Ibrutinib

1. 引言 CLL的诊断检查没有变化；请参考iwCLL指南。2025年CLL的许可治疗包括BCL2抑制剂、共价BTK抑制剂，用作单药或联合抗CD20单克隆抗体。治疗方案可以是连续的或固定疗程的。这些靶向药物已取代化学免疫治疗，除靶向药物不可用或禁忌外，不再推荐化学免疫治疗。 2. 临床观察/主动监测 iwCLL的起始治疗标准建立在化学免疫治疗时代，且直到最近尚无数据支持其在靶向治疗时代的使用。为弥补这一知识空白，CLL12试验在高进展风险的早期无症状CLL患者中比较了伊布替尼单药与安慰剂，主要终点为总生存期。中位随访69.3个月后，伊布替尼显示出显著的无进展生存优势，但无OS获益证据，两组5年OS率相近。此外，实验组患者因伊布替尼已知毒性经历了更多不良事件。因此，CLL12的结果证实，对于无症状的早期CLL患者，包括高进展风险者，主动监测/“观察等待”方法仍然是合适的。 对许多患者而言，主动监测期可能持续数年才需要治疗；因此，应利用此“等待时间”优化整体健康状况。所有新诊断患者应在当地可用时接受预康复，并获知关于健康饮食、锻炼、增加身体活动和情绪健康以及优化共存医疗问题的建议。有新证据表明，通过锻炼增加身体活动不仅能改善身体功能，还能改善焦虑、生活质量和症状负担。NHS和CDC鼓励改善身体活动，包括每周至少150分钟中等强度或75分钟高强度身体活动，每周至少两次强化锻炼，以及改善平衡的活动，只要患者能够进行。 关于临床观察和开始治疗的建议 • 对于未达到iwCLL治疗标准的无症状CLL，仍无治疗证据。 • 所有新诊断CLL患者应被提供预康复或给予预康复建议。 3. 不再推荐化学免疫治疗 FCR化学免疫治疗曾是年轻无合并症患者的标准治疗，对于具有IGHV突变且无不良细胞遗传学/分子特征的、能达到uMRD状态的患者亚组，可获得极好的长期结局。但难以在治疗前识别这些患者，且FCR伴有虽小但显著的治疗相关MDS/AML风险。关键的是，三项随机对照试验表明，基于伊布替尼或维奈克拉的疗法相比FCR 具有更长的PFS，其中两项还显示了伊布替尼+利妥昔单抗的生存优势。虽然靶向药物并非无毒性，但可通过考虑相关合并症选择方案并采取适当预防措施来最小化不良事件。因此，当有其他治疗选择时，FCR不再适用。这也适用于其他基于化疗的治疗，随机对照试验已显示其与靶向药物相比明显更差。 建议 • 除非BTKi和BCL2i疗法均不可用或禁忌，否则不再常规推荐化学免疫治疗用于初治或复发/难治CLL。 4. 初治CLL cBTKi和BCL2i在健康和不健康患者中均持续显示出优于CIT。（表1，图1）虽然年龄和体能状态仍是重要概念，但将患者分类为“fit”或“unfit”以进行治疗决策已不再合适。因此，研究者根据打算给予固定疗程/基于维奈克拉的疗法还是连续BTKi疗法来区分一线治疗。鉴于TP53基因破坏患者的独特结局、研究设计以及可用方案的差异，此类患者的数据单独考虑。所有方案的关键结局数据已呈现，关于为何一种方案可能优于另一种的额外考虑在“选择最佳一线疗法”部分阐述。 表1 慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者一线治疗决策工具。 图1 慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗路径。 5. 无TP53破坏的初治患者的治疗 5.1 固定疗程治疗 5.1.1 基于维奈克拉的方案 BCL2过表达是CLL的分子标志，是治疗药物开发的理想靶点。维奈克拉是所有CLL固定疗程治疗方案的基石。自2022年指南发布以来，固定疗程15个月的维奈克拉-伊布替尼和固定疗程的维奈克拉-阿卡替尼±奥妥珠单抗方案已获许可，并且维奈克拉-奥妥珠单抗方案在所有年龄范围的数据已更新。 5.1.2 维奈克拉–伊布替尼（V+I） V+I与CIT比较，显示所有患者亚组的PFS更优。在CAPTIVATE试验中，年轻体健患者采用15个月固定疗程V+I，5年PFS为67%，5年OS为96%，治疗结束后3个月外周血uMRD达77%，在uIGHV疾病患者中MRD获益最大。CAPTIVATE-FD包括了TP53破坏患者；因此在评估这些结果与其他未包含此类患者的V+I队列时需谨慎。 对于老年±unfit患者，GLOW试验比较了15个月固定疗程V+I与CO。V+I组合改善了PFS，54个月PFS为66.5% vs.19.5%，OS也有改善。mIGHV和uIGHV亚组均从V+I组合中获得PFS获益。MRD阴性率为54%，且与PFS相关。生物学上，uIGHV和mIGHV似乎不同：在GLOW中，V+I治疗15个月后，50%的uIGHV患者在3年内疾病复发，而达到深度缓解对于mIGHV患者的PFS似乎并不重要。 FLAIR试验采用了MRD指导的方法，中位治疗时间为35个月。中位随访62.2个月时，V+I的5年PFS为93.9%，优于伊布替尼单药和FCR。V+I的PFS获益在uIGHV 患者中最显著，而在mIGHV患者中，PFS与伊布替尼相似但优于FCR。