Ibrutinib

10月8日，诺诚健华宣布：已与海外生物药企Zenas BioPharma签署授权许可协议，将BTK抑制剂奥布替尼，以及IL-17 抑制剂、口服透脑的TYK2抑制剂两条临床前管线的部分地区及全球权益授权给Zenas，授权总金额达到20亿美元。 这是奥布替尼二次授权出海。2021年7月，诺诚健华曾将奥布替尼授权给了渤健，授予的适应症基本一模一样，同样是多发性硬化等自免领域的开发和商业化权益。不过双方合作在2023年2月终止，业界猜测或与FDA暂停奥布替尼用于多发性硬化的2期临床有关。 奥布替尼再度BD成功，引起了业界的普遍关注。两笔交易不免被拿来比较。 渤健是老牌自免药企，新授权的Zenas是去年才在美股成功上市新兴的生物药企。2021年，奥布替尼授权给渤健时首付款是1.25亿美元、里程碑付款则最高8.125亿美元。这次诺诚健华授权三个管线，Zenas将向诺诚健华支付1亿美元的首付款和2026年的近期里程碑付款，附带总共700万股Zenas的股份。但没有披露奥布替尼的首付款金额。 奥布替尼是诺诚健华现在手中最成熟的产品，今年上半年大卖6亿元，是此次交易中最核心的资产。这次诺诚健华把奥布替尼的多发性硬化全球独家权利，以及非肿瘤领域的大中华、东南亚地区外的独家权利都给了Zenas，看起来似乎含金量不如渤健那次高。 2025年国庆节后医药板块整体调整，10月9日，诺诚健华A+H股早盘高开涨停后，股价快速跳水，截至收盘，A、H股分别跌6%、11%。 诺诚健华到底赚没赚? 相比诺诚健华的语焉不详，合作伙伴的表述就清楚多了。 根据Zenas美股公告，Zenas实际将向诺诚健华支付3500万美元的首付款，这远低于之前渤健给的首付款。就奥布替尼而言，诺诚健华可获得最高7.23亿美元里程碑现金款项，另两个临床前管线则分别可使诺诚健华获得6.56亿美元的里程碑付款。 图片来源：Zenas美股公告 单从现金金额上看，这次交易不如上一次。与渤健达成合作时，奥布替尼为二期临床。目前，奥布替尼用于多发性硬化治疗的全球临床试验已处于三期。 所以，诺诚健华“贱卖”资产了吗？真不一定。值得注意的是，Zenas与诺诚健华交易包含现金和股权交易两部分。根据公告，在支付首付款时，Zenas还将按每股0.0001美元向诺诚健华发行500万股的股份，约等于Zenas公司10%左右的股份，而这些股份基本等于白送。 Zenas近期股价走势不错，今年从年初的最低点翻了五倍。诺诚健华拿到的股票还是值点钱的。美东时间10月8日，Zenas美股大涨24%，每股25.9美元。诺诚健华拿到的500万股相当于1.295亿美元的价值。 这些钱都是诺诚健华立刻能到手的。根据公告，Zenas若能启动奥布替尼除原发进展型多发性硬化症以外的三期临床，或者在2026年3月31日触发里程碑事件，Zenas同意直接向诺诚健华一次性支付2500万美元，以及里程碑达成后，追加200万股股份交易。 这样来看，诺诚健华这笔交易总体是合算的。在遭遇渤健“退货”风波后，奥布替尼能有这样的归宿已经算很不错。基于Zenas的股价表现，业界有不少声音对诺诚健华这次BD十分看好，认为近期诺诚健华能达成远不止1亿美元的收益。 打造自免领域的BTK抑制剂 诺诚健华为什么选择Zenas？ 这些年，诺诚健华在对外合作中一直比较活跃，与渤健“分手”后，业界也一直很关注奥布替尼的海外进展。诺诚健华也没有放弃为奥布替尼寻求海外伙伴的可能。 Zenas成立于2019年，管线基本都靠license-in，而且目前主要就靠这次从诺诚健华引入的管线。另一个CD19双抗Obexelimab则是2021年Zenas从Xencor获得，已在用于复发型多发性硬化、系统性红斑狼疮等疾病的治疗。 Zenas公司方针很明确：聚焦在自免疾病的治疗。这很符合奥布替尼的定位。奥布替尼目前在国内获批的适应症主要在淋巴瘤等。但血液瘤外，奥布替尼最大的看点就是在自免领域的探索。 