Ketoconazole

卡里什玛·马哈詹 | 马尼什·戈斯瓦米 | 桑杰夫·库马尔 | 尼尚特·塔库尔 | 维克拉兰特·阿博特 印度旁遮普邦莫哈利昌迪加尔大学药学科学研究所，邮编140413 **摘要** 侵袭性真菌感染仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，而对抗传统抗真菌药物的耐药性日益成为一个严峻挑战。乙醇囊泡纳米载体作为一种有效的经皮给药系统，因其能够增强药物渗透性、滞留性和治疗效果而受到关注。本系统评价研究了乙醇囊泡纳米载体在经皮药物递送中的物理化学性质、制剂方法及其抗真菌性能。通过对PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect和Google Scholar的文献进行全面搜索，涵盖了2000年至2026年的相关出版物。只有那些报告了具有物理化学特性和疗效数据的抗真菌药物乙醇囊泡制剂的研究才被纳入分析范围。通过预定义的筛选标准对标题和摘要进行了初步筛选，随后对全文进行了详细评估。关键数据包括制剂组成、囊泡大小、包封效率、皮肤渗透性和抗真菌活性等，并进行了定性分析。研究结果一致表明，与传统的制剂相比，乙醇囊泡制剂具有纳米级的囊泡尺寸、更高的包封效率、更强的皮肤渗透性和更强的抗真菌活性。乙醇驱动的囊泡柔韧性和与角质层的脂质相互作用是这些改进的核心因素。然而，制剂组成的异质性、评估方法及实验模型的不同限制了直接跨研究比较的可行性。总之，乙醇囊泡纳米载体为改善经皮抗真菌治疗和应对药物耐药性提供了有吸引力的方法，但在广泛临床应用之前仍需进行标准化研究和严格的临床评估。 **1. 引言** 全球真菌感染的负担正在增加，目前有超过3亿人患有严重疾病，超过135万人因此丧生。这些感染可能导致危及生命的慢性或较轻的疾病。大多数侵袭性真菌感染是由于艾滋病等疾病或化疗、皮质类固醇治疗等疗法引起的免疫抑制所致。隐球菌、念珠菌和曲霉菌属是导致真菌相关死亡的主要病原体[1]。研究人员一直在努力通过开发创新的囊泡载体系统来解决这一问题。该方法可提高药物渗透性并降低耐药性，从而实现经皮给药。皮肤药物递送系统是一种有前景的技术，能够增强高分子量药物的渗透性[2]。与需要针刺注射的传统给药方式不同，经皮药物递送系统（TDDS）已成为通过皮肤将药物送入体内的最佳研究方法之一。 最新估计显示，全球每年有650万人遭受严重真菌感染，导致超过370万人死亡[3]。这表明实际的疾病负担比人们认为的要严重得多[4]。此外，由于治疗选择有限以及抗真菌耐药性的上升，真菌疾病已成为日益严重的全球公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）发布了首份真菌优先疾病清单，指出只有四类抗真菌药物可用，多种临床重要真菌的耐药性日益增加，诊断不足也是一个重大障碍[4]。进一步的流行病学估计表明，全球可能有超过3亿人患有严重真菌感染，尤其是免疫功能低下的人群以及患有HIV、癌症和糖尿病等基础疾病的人[5]。这些结果强调了开发先进抗真菌递送方法（如经皮和纳米囊泡系统）的迫切需求。乙醇囊泡系统是一种新型递送载体，由磷脂、乙醇和水组成。与水醇溶液相比，乙醇囊泡系统在将荧光探针输送到皮肤的数量和深度方面更为有效[5]。 最新的流行病学数据（2023-2024年）显示，全球真菌感染发病率上升，抗真菌耐药性趋势加剧。每年约有650万人受到侵袭性真菌感染的影响，导致近380万人死亡，其中近250万人直接死于这些感染[6]。