号为CRA-032765的化合物，即后来的伊布替尼。该化合物的核心设计在于其结构中含有特殊的迈克尔受体（Michael acceptor），能够与BTK蛋白ATP催化中心附近的半胱氨酸-481（Cys481）残基形成共价键，从而实现不可逆的抑制。这一设计在当时是突破性的，为高选择性、强效的靶向药物开发提供了典范。这一化合物在老鼠体内显示出了对BTK信号的成功阻断并可减轻类风湿性关节炎的症状。然而，2006年，由于公司战略转向诊断试剂业务，Celera决定出售其新药研发项目并关闭Axys Pharma，这个潜力无限的化合物由此迎来了命运的转折点。二、慧眼独具的战略重定位 2006年，处于困境中的生物技术公司Pharmacyclics收购了Celera的BTK抑制剂项目，其中包括CRA-032765。然而，BTK抑制剂项目在Celera公司的优先级极低，甚至这些BTK抑制剂化合物还没申请专利。Pharmacyclics公司在2006年4月以660万美元的总额购买了3个项目，而一系列BTK抑制剂的化合物几乎没有价值，被顺手赠送了。尽管Celera的原始数据表明该化合物对类风湿性关节炎模型有效，但时任Pharmacyclics CEO的Richard Miller博士，兼具企业家与肿瘤学家的眼光，深信其在血液肿瘤领域拥有更大潜力，因此在2008年2月，他做出了一个至关重要的决定：将伊布替尼的研发方向从自身免疫病转向B细胞恶性肿瘤。如果不了解Miller博士的既往研究背景，你可能把这一研发方向的重大转折归因于伟大任务的慧眼独具，凭着敏锐的嗅觉乾纲独断做出的传奇决策。但如果你了解到Miller博士是斯坦福大学的血液瘤研究专家，其联合创立的第一家公司是开发上市利妥昔单抗（抗CD20单抗）的IDEC Pharma时，你应该会明白既往工作经历和知识背景在做出这一决策的过程中所起到的重要作用。因此，BTK分子遇到Miller博士可谓恰逢其人，而Miller博士数十年于血液肿瘤领域的耕耘以及开发利妥昔单抗的经验使其具备了推动BTK抑制剂研究转向血液肿瘤的慧眼和胆识。所以，慧眼和胆识还是应该建立在知识储备和阅历沉淀的认知之上；没有谁会随随便便就成功。 然而，这条道路充满风险。合适的动物模型难以获得，早期在患淋巴瘤的狗身上验证了分子对淋巴瘤的患者。已开展的进行的实验显示不可逆抑制剂CRA-032765表现最为出色，因此这一分子被赋予了新的编号PCI-32765并进入临床前开发研究。此时，Pharmacyclics才把不可逆BTK抑制剂申请了化合物专利。基于初步的非临床研究数据，Miller博士力认为值得投入大于100万美金开启PCI-32765的临床试验以验证其在淋巴瘤中患者中的疗效。然而，Pharmacyclics已在脑癌新药等多个项目中投入了大量资金，公司已处于破产边缘。2009年，董事会主席Robert Duggan取代了Miller，成为新任CEO，继续推动Pharmacyclics的唯一幸存的BTK不可逆抑制剂项目。 随着PCI-32765在淋巴瘤患者中显示出了优于当年的标准疗法的疗效，Pharmacyclics公司逐渐看到了生的希望。在2009年4月，Pharmacyclics在美国肿瘤研究协会（AACR）年会上公布了伊布替尼的I期临床试验数据，重新赢得了投资者的信心。同年8月，公司与美国国立卫生研究院（NIH）达成合作，并获得了新的投资，从而获得了继续推进临床试验的宝贵资金。三、“突破性疗法”加速上市 随后的临床研究迅速验证了Miller博士当初的判断。在针对复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL） 患者的II期临床试验中，伊布替尼取得了68%的总缓解率（ORR），被认为是治疗MCL的重要突破。在针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的III期临床试验中，伊布替尼相较于当时的标准治疗药物奥法木单抗，在总生存期（OS）和缓解率（ORR）上均显示出显著优势。 基于这些卓越的临床数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2013年11月加速批准伊布替尼用于治疗至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL），使其成为全球首个上市的BTK抑制剂。