截至目前，奥布替尼用于原发进展型多发性硬化已启动全球三期临床。明年一季度，奥布替尼用于继发进展型多发性硬化三期注册临床试验也将启动。与此同时，奥布替尼用于红斑狼疮的2b期临床试验也在国内进行，预计今年第四季度会有数据。诺诚健华披露，奥布替尼是全球首个在系统性红斑狼疮二期临床试验中显示有效性的BTK抑制剂。 据预计，2025年全球多发性硬化症的患者总数在324万名。这个赛道聚集了很多药企布局，但唯独BTK抑制剂缺席。截至目前，包括伊布替尼、泽布替尼在内，全球没有一款获批于多发性硬化症治疗的BTK抑制剂。 某种程度上，这次BD交易是对奥布替尼海外价值的正名，目的在于一扫之前合作失败的阴霾，但未来仍需时间来证明。 撰稿丨杨曦霞 编辑丨江芸 贾亭 运营｜李木子 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 罗氏对战三款国产“流感神药” 抢滩科创板，“肺癌药物小巨人”挑战阿斯利康？ 白云山入股南京医药；8家药企上港股；赛诺菲卖了王牌抗癌药

上海市肺科医院 郑迪 明天就是国庆长假了，终于有时间动笔完成这篇早已打好腹稿的小作文了。事实上，我在巴萨罗那WCLC大会Harmoni研究报告的现场，听完报告后就打算在会议期间在本公众号上发布这篇点评小作文了，尤其是在会后看到国内几乎所有的专业软文自媒体纷纷报道：HARMONi研）究在2025WCLC大会上更新公布了OS的阳性结果，以及粉丝在我前一篇点评HARMONi-A研究的小作文评论区留言发我那张西方人群延长随访后所得出阳性OS曲线图片，并附言这是回旋镖。我忍不住笑了：这不是回旋镖，是丧事喜办。哎，考虑到相关公司股价一定会在会议期间出现大幅变化，虽说清者自清，但我还是恪守尽可能远离负能量的原则，决定让子弹先乱飞一阵子，待大家都冷静下来，我再给你们捋一捋HARMONi研究是如何“喜办丧事”的。 （前方高能预警，全文8508字，如非专业人士或铁粉请绕道，并郑重声明，本文系本人个人独立学术观点，与文中相关方没有任何利益冲突，任何相关方和相关人士在本文发表后产生的任何利益变化均与本人无关！） 首先在Clinicaltrial网站上就清楚地显示（图1），编号为AK112-301的HARMONi-A研究在2023年4月对研究方案做了一个堪称“让FDA违背祖宗的决定"——将原来的样本例数由320例增加到470例，而主要研究终点也由PFS改为PFS和OS双终点，研究中心则从中国国内多中心改为全球多中心，更重要的是研究类型改为了在FDA申报注册的新药研究。 如此大幅度的修改，尤其是在国内已开展研究1年的320例数据基础上通过额外增加欧美的150例病例包装成一个470例的国际多中心研究（而不是在欧美重开一个全新的大三期RCT研究），这样的研究方案能被FDA接纳为一个将在美国申请新药上市的注册研究，这应该是FDA历史上针对国内新药出海的首例。这说明两个问题：1，EGFR突变晚期NSCLC患者三代靶向耐药后的治疗疗效在美国的确是一个亟待解决的未被满足的临床需求。2，FDA对于中国国产新药研发进步的认可。 但是，需要注意的是，项目申办方也由Akeso（康方生物）更换为Summit，这样的转变自然是源于2022年12月Summit与康方生物签署价值高达50亿美元的授权协议，Summit获得ivonescimab（AK-112、依沃西单抗）在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化权利，并支付5亿美元预付款。该交易于2023年初完成。 “Summit Therapeutics Inc.（NASDAQ: SMMT，原Summit Therapeutics plc）成立于2003年，由英国科学家团队创立，总部位于牛津，最初聚焦于传染病领域的药物发现和开发，特别是针对艰难梭菌感染（CDI）和多药耐药细菌的抗生素研发。