2年时骨髓 uMRD 在V+I组为66.2%。该组合也改善了OS，V+I的5年OS为95.9%。 5.1.3 维奈克拉–阿卡替尼（V+A）和维奈克拉–阿卡替尼–奥妥珠单抗（V+A+O） 3期AMPLIFY试验评估了V+A和V+A+O与CIT的疗效。中位随访41个月时，V+A和V+A+O均显著改善PFS。V+A相较于对照组也有生存优势。 5.1.4 维奈克拉–奥妥珠单抗（V+O） 12个月维奈克拉联合6个月奥妥珠单抗的方案已在老年unfit队列和年轻fit队列中研究。对于先前认为适合CO的患者，CLL14显示V+O相比CO显著改善PFS。随访76个月后，V+O组的PFS HR为0.4。V+O组的6年OS为78.7%。V+O的PFS益处在mIGHV和uIGHV亚组中均保持。 CLL13进一步证明了V+O组合相比CIT改善了PFS。中位随访50个月时，V+O和GIV三联疗法均显示出相对于CIT的PFS益处。uIGHV 患者从新药组合中获益显著，而mIGHV亚组中仅GIV相比CIT显示出PFS显著改善。CLL13试验的一个关键发现是证明了奥妥珠单抗在联合维奈克拉时优于利妥昔单抗。目前尚未观察到队列间的OS差异。 固定疗程维奈克拉方案似乎不会导致与维奈克拉耐药相关的突变出现。这在CLL14和CAPTIVATE中得到具体证明，包括未出现BTK和PLCG2突变，表明对CLL克隆的有限时间压力不足以驱动主要克隆选择，为复发时使用同类药物再治疗提供了可能性。 总之，V+I的随机对照试验在所有年龄组中均显示出优于CIT。类似地，V+O显示出优于FCR/BR和CO。V+A也显示出优于FCR/BR的疗效。FLAIR的数据支持MRD指导的V+I优于伊布替尼单药，但除此之外，这些不同组合之间没有直接的比较数据，因此，在当前英国和全球批准的方案之间，无法就治疗效果给出具体推荐。毒性考虑如下所述。虽然使用更长疗程V+I的MRD指导方法前景广阔，但该方法仍是研究性的且未获许可。 5.2 连续BTKi治疗 目前有三种cBTKi可用于初治CLL，均已在大型随机试验中证明优于CIT。伊布替尼和阿卡替尼被许可与抗CD20单克隆抗体疗法联用。自2022年指南以来，泽布替尼已获许可。此处讨论了这些数据以及伊布替尼和阿卡替尼的更新分析。 5.2.1 伊布替尼 伊布替尼是首个获批用于初治CLL患者的BTKi，作为连续单药治疗或与单克隆抗体联合使用。在关键的RESONATE-2研究中，经过10年随访，伊布替尼组显示出优异的中位PFS和9年OS率。 两项研究调查了伊布替尼联合利妥昔单抗，其中ALLIANCE研究显示在伊布替尼中加入利妥昔单抗无额外获益。FLAIR和E1912研究显示伊布替尼相比FCR具有PFS和OS益处，而ALLIANCE显示伊布替尼相比BR无OS优势。尽管有这些疗效结果，但对长期伊布替尼毒性的担忧导致优先使用第二代药物。因此，不再推荐伊布替尼用于一线起始治疗，但已在接受且耐受良好的患者可继续使用。 5.2.2 阿卡替尼 阿卡替尼是第二代BTKi，被许可与或不与奥妥珠单抗联合用于初治CLL。ELEVATE-TN试验评估了阿卡替尼单药与A+O组合以及CO的比较。阿卡替尼相比CO的6年PFS为62% vs. 17%。A+O组合相比阿卡替尼单药导致PFS显著改善，但代价是感染、中性粒细胞减少和需要输液的风险增加。两个阿卡替尼组之间OS无差异。根据IGHV突变状态和TP53状态，阿卡替尼单药和A+O的6年PFS相当。 5.2.3 泽布替尼 关键的SEQUOIA试验比较了连续泽布替尼与6个周期BR，确立了泽布替尼作为一种可用疗法。具有TP53异常的患者被排除在随机试验外，并纳入一个单独的单臂试验。泽布替尼显示出比BR更好的PFS，且与IGHV状态无关。 总之，阿卡替尼和泽布替尼单药治疗对无TP53破坏的患者均有效，是此情况下初始治疗的选择，且优于伊布替尼。阿卡替尼和泽布替尼均获NICE/SMC推荐用于年龄≥65岁和/或有合并症的初治CLL患者。尽管有大量随机数据支持基于伊布替尼的治疗，但在此情况下它未获NICE/SMC推荐，且因毒性问题更不受青睐。由于没有试验直接比较一线情况下任何可用的、已获许可的cBTKi，因此在阿卡替尼与泽布替尼的选择上无法给出具体建议。最后，尽管A+O组合疗效高，但目前未获NICE/SMC推荐，且该方案携带更高的毒性风险。 6. TP53基因破坏患者 CLL中的TP53突变和/或缺失历来与不良结局相关，原因是化疗耐药和基因组不稳定性导致转化风险增加。TP53破坏CLL患者的一线治疗选择包括BTKi治疗和维奈克拉单药治疗。如果前两类药物均不适用，也可提供依达拉西布-利妥昔单抗。当前关于固定疗程V+O或V+I的证据表明连续治疗可能更受青睐，但需要比较固定疗程再治疗与连续治疗的研究来最终确定。 6.1 连续治疗 唯一证明BTKi优于CIT作为TP53破坏CLL一线治疗的随机证据来源于ELEVATE-TN试验，该试验包括了TP53破坏患者亚组。尽管各臂人数少，但具有TP53异常患者的6年PFS在阿卡替尼组和A+O组均为56%，在CO组为18%。