此后，其适应症迅速扩展至慢性淋巴细胞白血病（CLL，2014年）、华氏巨球蛋白血症（WM，2015年）等多种B细胞恶性肿瘤。从开展I期临床到最终获批，伊布替尼仅用了不到5年时间，效率极高。四、合作共赢与商业化成功 伊布替尼惊人的临床潜力吸引了制药巨头的目光。2011年，强生公司（杨森制药）与Pharmacyclics达成合作协议，共同推进伊布替尼的研发，强生支付了1.5亿美元首付款并获得其在全球血液病市场的独家经销权。这距离Pharmacyclics公司2006年购买该项目仅仅过去了5年，距这个项目进入临床试验仅仅过去2年。2015年，艾伯维公司以高达210亿美元的价格收购了Pharmacyclics，从而获得了伊布替尼在美国市场的商业权利。至此，伊布替尼由强生和艾伯维共同负责全球商业化推广。 上市后，伊布替尼销售额飞速增长，在2021年达到约98亿美元的峰值，曾长期占据BTK抑制剂市场约87%的份额，为两家公司带来了丰厚回报。该药于2017年进入中国市场，并于2024年被纳入中国国家医保目录（乙类）。五、演进 作为第一代BTK抑制剂，伊布替尼的成功改写了淋巴瘤的治疗实践，使患者的死亡风险大幅降低，但也暴露了其局限性，尤其是心脏毒性（如房颤、心力衰竭）和出血风险等安全性问题，导致其在部分临床指南中的推荐级别有所调整。 然而，伊布替尼的影响是深远的。它成功验证了BTK靶点在B细胞肿瘤治疗中的核心地位，直接催生了第二代（如泽布替尼、阿卡替尼）和第三代（非共价抑制剂，如吡妥布替尼）BTK抑制剂的研发热潮。其研发历程中体现出的——从基础研究工具到革命性疗法的转化、企业家在研发方向上的关键决策、以及临床开发中的高效推进——至今仍是生物医药创新的经典案例。 总结而言，伊布替尼的研发历程是一部由科学家、企业家和大型药企共同书写的创新史诗。它始于一个基础研究的工具，成于一次大胆的战略转向，兴于确凿的临床疗效，最终成为改变无数血液肿瘤患者命运的基石性药物，并持续推动着整个靶向治疗领域的向前发展。推动伊布替尼开发战略重定位的Miller博士在其中所起的作用至关重要，也提示了新药研发中闪现的深邃洞见和远见卓识都是筑基在雄厚的知识储备和认知阅历之上，不是无源之水、无本之木。 但并不是所有人的知识和阅历都会转化成洞见和卓识，就如现时的AI一样。想到大染坊中的一句经典话语：“一等人不用教，二等人用言教，三等人用棍教”。这并非对人分三六九等，而是对人的悟性和勤奋程度的区分。蕴含的道理是：勤奋可以积累知识，思考可以沉淀知识并转化为认知。Miller博士在研究生期间即从事血液肿瘤研究，且在利妥昔单抗的早期临床前及临床研究中深度参与，在淋巴瘤领域积累了丰富的项目研发和转化研究经验。这些在实际项目中摸爬滚打积累的知识和阅历才可能转化成洞见和卓识。因此，切不可只是看光鲜的履历和天花乱坠的言辞，还是要看在具体的专业领域自己做了多少事情，积累了多少经验，形成了什么样的认知。 毕竟，人才难得，伯乐更难找。

2026年第一季度，全球总收入达15亿美元，同比增长35% 基石产品百悦泽®（泽布替尼）第一季度全球收入达11亿美元，同比增长38% 第一季度，GAAP稀释每股美国存托股份（ADS）收益为1.96美元，非GAAP稀释每股ADS收益为3.24美元 美国加州圣卡洛斯——百济神州有限公司（纳斯达克代码：ONC；香港联交所代码：06160；上交所代码：688235）是一家全球肿瘤治疗创新公司，今日公布2026年第一季度财务业绩及业务进展。 2026年第一季度强劲的业绩表现，再次印证了公司作为全球肿瘤治疗领域领导者的持续增长势头。这一增长得益于严谨的商业策略的落地执行，同时建立在血液肿瘤领域已确立的领先优势，以及表现亮眼、快速崛起的实体瘤管线之上。公司全球临床开发与生产的‘快车道’所构建的可持续竞争优势，如今已清晰显现。百悦泽®凭借在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域长期疗效与安全性数据极为显著的优势，已稳固确立其作为基石性、同类最佳BTK抑制剂的地位；同时，作为唯一一款疗效被证实优于伊布替尼的BTK抑制剂，这一优势也为其带来了明确的全球营收领导地位。与此同时，新一代基石性BCL2抑制剂索托克拉与百悦泽®组成的固定疗程方案，有望成为一线CLL治疗的新标准；而BTK CDAC BGB‑16673则正作为潜在同类首创疗法，在复发或难治性CLL患者中展现治疗潜力。