这家公司在成立后的前十六年（2003-2019年）主要由科学家和研发团队主导，经历了从基础研究到临床推进的历程，但商业化道路曲折，直到2020年起，随着美国投资者Bob Duggan的加入和公司迁至美国，Summit开始了战略转型，最终在2022年底与康方生物（Akeso Inc.）合作许可ivonescimab（AK112/SMT112），主动也被动的将资源“All in”这一产品。 ” “ BoB Duggan并非新手，他是一位连续创业者，早年从饼干烘焙起步，后转战生物科技领域，曾在2008年投资并领导Pharmacyclics，该公司开发了癌症药物Imbruvica（伊布替尼），2015年，Pharmacyclics被AbbVie以210亿美元现金和股票收购，Duggan个人投资约5000万美元，却从中获利数十亿美元。这被视为他“第一次的成功。” 从以上信息不难看出，2023年作为公司的第一个在FDA注册开展新药上市研究的HARMONi研究结果，对于一家尚在亏损且“all in”投入的美国生物医药公司Summit的重要性也就不言而喻了。然而，主要终点在PFS的基础上添加了OS指标，这无疑是FDA同意把康方生物在中国开展的HARMONi-A研究病例数据纳入到全球多中心的HARMONi研究的前提条件上，FDA增加了对于Summit将依沃西单抗在美国申请上市的必要条件——达到统计学显著意义的OS获益！这样的好处就是缩短其在美国申请上市的时间，也有利于欧美患者有可能尽快接受新药治疗而获益，同时也能节省申办方大量的研究经费。 这样的要求不仅是因为FDA对于肿瘤新药审批越来越重视OS的结果，更为重要的是迄今为止，国外尚无大三期RCT研究证明EGFR突变NSCLC患者能从PD1/PDL1单抗免疫治疗中获益，即依沃西单抗的针对PD1&VEGF双通道拮抗的作用机制（MOA）应用于EGFR-TKI耐药人群尚未被接受，这一点是与MARIPOSA-2研究中的埃万妥EGFR&MET双特异单抗是不一样的，因为学术界是普遍接受MET信号改变（扩增或高表达）是EGFR-TKI的重要耐药机制，而且，我们也的确在MARIPOSA研究中看到了埃万妥单抗联合EGFR-TKI与EGFR-TKI单药相比，在EGFR突变初治人群通过降低MET和EGFR的耐药机制发生延长了OS。因此，MARIPOSA-2研究仅凭PFS的统计学显著意义获益而OS只是有获益趋势就能获FDA的上市批准了。所以，HARMONi研究在其MOA不被学术界普遍接受的前提下，必须靠实打实的OS阳性数据才能推翻由Checkmate 722和Keynote 789（图2）研究所得出的PD1单抗免疫治疗不能让EGFR-TKI耐药人群有生存获益的结论，从而在美国获批上市！ 第一次在小作文里花比较长的篇幅来交代故事背景，因为只有让大家了解了这些复杂利益和学术背景，才能看懂下面的“骚操作” 图1 clinicaltrial网站上HARMONi-A演变为HARMONi研究的登记变更信息 图2 PD1单抗针对EGFR突变NSCLC的临床研究 原定计划在今年6月的ASCO年会上汇报的HARMONi研究结果突然在今年5月30日以一则公司通告出现在Summit公司的官网上：“At the prespecified primary data analysis, ivonescimab in combination with chemotherapy demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival, with a hazard ratio of 0.52 (95% CI: 0.41 – 0.66; p<0.00001)。。。。。。