对于TP53破坏患者，阿卡替尼的结局与整个阿卡替尼队列观察到的结局相似。伊布替尼和泽布替尼的单臂试验显示，伊布替尼的6年PFS为61%，泽布替尼在42个月时的PFS为79%。 关于维奈克拉单药治疗初治TP53破坏CLL患者的数据主要来自回顾性研究。最大的研究显示4年PFS为84%。尽管数量少且为回顾性，维奈克拉单药治疗对TP53破坏患者有效，并被NICE/SMC推荐用于无法耐受BTKi的患者。 关于依达拉西布-利妥昔单抗的数据包括一项初治患者的2期试验和一项不适合化学免疫治疗的复发CLL的3期试验。 6.2 固定疗程基于维奈克拉的治疗 支持使用V+I作为TP53破坏CLL患者初始治疗的数据有限。在CAPTIVATE试验中对29名具有del(17p)或TP53突变患者的分析显示，在36个月时CR/CRi和骨髓uMRD分别为52%和45%，54个月时PFS为45%。在CLL14试验中包含的46名TP53突变/缺失患者中，V+O相较于CO带来了更好的结局。 尽管PFS短于BTKi连续治疗，V+O或V+I根据患者因素仍然是有效的选择。目前没有直接比较V+O与V+I在TP53破坏患者中的数据。维奈克拉联合泽布替尼的初步数据显示24个月PFS为92%。 总之，连续BTKi和维奈克拉单药治疗都是TP53破坏患者的治疗选择。固定疗程方案在英国也已获许可和资助用于该群体，但需注意样本量小，疗效似乎低于连续BTKi，这是在与患者共同决策时的重要考虑因素。（表1和表2）在连续疗法中，由于毒性超过BTKi或维奈克拉，依达拉西布-利妥昔单抗很少适用。与无TP53破坏的患者一样，不再推荐伊布替尼用于一线起始治疗，但已在接受治疗且耐受良好的患者可继续使用。 表2 慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者复发治疗的决策工具。 7. 选择最佳一线疗法 大量已获批的初治CLL治疗方案给临床医生带来了从一系列高效方案中做出选择的挑战。需要考虑的重要因素包括与CLL生物学相关的风险因素、既往病史/合并症、合并用药及患者选择（图1，表1）。在初始治疗前，所有患者都应进行TP53破坏（通过突变分析和del(17p)FISH）和IGHV突变状态检测，以指导治疗选择和判断预后。 应邀请患者（及其照顾者，若患者愿意）积极参与决策过程。下文讨论了有关这些特征的数据，为决策提供信息；完整的讨论应包括任何相关检查（如基因组结果）的结果、任何合适临床试验的可及性、每种方案在疗效和毒性方面的潜在利弊以及患者的个人偏好。 最后，重要的是要注意，虽然随机对照试验已经确定了每种可用方案相较CIT的疗效，但这些治疗方案之间的头对头比较非常有限。不同研究间表观疗效的差异可能反映了试验设计、患者群体、治疗持续时间和随访时间的差异，因此必须谨慎解读。 8. CLL固有的生物学因素 TP53异常的相关性已讨论过。在其他生物学预后因素中，IGHV状态在非CIT 时代仍然是CLL进展和结局最重要的因素。建议所有CLL患者在初始治疗前进行IGHV突变状态检测。由于IGHV突变状态在恶性转化时即已固定且不随治疗改变，因此无需重复检测。尽管大多数研究采用的亚组分析效力不足，但未突变IGHV一致地与固定疗程治疗后更早的疾病进展相关，但在连续治疗背景下影响似乎较小。相反，具有mIGHV的患者接受所有疗法均可获得长期持久的缓解，尤其是接受V+O和V+I固定疗程治疗方案的患者。因此，尽管没有前瞻性研究证明接受连续治疗的 uIGHV患者结局改善，但在选择治疗时考虑IGHV状态仍然是合理的，特别是在其他考虑因素难以权衡时（表1）。“大包块疾病”（即淋巴结>5cm）已被证明是V+O治疗的一个独立负面预后因素，而接受V+I治疗的大包块疾病患者可获得相似的PFS、OS和uMRD 率。 其他在CIT后具有预后价值的生物学决定因素（del(11q)、12三体和 del(13q)）在BTKi和BCL2i治疗背景下几乎没有或没有预后价值，且非必需检测。 9. 毒性 关于含维奈克拉的固定疗程方案的安全性，最重要的毒性是中性粒细胞减少、腹泻和肿瘤溶解综合征。与V+O方案相关的中性粒细胞减少/发热性中性粒细胞减少在CLL14中为51.9%/4.2%，在CLL13中为61%/7.8%。对于接受V+I的患者，在GLOW研究中≥3级中性粒细胞减少/发热性中性粒细胞减少发生率为34.9%/1.9%，在CAPTIVATE中为33%/0.6%。在临床实践中，常用每周G-CSF来处理中性粒细胞减少。然而，应注意没有前瞻性证据表明这种方法在这些组合治疗背景下能预防感染。 与V+O相关的任何级别/≥3级腹泻在CLL14中为27.8%/1.8%，在CLL13中为 32.9%/1.8%。对于V+I，相应的数字在GLOW中为50.9%/10.4%，在CAPTIVATE中为62%/3%。 TLS风险可以通过将维奈克拉的开始时间推迟到完成一个完整周期的奥妥珠单抗（V+O）或3个月的伊布替尼（V+I）之后来降低。