公司血液肿瘤和实体肿瘤管线中共有20余项研究摘要获选在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行展示，巩固了我们作为领先的肿瘤治疗创新公司的地位。 （单位为千美元，未经审计） *关于公司使用非GAAP财务指标的说明，请参阅本新闻稿“关于使用非美国公认会计原则（Non-GAAP）财务指标的说明”部分；关于每项非GAAP财务指标与最可比GAAP指标的调节，请参阅本新闻稿末尾的表格。 产品收入：2026年第一季度产品收入为15亿美元，同比增长34%。 百悦泽®：2026年第一季度全球销售额为11亿美元，同比增长38%；其中在美国市场，百悦泽®销售额为7.61亿美元，同比增长35%。 百泽安®（替雷利珠单抗）：2026年第一季度全球销售额为2.06亿美元，同比增长20%。 安进公司授权许可产品：2026年第一季度全球销售额为1.42亿美元，同比增长25%。 毛利率：2026年第一季度，GAAP毛利占全球产品收入89%，上年同期为85%。毛利率同比取得增长，主要因为与产品组合中的其他产品相比，百悦泽®在全球销售中占比更高。毛利率增长也得益于生产效率的提升，从而降低了百悦泽®和百泽安®的成本。 经营费用 下表概述2026年第一季度的经营费用： 研发费用：2026年第一季度，GAAP和经调整的研发费用均同比增长，主要由于持续推进临床前项目进入临床阶段，以及推进早期临床项目至后期开发阶段。 销售及管理（SG&A）费用：2026年第一季度，GAAP和经调整的SG&A费用均同比增长，主要由于公司持续投入以支持商业化增长。SG&A费用占产品收入的比例为37%，上年同期为41%。 净利润及基本/稀释每股收益 2026年第一季度，GAAP净利润为2.27亿美元，比上年同期增加2.26亿美元，主要得益于收入增长及经营杠杆的改善。 2026年第一季度，基本和稀释每股收益分别为0.16美元和0.15美元，基本和稀释每股ADS收益分别为2.05美元和1.96美元；上年同期基本和稀释每股收益为0.00美元，基本和稀释每股ADS收益为0.01美元。 自由现金流：2026年第一季度，自由现金流为1.61亿美元，比上年同期增加1.73亿美元。 关于公司2026年第一季度财务报表的更多详细信息，请参阅百济神州向美国证券交易委员会提交的2026年第一季度10-Q表格。 百济神州财务指引概述如下： 1假设采用2026年5月1日的汇率。 2未假设任何潜在的全新、重大业务发展活动或特殊及非经常性项目。 3非GAAP经营利润是一项财务指标，在相应的GAAP指标基础上，剔除了股权激励、折旧和摊销相关费用。指引假设非GAAP费用会跟随整体费用趋势变动。 百济神州2026年全年总收入指引为63亿美元至65亿美元之间，其中包括百悦泽®在美国市场的领先地位以及在欧洲和全球其他重要市场持续扩张所带来的强劲增长预期。毛利率预计将位于80%区间的高位，其中包括产品组合以及2026年全年生产效率提升的影响。公司对GAAP经营费用的指引包括用于支持商业化和研究增长的预期投入，以持续实现有意义的经营杠杆。 公司就影响净利润及每股ADS收益的相关项目提供以下补充指引： 其他收入（费用）：预计费用范围为2,500万美元至5,000万美元之间，其中包含与Royalty Pharma协议相关的利息摊销。 所得税展望：2026年的业绩可能提供足够的积极证据以转回部分估值准备，确认时将产生显著税务收益；潜在转回的具体时间和规模尚不确定；在转回前，所得税费用预计将延续历史趋势，与盈利水平保持同步变动。关于所得税不确定事项的更多信息，请参阅10-Q表格。 稀释流通ADS：公司预计稀释流通ADS数量约为1.18亿。 核心销售产品 百悦泽® 在日本获得孤儿药资格认定，用于治疗复发或难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）成人患者。 已在日本递交用于治疗R/R MZL及片剂剂型的新药上市申请。 百悦达®（索托克拉，BCL2抑制剂） 已在中国商业化上市，用于治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，以及R/R CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。 