Ivonescimab in combination with chemotherapy showed a positive trend in OS in the primary analysis without achieving a statistically significant benefit with a hazard ratio of 0.79 (95% CI 0.62 – 1.01; p=0.057). ”，即在预设的主要研究结果的分析中，依沃西单抗联合化疗与化疗相比具有有统计学和临床价值显著意义的PFS延长，HR=0.52，(95% CI: 0.41 – 0.66; p<0.00001)，但OS未达到统计学显著意义的改善，HR=0.79 (95% CI 0.62 – 1.01; p=0.057)。 紧接着在通告中继续补充道：“There are no current FDA-approved regimens that have demonstrated a statistically significant overall survival benefit in this patient setting. The median follow-up time for western patients was less than the median overall survival at the time of the analysis, and these patients may continue to be followed for long-term outcomes. ”即目前在这个人群尚无经FDA批准的具有统计学显著意义OS改善的治疗方案，而HARMONi研究中入组的西方人群的中位随访时间小于全组人群的中位生存时间，因此这部分患者可继续随访以获得长期的生存结果——个人认为这句话“无意中”引发了大家误认为HARMONi研究此时的OS结果尚不成熟，后续随访会公布完整成熟的OS数据，这也为后续的"骚操作"埋下了伏笔。 但是在通告的后半部分仍然明确指出：“The FDA noted that a statistically significant overall survival benefit is necessary to support marketing authorization, which will weigh into Summit’s considerations regarding the timing of a potential BLA filing.” 即FDA曾明确告知Summit——达到统计学显著意义改善的OS是支持获批上市的必要条件，Summit会据此评估向FDA递交上市申请的时机。——这与我在上面的分析一致，即作为接受纳入中国国内的HARMNONi-A研究病例数据的交换条件，就是OS必须达到显著意义的改善才能获批在美国上市。随后当天Summit的股价再次迎来暴跌。。。。 如果这样的结果发生在传统的MNC大厂，照例会按计划在原定的ASCO年会上完整汇报研究结果，尝试对研究进行事后分析（非预设的统计学分析）以帮助找到OS未获益的原因，并试图通过分析生物标志物或临床特征找到OS获益的亚组人群，为进一步的研发提供新的方向。 然而不走寻常路的Summit选择了在今年6月的ASCO上“No Show”（详见文末彩蛋部分），改在今年9月的WCLC上汇报通过"延长随访西方人群"后的HARMONi研究的OS数据。我想问的是，如此重大的方案修改和统计学分析变化，FDA接受你们这样的“任性”了吗？ 从今年WCLC大会上披露的HARMONi研究进度来看（图3），全组的首例入组时间（即HARMONi-A研究）是2022年1月，亚洲人群（即HARMONi-A研究）最后一例入组的时间是2022年11月，西方人群的最后一例入组是2024年10月。不难看出，仅比中国晚1年开始入组的西方人群却落后2年完成入组，这也间接说明欧美专家对于依沃西单抗的MOA作用于奥希替尼耐药人群的接受是有困难的。