TLS发生率在CLL13中为 11%（1.7%为临床TLS），在CLL14中为1.4%生化TLS（无临床TLS）。GLOW或CAPTIVATE中未报告TLS病例。请参考产品特性摘要和BSH关于TLS的指南以了解如何避免和管理TLS风险。 V+I在招募年轻、更健康患者的CAPTIVATE和FLAIR中耐受性良好。在招募老年、体能较差患者的GLOW中，关键不良事件如3级中性粒细胞减少和猝死（n=4）的发生率较高。在GLOW中，与V+I和CO相关的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少（34.9% vs. 49.5%）、感染（17% vs. 11.4%）和腹泻（10.4% vs. 1%）。22.6%的参与者因毒性停用V+I。GLOW 试验中V+I组早期治疗相关死亡率高于对照组，凸显了在老年、体能较差患者中使用该方案需要谨慎，以及考虑与伊布替尼相关的心血管合并症的重要性。 最后，在评估A+V、A+V 联合奥妥珠单抗和CIT对照的AMPLIFY试验中，最常见报告的不良事件是中性粒细胞减少：A+V 26.8%，A+V+O 35.2%，CIT 32.4%。感染（所有级别/≥3级）：A+V 51%/12%，A+V+O 54%/24%，CIT 32%/10%。房颤不常见：A+V: 0.7%, A+V+O: 0.8%, CIT: 0.8%；高血压（3级）发生率：A+V: 2.7%, A+V+O: 2.1%, CIT: 0.8%。 BTKi的安全性特征已有充分描述。非血液学毒性包括腹泻、疲劳、上呼吸道感染、房颤和高血压。一项对15项大型临床试验的荟萃分析显示，≥3级腹泻的汇总发生率为1%，≥3级上呼吸道感染为1%，≥3级房颤为1%，高血压为4%。中性粒细胞减少是最常报告的血液学不良事件，≥3级中性粒细胞减少的汇总发生率为17%。 在一项比较第二代BTKi与伊布替尼的ELEVATE R/R试验中，观察到与伊布替尼相比，阿卡替尼的房颤/房扑（9.4% vs. 16%）、高血压（9.4% vs. 23.2%）和出血事件（38% vs. 51.3%）发生率较低，因毒性停药率分别为14.7%和21.3%。在ALPINE试验中，与伊布替尼相比，泽布替尼相关的房颤/房扑较少（5.2% vs. 13.3%），但高血压（24% vs. 23%）无差异，因毒性停药率分别为 14.5% vs. 22.2%。有趣的是，在华氏巨球蛋白血症的ASPEN试验中，与泽布替尼相关的高血压发生率无论在绝对频率还是相对于伊布替尼都比较低（15% vs. 26%）。 在接受第一代和第二代cBTKi的患者中均有猝死/室性心律失常的记载，伊布替尼的VA估计发生率为每100人年0.6–0.8，阿卡替尼为每100患者年暴露0.153，泽布替尼为每100患者年暴露0.24。这些事件的低频率使得无法确定药物之间的相对风险。我们建议应告知所有接受BTKi的患者猝死风险。 在整个治疗过程中识别和处理BTKi的副作用很重要，并且需要意识到严重效应（如高血压、房颤和严重感染风险）发生率的累积增加。临床试验数据报告伊布替尼在5年时的停药率为41%，这已被真实世界数据（17个月时停药率42%）所证实。阿卡替尼的停药率在A+O组为25%，单药组为30%。来自RESONATE和RESONATE-2的长期数据表明，伊布替尼治疗5年后新发不良事件仍持续发生，这是在向患者提供治疗方案咨询和计划随访时需要考虑的另一个因素。 没有试验直接比较一线情况下可用的、已获许可的BTKi，但如上所述，已通过 ELEVATE RR（阿卡替尼 vs. 伊布替尼）和ALPINE（泽布替尼 vs. 伊布替尼）试验在复发或难治性CLL患者中进行了比较。这些研究表明，阿卡替尼和泽布替尼与较少的心血管毒性相关，总体出血风险较低，但大出血事件频率相似，并且可以合理地假设这些观察结果与既往治疗线数无关。 10. 其他医疗状况 CLL治疗的选择应考虑其他医疗状况及其治疗。既存心血管疾病和持续抗凝的需要是重要的考虑因素，可能影响在BTKi和BCL2i之间的选择，如果选择BTKi，则影响选择哪一种药物。为帮助决策和优化患者安全，需要在治疗开始时对心血管和出血风险进行彻底评估，并在整个治疗过程中持续控制可改变的心血管风险。2022年ESC指南和应用程序有助于量化这一困难领域的风险。 由于累积感染风险随着药物暴露时间增加而增加，长期BTKi治疗的年≥3级感染率报告约为7%，对于合并其他易感感染的疾病（如自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病或慢性肾病）的患者，不包含抗CD20抗体的固定疗程方案可能更具吸引力，以限制CLL治疗带来的额外免疫抑制时期。肾功能不全增加了BCL2i的TLS风险。BTKi限制较少，有报告称在CrCl<30mL/min 的患者中可安全使用。因此，BTKi可能是慢性肾功能不全患者的首选，特别是如果存在其他TLS风险因素，如高肿瘤负荷。 11. 