已被纳入欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，推荐用于R/R MCL患者的三线治疗。 百泽安® 百泽安®联合百赫安®（泽尼达妥单抗）与化疗的新增适应症上市许可申请（sBLA）已获美国食品药品监督管理局（FDA）受理，并被授予优先审评认定，用于HER2阳性胃食管腺癌（GEA）成人患者的一线治疗。该申请基于 HERIZON‑GEA‑01研究结果，研究显示与曲妥珠单抗联合化疗相比，百泽安®联合百赫安®与化疗在总生存期方面取得了具有统计学显著性和临床意义的改善。 百泽安®联合百赫安®与化疗的sBLA获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，用于HER2阳性GEA成人患者的一线治疗。 百赫安® 百赫安®联合化疗（联合或不联合百泽安®）的sBLA获中国CDE受理，用于HER2阳性GEA成人患者的一线治疗。 临床阶段项目精选 血液肿瘤 BGB-16673（BTK CDAC）：已启动二期临床研究队列，用于治疗R/R MZL及Richter转化。 乳腺癌和妇科癌症 BGB-43395（CDK4抑制剂）：一期临床研究数据已获ASCO年会接收，将以壁报形式展示。 BG‑C9074（B7‑H4 ADC）：一期临床研究数据已获ASCO年会接收，将以快速口头报告形式展示。 胃肠道癌 BGB‑B2033（GPC3×41BB双特异性抗体）： 获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，用于肝细胞癌（HCC）。 已启动潜在注册性研究，用于HCC患者。 一期临床研究数据已获ASCO年会接收，将以快速口头报告形式展示。 肺癌 BG-C0979（靶向ADAM9 ADC）：已启动首次人体试验。 炎症和免疫治疗 BG-A3004（KLRG1单克隆抗体）：已启动首次人体试验。 预期研发里程碑 百悦泽® 三期MANGROVE研究预计进行期中分析：联合利妥昔单抗，对比苯达莫司汀和利妥昔单抗用于MCL成人患者一线治疗。预期时间：2026年上半年 百泽安® 预计将在日本获得用于胃癌成人患者一线治疗的监管决定。 预期时间：2026年上半年 预计美国FDA将对百泽安®联合百赫安®用于HER2阳性GEA成人患者一线治疗的新增适应症上市许可申请作出决定。 预期时间：2026年下半年 预计中国NMPA将对百泽安®联合百赫安®用于HER2阳性GEA成人患者一线治疗的新增适应症上市许可申请作出决定。 预期时间：2027年上半年 血液肿瘤 索托克拉（BCL2抑制剂）： 预计美国FDA将对单药治疗用于R/R MCL成人患者的新药上市申请作出决定。预期时间：2026年上半年 预计启动用于治疗携带t(11;14)的R/R多发性骨髓瘤成人患者的3期研究。预期时间：2026年下半年 BGB-16673（BTK CDAC）: 基于2期研究的潜在数据，有望递交加速批准申请，用于治疗R/R CLL成人患者。预期时间：2026年下半年 乳腺癌/妇科癌症 BGB-43395（CDK4抑制剂）: 预计启动HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌一线治疗的3期研究。预期时间：2026年上半年 肺癌 BON-110（PD-1xVEGF-AxCTLA-4三特异性抗体）： 启动首次人体试验。预期时间：2026年上半年 胃肠道癌 BGB-B2033（GPC3x41BB双特异性抗体）： 预计启动3期关键性研究。预期时间：2026年下半年 炎症和免疫治疗 BGB-16673（BTK CDAC）： 预计启动用于治疗自发性荨麻疹成人患者的2期研究。预期时间：2026年下半年 企业进展 与华辉安健达成一项独家选择权协议，获得靶向PD‑1、VEGF‑A及CTLA‑4的新型三特异性抗体HH160（BON‑110）在全球范围的许可权。 百济神州将于美国东部时间2026年5月6日（周三）上午8时（北京时间晚上8时），通过网络直播举行2026年第一季度业绩电话会议。网络直播链接可通过百济神州公司官网（www.beonemedicines.com.cn）的投资者页面访问。会后将提供相关补充信息，包括演示文稿、发言文稿，以及回放视频。 