从入组的基线特征来看（图4），两组各219例，西方人群依沃西单抗联合化疗组是83例，安慰剂联合化疗组是82例，而从HARMONi-A研究中纳入分析的中国病例数两组为136 vs 137，共计273例，根据HARMONi的入组标准来看，要求是三代EGFR-TKI耐药的人群，意味着剔除了中国HARMONi-A研究中未接受过三代靶向药的病例。 图3 HARMONi研究设计 图4 HARMONi研究（全球）基线特征 作为曾经拿着放大镜分析过HARMONi-2研究的我，随手打开了HARMONi-A研究在2024年ASCO上的PPT（图5），发现依沃西单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组分别接受过三代靶向药治疗的病例数是139 （49+90）vs 137（58+79），似乎与HARMONi研究在今年WCLC上的数据有一点差异：136 vs 137，希望剔除这3例没有拖研究的后腿哈。 图5 HARMONi-A研究（中国）基线特征（2024ASCO） 比较有意思的结果来了，主要研究终点1——独立第三方盲评的PFS结果，依沃西单抗联合化疗与安慰剂联合化疗比较，两组分别为6.8 vs 4.4个月，HR=0.52，达到了统计学的显著意义（图6）。需要注意的是纳入PFS统计分析的病例数两组分别是172和173例，而不是入组基线中的各219例（图4）。PFS的亚组分析表显示（图7），中国入组的两组病例136和137例均纳入了分析，而非亚洲和欧洲（NA&EU）纳入分析的两组病例均为36例，这说明在中国人群PFS获益的强大驱动下，预设的全球人群的PFS终点事件数在欧美人群后续仅入组72例（两组各36例）时即达到并触发了预设的PFS分析，这也导致了HARMONi研究的双主要终点PFS和OS在达到预设条件时纳入统计学分析的病例数是完全不同的（PFS分析时是172 vs 173，OS则是219 vs 219）。这样的数据拉扯，我相信Summit和FDA是有预期的，这也是为什么FDA不可能会接受HARMONi研究仅凭PFS获益就获批在美国上市的原因，但也为后续的OS结果分析挖了一个坑。 图6 HARMONi研究PFS曲线（2025WCLC） 图7 HARMONi研究PFS亚组分析（2025WCLC） 紧接着就是经过延长随访西方患者（Longer Term Follow-Up，LTF）并纳入全组病例进行分析的PFS结果（图8），因为这在统计学上属于非预设的事后分析（post-hoc），不具有统计学意义，因此我在图片中采用虚线（框）以示区分。延长随访并对全组人群进行分析后的PFS获益的HR由原来的0.52变为0.57，其中中国人群的HR为0.55，而欧美人群由72例时的0.30变为了165例时的0.67。无论从哪个角度来看，中国人群与欧美人群的PFS获益程度（0.55 vs 0.67）都不是一致的，而全组人群的PFS获益程度随着时间的延长有下降的趋势（0.52 vs 0.57）。 图8 HARMONi研究PFS预设分析vs延长随访后分析 接下来就是激动人心的OS结果了。OS呈现利好延长生存的趋势；非亚洲及欧洲人群的随访未成熟（全组中位随访时间是29.7个月，非亚洲及欧洲人群是9.2个月）两组的OS为16.8 vs 14.0个月，HR=0.79，P=0.0570，不出意外地后面就是剧情反转了。 图9 HARMONi研究OS曲线（2025WCLC） 同样是在延长随访西方人群后的非预设的事后分析中（图10），两组的中位OS仍然为16.8 vs 14.0个月，但是事件数由122 vs 140提高到了134 vs 157 ，数据成熟度也由55.7% vs 63.9%增加到了61.2% vs 71.1%，HR由0.79降为0.78，P值则由0.057降到了貌似有统计学意义的0.0332。由于这属于是事后的统计学分析，所以在汇报中明确指出了这个P值仅为名义上的P值，这意味着这样分析所得出来的OS差异是不被统计学认定为有显著意义的。