合并用药 应仔细审查当前用药，特别注意强CYP3A诱导剂或抑制剂，应停用或换用其他药物。如果所有靶向抑制剂与中度CYP3A和P-gp抑制剂同时服用，需要仔细调整剂量。请读者参考特定的产品特性摘要，以及关于抗凝/抗血小板治疗管理的BSH良好实践论文。应注意，任何BTKi与抗凝药联合使用都会带来超过BTKi和抗凝药单独使用的严重出血风险。应告知患者，并仔细评估该组合的风险和获益。 12. 实际考虑因素 实施固定疗程方案需要每周进行维奈克拉剂量递增并密切监测TLS。这需要血液科日间病房和住院病房具备足够的基础设施、人员和容量。维奈克拉剂量递增对患者来说也可能带来后勤上的挑战。在做出治疗决策时应考虑这些因素。 13. 无治疗间隔的潜在益处 与连续BTKi治疗相比，固定疗程方案与发展出耐药性的累积风险较低，可能允许在疾病进展时重新使用相同药物（或同类药物）。固定疗程治疗也与BTKi相关不良事件（如心律失常、高血压、出血和感染）的累积风险较低相关。 14. 患者选择 让患者及其照顾者参与治疗共同决策的重要性怎么强调都不为过。虽然这一原则普遍适用，但在客观考虑因素难以权衡时尤其重要。除了确保患者理解影响治疗选择的所有医学和实际考虑因素外，还应积极寻求并尊重患者的偏好。 只有满足特定许可或循证标准的方法才会被纳入以下正式的“推荐意见”部分。其他在临床相关的情况下可能在本文件正文中讨论的方法。完整的纳入标准在“方法论”部分概述。 15. 累及中枢神经系统的CLL治疗 CLL在中枢神经系统的表现很罕见。当发生时，常常是在Richter综合征的背景下，应予以排除。没有临床研究探讨最佳方法（所有近期发表的CLL试验均将CNS受累排除在外），并且没有既定的护理标准。因此，治疗决策应基于临床医生的判断进行个体化，无法做出总体推荐。一项涉及30名接受化学免疫治疗患者的回顾性队列研究表明，预后与CLL的生物学特征相关，而非CNS定位。第一代BTKi伊布替尼已被证明能够透过血脑屏障，并已成功用于CNS受累的CLL。第二代BTKi也能透过血脑屏障；在13名弥漫大B细胞淋巴瘤患者中分析了泽布替尼的血浆和脑脊液浓度，在23份样本中的22份中，峰值浓度高于IC50。在一项涉及24名Bing–Neel综合征患者的回顾性多中心研究中，17名（81%）患者出现临床改善。有套细胞淋巴瘤累及CNS的病例报告支持使用阿卡替尼。 维奈克拉的药代动力学已在儿科患者中进行研究。它优先与蛋白质结合，游离未结合药物比例小于1%。一些证据表明维奈克拉可能穿透血脑屏障。Rada等人报告一名服用400mg维奈克拉的CLL患者脑脊液中维奈克拉浓度接近IC50。Soumerai等人描述了一个病例，在4年后加用维奈克拉后获得第二次缓解。 初治CLL推荐意见 所有患者 • 所有患者应进行del(17p)和TP53突变检测，以明确治疗选择并判断缓解持续时间。 • 所有患者应进行IGHV突变状态检测，以判断缓解持续时间和固定疗程疗法的使用。 • 如果对与 BTKi（如心血管）或BCL2i（如肾脏）相关的合并症存在不确定性，建议进行进一步评估。 • 应采用共同决策方法，讨论固定疗程和连续治疗方案，考虑疾病特征、患者偏好、安全性特征、合并症、合并用药以及无治疗间隔的潜在益处。 • 所有患者在有可用临床试验时应考虑参加。 • 出现CNS表现的患者可以使用靶向治疗，包括BTKi或BCL2i，但对于最佳疗程尚无共识。 无TP53破坏患者的一线治疗 • 已获许可和批准的选项列于下方。若存在MHRA批准，则同时显示NICE技术评估和SMC批准以表明英国报销情况；若适用，也显示美国FDA和EMA批准。 - 固定疗程维奈克拉–奥妥珠单抗（V+O） - 固定疗程维奈克拉–伊布替尼（V+I） - 连续阿卡替尼 - 连续泽布替尼 - 所有方案相较于其对照CIT方案均具有GRADE 1B证据。 • 在这些方案之间无法做出单一的总体推荐。 • 如果选择固定疗程方案，在V+O或V+I之间无法给出具体推荐。然而，在老年有合并症患者中使用V+I应仔细权衡潜在心血管并发症风险；mIGHV患者对V+O反应特别好。 • 固定疗程维奈克拉–阿卡替尼±奥妥珠单抗（V+A±O）是额外的固定疗程方案。有限的随访时间意味着长期疗效、缓解持久性和MRD动力学仍不确定。 • 如果选择连续治疗方案，在阿卡替尼或泽布替尼之间无法给出具体推荐。 • 阿卡替尼–奥妥珠单抗（A+O）是所有无TP53破坏患者的一线治疗选择，与阿卡替尼单药相比疗效更高但毒性增加。 • 通过连续MRD测量指导疗程的V+I似乎非常有效且毒性特征可接受，但目前未获许可。 TP53破坏患者的一线治疗 • 已获许可和NICE TA推荐的选项包括连续阿卡替尼、泽布替尼、伊布替尼、依达拉西布–利妥昔单抗和维奈克拉单药治疗（对于B细胞受体抑制剂禁忌的患者）以及固定疗程V+O和V+I。 • 连续cBTKi方案可能优于固定疗程方案，因为在此背景下观察到更长的缓解。 • 在连续治疗选项中，第二代cBTKi（阿卡替尼或泽布替尼）因其改善的安全性特征而优于伊布替尼。 • 不推荐伊布替尼用于新开始治疗，但已在接受且耐受良好的患者可继续使用。