简明合并利润表（美国公认会计原则） （除普通股数量、美股存托股份（ADS）数量、每股普通股以及每股ADS数据外，其余单位均为千美元） 简明合并资产负债表摘要数据（美国公认会计原则） （以千美元计） 简明合并现金流量表摘要数据（美国公认会计原则） （以千美元计） 关于使用非美国公认会计原则（Non-GAAP）财务指标的说明 百济神州提供某些非GAAP财务指标，包括经调整经营费用、经调整经营亏损、经调整净利润、经调整每股收益、自由现金流，以及某些其他非GAAP利润表项目，其中每项都已根据美国GAAP进行了调整。这些非GAAP指标旨在提供更多有关公司经营业绩的信息。根据GAAP进行的调整（如适用）扣除了非现金项目，例如股权激励费用、折旧和摊销等。当某些其他特殊项目或重大事件在报告期间所发生金额较大时，也可能定期被纳入到非GAAP调整中。非GAAP调整对税务的影响仅限于GAAP下产生当期所得税费用的范围内。公司目前对其递延税项资产净值进行了估值准备，因此没有记录递延税项效应的净影响。百济神州有一套既定的非GAAP政策，用于确定哪些费用将被排除在非GAAP财务指标之外，以及使用此类指标的相关政策、控制以及审批。公司相信，把这些非GAAP财务指标与美国GAAP数据相结合进行考虑，可以加深对百济神州经营业绩的整体理解。纳入非GAAP财务指标的目的是为了让投资者更全面地了解公司的历史和预期财务业绩和趋势，以便于对不同报告期内数据和预测信息进行比较。同时，这些非GAAP财务指标也是百济神州管理层用于规划和预测以及衡量公司业绩的指标之一。这些非GAAP财务指标应被视为对美国GAAP财务指标的补充，而不是作为替代或认为优于美国GAAP的财务指标。百济神州使用的非GAAP财务指标可能与其他公司使用的非GAAP财务指标计算方式不同，因此可能不具有可比性。 选定GAAP指标与非GAAP指标的调节 （以千美元计，每股和每股ADS数据除外） （未经审计） 1非GAAP调整的税务影响基于相关税务管辖区的法定税率。请注意，公司目前对其递延税项资产净值进行了估值准备，因此没有记录递延税项效应的净影响。 1非GAAP的调整基于当前可获得的最佳信息，涉及与实际非GAAP结果中披露的相关非现金项目。 （上下滑动查看详情） 关于百济神州 百济神州是一家全球肿瘤治疗创新公司，专注于为全世界的癌症患者研发创新抗肿瘤药物。公司在血液学和实体肿瘤领域拥有丰富的产品组合，并通过强大的自主研发能力与外部战略合作，不断加速开发多元、创新的药物管线。目前，百济神州在全球六大洲拥有不断壮大的团队，凭借卓越的科学创新与高效的执行力，致力于提升创新药物的可及性，惠及全球更多患者。如需了解更多信息，请访问www.beonemedicines.com.cn或关注“百济神州”微信公众号。 前瞻性声明 本新闻稿包含根据《1995年私人证券诉讼改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他联邦证券法律中定义的前瞻性声明，包括：百济神州作为全球肿瘤治疗领导者的持续发展；索托克拉与百悦泽®的固定疗程治疗方案有望成为CLL一线治疗的新标准；BGB-16673作为R/R CLL的潜在同类首创疗法正在崛起；百济神州的未来收入、毛利率百分比、经营费用、经营利润、其他收入或费用、所得税，及稀释后流通在外的ADS数量；百济神州对继续在全球扩张和投入以支持增长的预期；百济神州即将实现的研发里程碑；临床开发、监管审批和数据读出的时间；以及在“关于百济神州”标题下提及的百济神州计划、承诺、愿望和目标。由于各种重要因素的影响，实际结果可能与前瞻性声明中的结果存在实质性差异。这些因素包括：百济神州证明其候选药物功效和安全性的能力；候选药物的临床结果可能不支持进一步开发或上市审批；药政部门的行动可能会影响到临床试验的启动、时间表和进展以及药物上市审批；百济神州的上市药物及候选药物（如能获批）获得商业成功的能力；百济神州获得和维护对其药物和技术的知识产权保护的能力；百济神州依赖第三方进行药物开发、生产、商业化和其他服务的情况；百济神州取得监管审批和商业化医药产品的有限经验，及其获得进一步的营运资金以完成候选药物开发及实现并保持盈利的能力；以及百济神州最近向美国证券交易委员会（SEC）提交的定期报告中“风险因素”章节里更全面讨论的各类风险；以及百济神州向SEC期后提交文件中关于潜在风险、不确定性以及其他重要因素的讨论。本新闻稿中的所有信息仅及于新闻稿发布之日，除非法律要求，百济神州并无责任更新该等信息。百济神州的财务指引以估计和假设为基础，存在重大不确定性。 — 左右滑动查看更多 —