因为在申办方自行修改随访时间所得出的生存数据会被监管部门认定为申办方在选择有利于试验组疗效的时间段分析汇报生存数据，这是统计学分析的“作弊行为”。由于OS生存差异在不同研究中的不同时间段，试验组相比对照组的获益程度因为作用机制的不同而呈现出不同的变化，尤其是抗血管生成治疗，而预设的统计学分析计划就是为了防止申办方选择有利于试验组生存数据的时间段进行生存数据的分析。虽然在HARMONi研究里西方人群的随访时间与全组人群相比确实太短，但是申办方选择对西方人群延长5个月后进行生存分析，而不是选择其他更长的时间段或者同步延长全组人群的随访时间，这就难免有选择有利于申办方结果的"作弊”嫌疑了。 图10 HARMONi研究延长随访西方人群后的OS曲线 本着做戏做全套的原则，接下来的分析就有点儿分裂了（图11）。在OS的亚组分析中采用的是延长西方人群随访后的数据，但是在图10中描述的数据随访的截止时间：亚洲人群是2025年4月，而非亚洲及欧洲人群是2025年9月。因此研究者在图11的汇报中用小字描述：与预设的亚组分析是一致的。这再次说明预设的OS及其亚组分析早已提交今年6月的ASCO年会了。由于全组人群包括亚洲人群的生存随访在2025年的4月就截止并锁库进行OS分析了，而本次的OS延长随访后的亚组分析，则是把锁库了的亚洲人群数据与仅延长随访的非亚洲及欧洲人群数据，两个完全不一致的随访时间段（亚洲人群预设的随访时间段与西方人群非预设的随访时间段）的数据集合并后进行亚组分析，这样的分析似乎太不严谨了吧。 但是，这并不妨碍我们从中获得有用的信息。从图11中我们发现亚洲人群即来自Harmni-A研究的中国人群OS的HR为0.76，95%的可信区间在0.58-0.99，达到了统计学上的显著差异，这个结果也在康方生物的官网上有报道（等详细数据出来后，有空我再给大家扒一扒。）。而西方人群OS的HR值在延长随访后为0.84，OS的HR在中国人群与欧美人群为0.76 vs 0.84，而PFS的HR则是0.55 vs 0.67。但是这样的获益差异也仍然被研究者解读为欧美人群与中国人群在HARMONi研究中的获益是一致的，这就不难理解为什么大会邀请的现场点评专家会异常犀利和直击要害了。 图11 HARMONi研究延长西方人群后的OS亚组分析 图12 HARMONi研究客观缓解率与缓解持续时间 图12 HARMONi研究的副作用比较 现场点评专家Ramalingam教授明确指出HARMONi研究的关键结果（图13），OS的HR为0.79，P值为0.057，而预设的统计学阈值是0.0448，而与PD1及VEGF拮抗的相关副作用均在试验组中观察到。言下之意就是，虽然没有看到OS的显著获益，但是依沃西单抗的副作用倒是实打实的发生了，是不是有种成事不足败事有余的既视感了？ 图13 HARMONi研究关键结果（现场点评专家） 在从HAMONi-A基础上扩展为HARMONi研究后，Ramalingam教授认为在将非亚洲人群引入到HARMONi-A研究中的三代靶向药耐药人群的数据集后，依沃西单抗的获益程度被稀释了（图14），PFS由0.46上升到0.57，OS的HR也由0.72上升到0.79，客观缓解率却由51%降到了45%。之所以OS的HR引用的是0.79而不是延长随访后的0.78，说明非预设的统计分析数据是不被认可的。 图14 HARMONi研究值得关注的信息（现场点评专家） 关于PD1拮抗的免疫治疗能否在EGFR突变靶向耐药人群中起效的关键问题（图15），Ramalingam教授认为不同PDL1的表达状态的PFS疗效没有差异，同时也未观察到明显的免疫治疗的拖尾效应，试验组的中位DOR时间仅为7.6个月。