依达拉西布–利妥昔单抗因毒性较高最不受青睐。 • 对于BTKi或依达拉西布–利妥昔单抗禁忌的患者，维奈克拉单药治疗仍是一个选项。 • 阿卡替尼–奥妥珠单抗（A+O）是TP53破坏患者的一线选择。然而，ELEVATE-TN 的亚组分析显示在该人群中与阿卡替尼单药相比无PFS优势，且该组合毒性负担更高。 16. 复发/难治性CLL 复发CLL的许可疗法包括BTKi（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）、BCL2i（维奈克拉单药或联合利妥昔单抗）和PI3Ki（依达拉西布联合利妥昔单抗）。下文呈现了这些方案的关键结局数据，关于为何一种方案可能优于另一种的额外考虑在"选择二线及后线治疗"部分阐述。下面列出的所有研究中，患者在一线均接受过化学免疫治疗。因此，其PFS可能不能反映一线靶向治疗后的观察结果。 疾病进展时，建议重复检测TP53破坏（突变和/或缺失）以指导治疗选择。额外的评估，如核型、FISH或基因组测序，可能在选定的病例中提供有用信息（例如，观察到非典型疾病进展或考虑新疗法时）。在共价BTKi治疗中进展的患者，检测BTK和PLCG2突变可能提供有关耐药机制的信息，并有助于指导后续治疗的序贯。在其他方案后常规进行突变检测的作用仍不明确。 • 伊布替尼 在RESONATE中，伊布替尼在R/R CLL中显示出优于奥法木单抗的疗效，随访6年后总缓解率为91%，完全缓解率为11%。中位治疗时间为41个月，研究结束时仍有22%的患者在使用伊布替尼。伊布替尼的中位PFS分别为44.1个月 vs. 8.1个月。 • 阿卡替尼 在针对具有高风险特征患者的大型随机3期ELEVATE-RR 试验中，阿卡替尼不劣于伊布替尼，中位随访40.9个月后，两组中位PFS均为38.4个月。如前所述，阿卡替尼组的房颤或房扑、高血压、腹泻、关节痛和任何级别出血事件发生率较低。 • 泽布替尼 在3期ALPINE试验中，超过600名既往治疗过的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤患者被随机分配接受泽布替尼或伊布替尼的连续治疗。排除既往有BTKi暴露的患者。泽布替尼的3年PFS更优（65.4% vs. 54.4%），在TP53破坏患者中泽布替尼也有获益。泽布替尼组观察到较少的心脏事件（包括心律失常），但高血压、出血、感染和中性粒细胞减少相似。最近发表的一项2期试验表明，泽布替尼对于因不耐受而停用伊布替尼（n=57）或阿卡替尼（n=10）的患者是安全有效的。 • 维奈克拉–利妥昔单抗 在MURANO研究7年随访后，复发CLL患者随机分配至维奈克拉–利妥昔单抗 或苯达莫司汀–利妥昔单抗 组，接受Ven-R治疗的患者中位PFS为54.7个月，而BR组为17个月。只有1.5%的患者既往接受过BTKi。高风险遗传特征对结局有不利影响（uIGHV vs. mIGHV的5年PFS为28.7% vs. 72.7%；TP53破坏vs. 野生型的5年PFS为27.3% vs. 42.5%），但所有亚组与化学免疫治疗对照组相比，Ven-R的PFS更优。治疗结束时uMRD (<10−4) 相较于MRD水平高(≥10−2)的患者预测了改善的PFS和OS。 • 维奈克拉单药治疗 维奈克拉单药治疗已在1期和2期研究的汇总分析以及一项3b期试验中进行评估。该治疗在BTK抑制剂初治和BTK抑制剂经治患者中均显示出疗效。中位随访49个月时，在BTK抑制剂初治患者中观察到CR或伴不完全骨髓恢复的CR为35%，在BTK抑制剂经治患者中为27%。 • 依达拉西布–利妥昔单抗 依达拉西布–利妥昔单抗仍然是R/R CLL一个已获许可和资助的治疗选择，在一项与安慰剂-利妥昔单抗比较的随机研究中显示ORR为81%，中位PFS为19.4个月。所有患者既往均接受过化学免疫治疗，中位既往治疗线数为3线，但无一既往接受过BTKi。依达拉西布的毒性包括结肠炎、肺炎和巨细胞病毒再激活（研究患者中发生率为1.8%）；需要进行CMV PCR监测。 • 匹妥布替尼 匹妥布布替尼是一种高选择性、非共价BTKi，对携带导致cBTKi耐药的c481s BTK突变的患者具有高活性。它已获得FDA批准用于至少接受过两线治疗（包括既往cBTKi和BCL2i）的R/R CLL。最近，根据关键BRUIN321 3期研究的结果（显示在重度经治患者中具有显著疗效），EMA/MHRA已批准其用于任何既往接受过cBTK抑制剂治疗的复发难治患者。119名患者达到了中位PFS 15.3个月，事后分析显示，对于维奈克拉初治患者，中位至下次治疗时间为29.5个月，而维奈克拉经治患者为20个月。这些发现建立在早期1/2期 BRUIN 研究基础上，该研究中247名既往接受过cBTKi的患者使用皮索布替尼实现了82.2%的ORR；维奈克拉初治患者的中位PFS更好（20.3个月 vs. 15.9个月）；与BRUIN321相反，在也接受过BCL2i和未接受过的患者中缓解率同样高。 