Ibrutinib

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！过去十年，是中国生物医药产业高速发展的十年，逐步实现了从仿制药到自主创新的转变以及从国内市场竞争到走向全球竞争的转变。2015年，全球100款在研first in class新药中，中国占比9%，美国占比47%；2024年，全球383款在研first in class新药中，中国和美国的占比分别为24%和43%。2015年，中国创新药对外授权合作的首付款不足1亿美元，总金额25亿美元；2024年，中国企业license-out交易的首付款和总金额分别达到了41亿和519亿美元。那么中国创新药十年的成功之道是什么，有很多人认为是“工程师红利”。所谓工程师红利是指一个国家或地区因拥有大量高素质、专业技能强的工程师人才，从而为制造类企业和产业发展带来的竞争优势。对此，笔者却有着不同的观点，总结如下：TONACEA01微创新在创新药研发中，创新在表现上具有渐进式（Incremental）和颠覆式（Disruptive）两种方式（图1）。渐进式创新是循序渐进的，在原有基础上改进改良。颠覆式创新则是另辟新路的，一旦成功，老的技术、老的产品将被淘汰。图1. 创新曲线示意图中国创新药在过去十年的成功几乎都来自于渐进式创新，更直白的说是在欧美创新药基础上的一种“微创新”。过去十年，中国创新药产生了两款重磅炸弹级（年销售超10亿美元）药物。其中之一是百济的泽布替尼（Zanubrutinib）。与其它中国小分子创新药相似，泽布替尼也是基于欧美创新药的改构，而泽布替尼的改构对象为艾伯维收购Pharmacyclics获得的全球首款（2013年11月）获批上市的BTK抑制剂‌伊布替尼（Ibrutinib）（图2）。图2. 伊布替尼（Ibrutinib）与泽布替尼（Zanubrutinib）结构比较在2022年美国ASH大会上，百济神州公布的一项名为ALPINE的3期临床试验显示，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) /小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的头对头临床试验中，泽布替尼击败了伊布替尼。泽布替尼于2019年11月获FDA批准上市，2023年销售达13亿美元、2024年销售达26亿美元。另一款重磅药物是传奇的Cilta-cel（Carvykti）。Carvykti的分子设计基于第二代CAR-T，其中最早获批上市（2017年）的是CD19 CAR-T（Kymriah）（图3）。图3. 六款获批上市CAR-T结构对比Carvykti与其它五款产品最大的差异化是胞外选择了Tandem VHH而非经典的scFv，而这一设计使Carvykti的药效显著优于Abecma：复发或难治性多发性骨髓瘤患者的客观缓解率分别为98%及72%，完全缓解分别为78%及28%。2022 年 2 月，FDA 批准Carvykti上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的末线治疗；2024 年 4 月 ，FDA 批准Carvykti用于治疗既往接受过至少 1 种治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）且对来那度胺难治的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。2024年Carvykti销售达9.63亿美元，2025年1季度销售达3.69亿美元，预计2025年销售将超15亿美元。除了上述两款重磅药物外，近两年中国药企在ADC领域的频繁出海也得益于微创新。第一三共在其多年研发化疗药伊喜替康（Exatecan）的基础上开发出了其ADC平台（GGFG-DXd）并在临床上取得了巨大成功。毫无疑问，这是一种颠覆性创新，为ADC的肿瘤治疗开辟了全新领域。国内几家领先的ADC药企，百利、映恩、恒瑞等都是在第一三共ADC平台基础上的微创新，沿用GGFG作为Linker，而对DXd进行改构（图4）。图4. A: DXd; B: 恒瑞；C：百利；D：映恩 Payload结构示意图这些平台也都已经在临床取得验证，甚至得到了众多欧美公司的认可。TONACEA02弯道超车十年前，中国几乎没有公司在研发双抗药物，因为双抗不仅技术门槛高而且在靶点的选择上需要对生物学有更为深入的理解。但是2014年FDA批准了第一款双抗Blincyto（CD3/CD9）上市，让众多中国药企意识到双抗是未来大分子药物发展的重要方向。于是，几乎所有布局大分子药物的企业都开始了双抗的研发。中国药企研发的双抗不仅在数量上占据了全球研发的相当比例（图5A-F），在靶点的选择上与欧美药企也有着明显的不同：欧美药企的双抗主要集中在TCE，而中国则更多的是I/O双靶点（图5G-L）。图5. 双抗研发趋势这些不同体现了欧美药企在双抗立项上更为保守，通常需要项目达到1+1>2的效果才会立项；而中国药企则更为“激进”，在靶点组合的选择上不会做太多的验证工作（Target Validation）。尽管国内药企的I/O双抗大多数都以失败告终，但其中还是走出了像康方Ivonescimab（PD1/VEGF双抗）这样的成功产品。据2024年9月公布的数据显示，Ivonescimab与Keytruda治疗NSCLC相比，疾病进展或死亡的风险降低了49%。Ivonescimab的中位无进展生存期（PFS）为11.14个月，而Keytruda为5.82个月，安全性相当。尽管近期公布的Ivonescimab在HARMONi-2临床研究中的总生存期（OS）中期分析结果显示相较于Keytruda的优势尚未达到统计学显著性标准，Ivonescimab仍是一款成功的药物并且未来可期。除了双抗以外，中国药企在ADC领域也走着弯道超车的策略，特别是在双抗ADC及双Payload ADC方向，中国药企在药物数量及研发进度上都有明显超越欧美药企的趋势（图6）。据统计，截至目前全球有5款双抗ADC进入临床3期，其中4款来自中国。在2025年AACR大会上，中国药企展示了近100款ADC药物，其中包括大量的双抗ADC及双Payload ADC。图6. 各国ADC研发进展2023年12月，百利的EGFR/Her3双抗ADC（BL-B01D1）以首付8亿美元、总额84亿美元的价格授权给BMS，创下全球单笔ADC资产交易金额纪录，引起业内轰动。TONACEA03研发效率上述两款重磅药物以及一系列出海药物都出自于相对较小的研发团队，有的只有10-20人，多的也不过几十人。与其它制造业不同，创新药研发往往并不需要一支庞大的团队。一支精简干练的团队意味着更高的研发效率、执行力及齐心协力，这些都能帮助创新药更高效快速的向前推进。具有讽刺意味的是，百济与传奇在研发出重磅产品后均经历了研发团队的快速扩张及研发效率的显著降低。尽管庞大的研发团队能同时研发更多的创新药，但各部门相互掣肘以及不同委员会的层层“把关”，造成项目推进缓慢、研发失败率显著提高。这就是为什么百济与传奇无法复制其早年的成功；这也是为什么拥有庞大研发团队的MNC研发效率低下，很多重磅产品都是通过引进获得。这也在一定程度上暗示，中国创新药近十年的成功可能并非来自于“工程师红利”，而是由一些富有经验的研发负责人带领着一支支精干的研发团队获得。中国创新药十年的成功令人鼓舞，其背后的经验值得借鉴。但我们也必须要认识到，任何成功都很难被轻易复制，不同药企必须走出一条适合自己的道路，不断创新才能在未来十年取得更大的成功。