很遗憾，个人认为研究者没有展示PDL1高表达患者的PFS数据，根据本人在点评HARMONi-2研究里的推测，依沃西单抗的优势人群应该是PDL1高表达人群，估计考虑到这样的人群在EGFR突变靶向耐药人群中的比例太低，PFS的数据不够稳定，同时也会影响到已批适应症的国内市场的临床应用和未来这一适应症的海外市场价值，HARMONi的研究报告里也就没有提供相关数据，希望后续全文发表时能看到。 图15 HARMONi研究中PD1拮抗的贡献（现场点评专家） 最后，Ramalingam教授认为HARMONi研究中的PFS获益程度与既往抗VEGF治疗的研究数据类似，在HARMONi研究中没有证据显示拮抗PD1的免疫治疗发挥了疗效，但是在研究中很清楚地观察到了与VEGF和PD1拮抗所带来的两类副作用，并重申了依沃西单抗的双通道拮抗的作用机制（MOA）对于EGFR突变人群并未转化为疗效优势（图16）。 图16 HARMONi研究点评总结（现场点评专家） 总之，依沃西单抗通过主要拮抗VEGF所获得的PFS延长没有转化为OS获益，从作用机制上并没有改变EGFR突变人群靶向耐药后的标准治疗——化疗（国外）或化疗联合抗血管生成治疗（国内），据此无法获批在美上市。所以，那些会后仍在鼓吹Summit有可能凭借采用延长随访时间后更新的OS数据向FDA施压以申请获批上市的人非蠢即恶。更有甚者，在国内各大社交平台上的讨论都会特别说明Ramalingam教授的印度裔身份，并通过各大"专业软文"平台大肆宣传HARMONi研究在最终报告中OS为阳性，HR=0.78 P值为0.0332，这不由得让人想起5.7印巴空战，印度在被击落7架战机后向全球纷纷派出宣讲团去吹嘘自己"赢麻了"。看来能打败"印度人"的只能是印度人的"赢学"逻辑了。 那么，为什么依沃西单抗在HARMONi研究中表现出来的抗VEGF的作用所带来的PFS获益，仅转化为统计学边界意义的OS延长趋势呢？除了从临床角度分析的人种差异以外，我们从抗VEGF的机制研究中也能找到答案。 我们所说的抗血管生成治疗并不只是“饿死”肿瘤，它还能在一段有限时间内让原本畸形的肿瘤血管更接近正常、灌注更均匀、间质压更低、氧合更好，从而提高化疗/放疗和靶向药的递送与效力。这为当下我们设计联合治疗与给药时序提供了理论根基。 但是，过度的对VEGF通道进行阻断会导致对肿瘤病灶的血管过度"修剪（pruning）"，致使病灶缺氧，通过HIF上调激活HIF/c-MET、MMP、CXCR4信号轴，诱导肿瘤细胞演变为更具侵袭与转移的表型（图17），这是肿瘤细胞对于VEGF抑制的适应性变化以及在缺氧双重驱动下的调整（图18）。这也是导致在临床研究中抗血管生成多表现为PFS延长与肿瘤的缩小，但OS获益受限的关键原因。 图17 抗血管生成治疗促使肿瘤细胞表现为更具侵袭性和远处转移潜力的相关机制研究 图18 肿瘤细胞对于抗血管生成治疗的适应性逃逸反应 因此，根据上述研究，在临床上也提出过在采用联合抗血管生成治疗时需要找到一个合适的治疗窗口——即充分利用在抗血管生成治疗的血管正常化的窗口，而避免在其过度"修剪"（pruning)期进行联合治疗（图19）。因此抗血管生成治疗是一把双刃剑，在不同瘤种以及不同临床阶段下其生存疗效迥异，在没有很好的生物标志物可预测其疗效的背景下，是否联合以及如何联合抗血管生成治疗只有通过临床研究比较OS才能找到答案。比较有意思的是，在国内各大社交平台和软文自媒体上，也包括本公众号的留言区，总有不少貌似"专业"的相关人士为大家普及依沃西单抗的双通道拮抗不是VEGF和PD1两个单抗简单的1+1组合，而是能通过拮抗VEGF通道改变肿瘤微环境中的免疫抑制因素来实现对PD1单抗激活免疫杀伤的协同效应，以此来证明依沃西单抗在EGFR突变靶向耐药人群在MOA上的优势。现在我统一回复一下：所有抗肿瘤效应的基础研究，无论是细胞学还是动物研究，也无论实验结果如何惊艳，更无论包装出来的故事如何"性感"，只要没有最终得到科学严谨的临床研究验证，都无法让真实世界的患者从中获益。