17. 选择二线及后线治疗 复发或难治性疾病治疗的选择取决于既往治疗（固定疗程或连续以及使用的药物）、缓解持续时间以及（若适用）停止治疗的时间，以及适用于选择一线治疗的患者相关和生物学疾病因素。必须区分那些因治疗不耐受而进展（并因此停药）的CLL患者（在这种情况下可以选择同类别的替代药物）与那些在停止治疗后进展的患者。首次复发治疗通常将在连续第二代cBTKi（阿卡替尼或泽布替尼）方案或24个月维奈克拉–利妥昔单抗方案之间选择。此外，仍会有一部分患者在一线接受过化学免疫治疗；对于这些患者，相同的治疗选择原则总体适用（参见图2和表2）。 图2 第二行及后续行。 18. 疾病进展后的再治疗 有数据支持即使在先前使用过的情况下，重新使用靶向药物也是有效的。 CAPTIVATE在一线V+I后CLL进展的40名患者中分析了BTK和PLCG2（已知导致 cBTKi耐药）以及BCL2（已知导致维奈克拉耐药）的突变。未检测到BTK或PLCG2突变，仅在BCL2中检测到一个意义未知的突变。28名患者接受了伊布替尼单药或V+I的再治疗，分别实现了86%和83%的总体缓解率。 在MURANO试验中，对疾病进展患者接受后线治疗的缓解情况进行了随访。25名曾接受V+R的患者用相同方案再治疗，ORR为72.0%（CR 24%），中位PFS为23.3个月。缓解者包括uIGHV和mIGHV患者。一项关于高风险R/R CLL患者使用基于维奈克拉的方案再治疗的国际回顾性研究显示了相似的结果（ORR 79.5%，CR 33%，中位PFS 25个月）。 这些研究表明，固定疗程的基于BCL2i或cBTKi-BCL2i治疗并不排除复发时再治疗。cBTKi和BCL2i突变检测的作用仍未完全明确，但未来可能为选择治疗提供价值。 3b期VENICE-1试验研究了维奈克拉单药在R/R CLL中的疗效，在BTKi初治患者中CR/CRi为35%，在既往暴露于BTKi的患者中为27%。 对于R/R CLL患者，靶向药物的最佳序贯治疗仍然是一个具有挑战性的领域，治疗决策应受患者偏好、既往暴露史和可用药物的毒性特征指导。 复发或难治性CLL推荐意见 • 疾病进展时，建议重复评估TP53破坏以指导治疗选择。 • 共价BTKi或维奈克拉（单用或联合利妥昔单抗）是复发CLL的首选治疗，应优先于依达拉西布–利妥昔单抗提供。阿卡替尼和泽布替尼因其改善的安全性特征而优于伊布替尼。 • 在共价BTKi治疗中进展的CLL患者，无论TP53状态如何，应接受基于维奈克拉的方案或皮索布替尼。BTKi、BCL2i和皮索布替尼的最佳序贯仍在研究中。 • 在含维奈克拉的固定疗程方案后进展的CLL患者，应根据既往反应、耐受性和患者偏好，接受共价BTKi或基于维奈克拉的方案。 • 有伊布替尼不耐受史的患者，应根据不耐受的性质，接受基于维奈克拉的治疗、阿卡替尼或泽布替尼。 • 对于对基于BTKi和BCL2i治疗难治或不适合这些治疗的患者，依达拉西布–利妥昔单抗仍是一个选项。 • 为防止疾病加速进展，在连续治疗中进展的CLL患者不应停止治疗，直至开始下一线治疗。 • 所有患者在有可用临床试验时应考虑参加。 19. 异基因移植和CAR-T的作用 异基因移植仍然是具有高风险特征（包括多次治疗失败，特别是在TP53破坏背景下）的选定患者的一个选项。然而，移植的考虑已变得越来越复杂和个体化。需要在不再推荐任何患者使用CIT以及替代疗法不断涌现的背景下考虑移植的作用。 嵌合抗原受体T细胞疗法是一个正在持续研究的领域，FDA已批准用于BTKi和BCL2i治疗均失败的患者。然而，CAR-T相对于其他新药（如非共价BTKi）以及新兴方法（如BTK降解剂和双特异性抗体）的最佳序贯仍不确定。对于Richter转化的患者，CAR-T可用于弥漫大B细胞淋巴瘤的标准适应症。 什么构成治疗失败仍然不明确。鉴于复杂性，在考虑因缓解状态、患者年龄、体能状态、合并症、患者偏好、供者状态和替代治疗可用性而适合移植的患者时，必须与具有CLL专业知识的移植中心密切联络。这些因素在考虑CAR-T时同样重要。 推荐意见 • 异基因移植和细胞治疗的考虑应与具有CLL专业经验的移植中心密切合作进行。 • 异基因造血干细胞移植仍然是适合的、体能状况良好的年轻高危CLL患者的一个选项；应在所有治疗线数用尽之前尽早转诊。 • CAR-T仍是研究性的，虽然可在选定的病例中考虑，但其相对于其他已获许可和新兴疗法的最佳序贯治疗仍不确定。 20. CLL自身免疫并发症的治疗 自身免疫性溶血性贫血以及在较少程度上免疫性血小板减少症在CLL中相对常见（5%–7%）。自身免疫性血细胞减少可分类为“单纯性”（发生在其他方面稳定的CLL背景下）或“复杂性”（当伴有CLL进展时）。CLL中90%的自身免疫性疾病是由非恶性B淋巴细胞引起的，这些细胞产生多克隆高亲和力IgG，包被红细胞和/或血小板，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用导致其破坏。