而那些试图打着造福患者的旗号，利用仅在动物实验中获得的结果来要求临床专家接受并指导临床实践的所谓"专业研究人员"，我想说的是等你们获得能在肿瘤科门诊坐诊的行医资质后再来和我讨论，否则还是回去好好照顾你的老鼠。 图19 与抗血管生成治疗的剂量和暴露时间相关的血管正常化及过度修剪期 文末照例还是给广大粉丝的福利（八卦）。HARMONi研究在WCLC年会上汇报结束后，Jack West教授（美国资深的著名临床肿瘤学专家，现在是Summit公司的研发副总裁VP）在接受国外相关媒体采访时，对Ramalingam教授的现场点评进行了非常直接而罕见的批评（图20）：首先，认为Rammalingam教授对抗血管生成治疗的MOA是抱有成见的，其次，Rammalingam教授没有使用依沃西单抗或双抗的临床经验——这是在质疑大会邀请的点评专家的学术资格吗？。接下来说，会后有很多同行主动联系，表示大会的现场点评"不平衡、不合理"、甚者"过于苛刻"。然而，在国外的各大社交平台上，并未见到"多位同行"的上述公开表态，能查到的知名教授的公开表态，无一例外都是站Rammlingam教授的。 最后，也是最辣手的。West教授认为Rammlingam教授的负面解读很可能会导致现在的病人失去一个能获益的治疗机会（图21）。一场专业的学术会议的研究评论居然就上升到道德高度并进行道德绑架了，难道以后凡是反对HARMONi研究结论的专家就是导致病人失去延长生存时间的祸首了？讲真，这样的言论我不是第一次看到，这次会后我就收到过粉丝的私信留言，内容如出一辙。当初，我真没太在意，毕竟很多不是真正的专业人士，而只是关心自己股票账户市值的普通股民。直到看到West教授对Rammlingam教授的道德绑架，我也就了然了。任何人都不要试图挑战人性，因为在贪婪面前，道德节操和专业知识都一文不值。想当初对ADAURA研究结果进行犀利点评的Jack West教授，如今身份转变后的言论，咋说呢，抛开事实与数据，West教授都是对的。 图20 Jack West教授（现任Summit VP）在会后罕见批评Ramalingam教授 图21 Jack West教授（现任Summit VP）在会后罕见批评Ramalingam教授（续） 最后，聊聊HARMONi研究发布过程中的一些让人不胜唏嘘的细节。首先在今年的ASCO发布的摘要合集里没有看到有关HARMONi研究的记录，但是在今年5月30号国内的专业媒体上发布的2025 BOA（Best of ASCO）第一轮通知中，赫然列出编号为LBA 8508的HARMONi研究将于今年7月4号下午在南京进行现场汇报。我立刻翻开2025 ASCO的摘要合集，果然LBA 8508的编号没有出现，看来是相关方面在HRAMONi研究被ASCO年会接收为LBA后就将其纳入了2025的BOA了，但申办方在最后关头撤稿了，导致这个编号被占用，但以"No Show"的方式被保留了下来。 如果没有国内按照以往惯例发布召开BOA大会的第一轮通知，我相信业内可能只有极少数人知道2025年ASCO的LBA 8508居然就是大名鼎鼎的HARMONi研究。在强烈的学术八卦吸引力的驱使下，我翻开了2024年的ASCO摘要合集，因为那是HARMONi-A研究报告的"诞生地"。哇，一串熟悉的数字映入眼帘——8508（图22），也是HARMONi-A研究在2024ASCO大会上的编号。微笑之余，心也咯噔了一下。ASCO大会组织者是真的走心了，为了延续一段有趣而又令人期待的学术探究之旅，把8508的编号保留给了HARNONi研究。哎，终究还是错付了。诚然，学术的发展需要包括资金在内的各种支持，但是如果太多学术以外的因素干扰了学术发展本身的路径，就像在今年7月4日下午在南京召开的2025 BOA（Best of ASCO）大会现场一样，与第一轮通知上的内容比较，我们会发现"No Show"的不只是LBA 8508 HARMONi研究，还有。。。。。。 图22 HARMONi研究结果问世的八卦和走心历程