通常，患有单纯性自身免疫性血细胞减少的CLL患者应按照现行指南与原发性自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症患者同样处理。大多数自身免疫性血细胞减少患者，特别是那些具有温自身抗体的患者，对高剂量皮质类固醇有反应。对皮质类固醇无反应的患者，利妥昔单抗单药治疗和/或（在免疫性血小板减少症的情况下）血小板生成素受体激动剂是推荐的二线选择。冷性自身免疫性溶血性贫血患者对类固醇反应差，因此一线选择是对输血依赖且保温措施失败的患者使用利妥昔单抗。对于难治性病例，使用苏特利单抗（抗C1S单克隆抗体）进行补体抑制是一个有效的选择。对皮质类固醇和利妥昔单抗反应不佳的自身免疫性血细胞减少仍然是开始CLL治疗的指征。目前，关于使用靶向疗法治疗复杂性自身免疫性血细胞减少伴CLL进展患者的数据有限。然而，已有一些报道表明B细胞受体信号通路抑制剂（主要是伊布替尼）在此背景下能有效控制血细胞减少和疾病，这可能反映了其对多克隆IgG产生的长期抑制。由于能诱导更深缓解并对体液免疫产生影响，维奈克拉联合抗 CD20抗体预期也会有效。在一项对815名接受靶向治疗（包括572名伊布替尼，100名维奈克拉）患者的回顾性研究中，104名患者有既存自身免疫性血细胞减少，其中80%的患者得到改善。伊布替尼治疗后出现的自身免疫性血细胞减少发生率较低（1%），但维奈克拉治疗后较高（7%）；然而，其中大多数患者接受的是维奈克拉单药治疗。因此，推荐的治疗选项包括BTKi单药治疗、BTKi/BCL2i组合或 BCL2/抗CD20抗体组合。如果可能，应考虑让患者参加临床试验。 推荐意见 • 患有单纯性自身免疫性血细胞减少的CLL患者应按照与原发性自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症患者相同的方式管理。 • 对皮质类固醇和利妥昔单抗反应不佳的自身免疫性血细胞减少仍然是开始CLL治疗的指征。 • 推荐的治疗选项包括BTKi单药治疗、BTKi/BCL2i组合或BCL2/抗CD20抗体组合。 21. 疫苗接种 所有患者应在诊断时检查血清总免疫球蛋白水平，并在出现频繁感染时重复检查，以确定是否存在低丙种球蛋白血症。更新版的患者诊断时疫苗接种手册可在补充文件中找到。目前，建议在诊断时接种沛儿13或15，2个月后接种肺炎球菌多糖疫苗23。然而，预计到2026年初，单剂PCV20将取代这两种疫苗。如果已经接种过肺炎球菌多糖疫苗23，请等待至少1年再接种沛儿13、15或20。如果病史和记录不清，应采取务实的方法，按照新诊断患者的方式接种疫苗。对于有频繁或严重感染史的患者，在接种肺炎球菌多糖疫苗23（多糖疫苗）6周后检查功能性抗体反应可能会有帮助，并在需要时有助于获得免疫球蛋白替代治疗。 对于18岁及以上的患者，还推荐接种两剂欣安立适（重组带状疱疹疫苗），至少间隔8周。应继续推荐每年接种流感疫苗，并根据卫生部的指导，为所有患者和成年家庭成员接种COVID-19疫苗。对于75-79岁的人群，也建议接种呼吸道合胞病毒疫苗。 IMPROVE研究报告没有证据表明在疫苗接种期间暂停BTKi治疗能改善疫苗反应。即将开始治疗的患者应尽可能在开始治疗前确保疫苗接种史已优化。 22. 抗微生物药物 抗微生物药物的使用应个体化。疾病状态、治疗史、合并症和感染史是需要考虑的重要因素。没有数据支持在靶向治疗时代常规使用抗微生物药物预防，但对于有任何严重或反复感染史的患者，以及在免疫抑制可能更明显的复发/难治情况下，应考虑进行预防。对于需要预防的患者，应咨询当地微生物学部门关于抗生素选择建议。对于反复下呼吸道感染的患者，胸部CT有助于识别是否存在支气管扩张，这可能与低丙种球蛋白血症和CLL诊断相关。对于有水痘-带状疱疹病毒/单纯疱疹病毒1型再激活史的患者，可使用阿昔洛韦预防。患者在开始治疗前应始终筛查乙型肝炎、丙型肝炎和 HIV。对于有既往乙型肝炎感染证据的患者，推荐使用抗病毒预防以防止再激活。务必考虑特定抗生素与BTKi以及BCL2i之间潜在的药物相互作用。对于那些在尝试使用抗生素6个月后仍持续感染的患者，应考虑免疫球蛋白替代治疗。 推荐意见 • 2个月后接种肺炎球菌多糖疫苗23，或单剂 PCV20。 • 诊断时接种两剂次欣安立适课程。 • 根据卫生部宣传活动接种流感和COVID-19疫苗。 • 呼吸道合胞病毒疫苗目前适用于75-79岁人群（根据卫生部指导）。 参考文献：Walewska R, Eyre TA, Bloor A, et al. 2025 British Society for Haematology Guideline for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. Published online October 9, 2025. doi:10.1111/bjh.70100 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 编辑：WWJ 审核：CSY