在印度，约有5725万人（约占总人口的4.1%）受到严重真菌感染，包括超过100万例真菌性角膜炎、25.09万例侵袭性曲霉病、19.5万例毛霉菌病和18.8万例念珠菌血症[7]。念珠菌感染影响157万人，每年导致超过100万人死亡，死亡率为63.6%[8]。非白色念珠菌和隐匿性真菌物种的出现对治疗构成了挑战，因为它们对唑类和其他抗真菌药物具有天然耐药性[9]。欧洲的监测数据显示（截至2024年6月），克罗地亚的光滑念珠菌耐药率为100%，斯洛文尼亚为85.7%；副白色念珠菌在克罗地亚的耐药率为80.6%，在意大利为72.6%。过去十年中，仅有四种新的抗真菌药物获得全球批准，目前有九种处于临床研究阶段，仅有三种进入三期研究[10]。热带念珠菌和耳念珠菌等物种的耐药性增加凸显了改进抗真菌管理、加快诊断和开发创新治疗方法的紧迫性[11]。 由于经皮药物递送系统（TDDS）绕过了消化系统，因此药物不会因首过代谢而损失，也不会受到胃酸、消化酶或肠道菌群的影响[12,13]。尼古丁、芬太尼和丁丙诺啡等活性物质必须穿过皮肤层才能通过经皮给药发挥作用[12,13]。活性化合物首先需要穿过角质层（SC），然后到达作用部位才能发挥治疗效果[14]。 针对这一问题的解决方案仍在探索中，已经提出了许多采用物理和化学技术的策略。化学方法使用渗透增强剂，如环糊精、表面活性剂、醇类、萜烯和磷脂[15]。然而，这些方法往往存在缺点，如结果不确定性、制备过程漫长，甚至可能对皮肤造成损伤[16]。将活性物质封装在纳米载体中用于皮肤递送是另一种有效方法。纳米载体因其多种应用而闻名，包括增强药物向皮肤的递送[17]。更好的药物活性成分皮肤滞留性可延长效果并防止其降解，从而提高稳定性[18]。纳米载体有多种类型，包括基于脂质、聚合物或表面活性剂的类型[19]。常见的囊泡包括尼索体、乙醇囊泡、转移体和立方体体。脂质用于制备囊泡系统，在皮肤中普遍存在，因此与皮肤高度兼容。脂质体具有生物降解性、低成本和易于制造等优点[18]。然而，大多数研究表明脂体体积较大，难以轻易穿透皮肤各层，因此只能作用于皮肤表层[19]。此外，流行病学预测表明，由于高风险人群的增长和气候变化导致的真菌分布变化，真菌感染将持续增加[20]。抗真菌耐药性的上升，尤其是在念珠菌和曲霉菌中，以及多重耐药细菌的出现，凸显了开发新型治疗策略的必要性。 真菌感染已成为日益严重的全球公共卫生问题，每年影响数亿人。现代流行病学研究表明，每年有超过10亿人患有浅表真菌感染，约1.5亿至1.7亿人患有需要医疗治疗的严重或潜在致命的真菌疾病[21,22]。最新的全球负担评估显示，每年约有655万人被诊断出患有侵袭性、危及生命的真菌感染，包括侵袭性曲霉病、念珠菌血症、慢性肺曲霉病、隐球菌性脑膜炎和肺孢子菌肺炎[23,24,25]。这些感染的死亡率非常高，目前估计每年全球有375万至380万人因此死亡，这一数字由于流行病学建模和监测技术的进步几乎翻了一番[23,24,25]。预计未来几十年，由于免疫功能低下人群的增加、免疫抑制治疗的广泛应用、抗真菌耐药性的扩散以及环境变化（如全球变暖）等因素，真菌疾病的发病率将进一步上升[26,27]。这些数据强调了开发更有效的抗真菌治疗手段和创新药物递送方法的迫切需求。 乙醇囊泡的可变形性是其增强皮肤渗透性的关键因素。乙醇囊泡中较高的乙醇浓度（20-45%）提高了囊泡的柔韧性，使其能够更有效地变形并穿过角质层的小间隙[28]。定量研究表明，酮康唑等乙醇囊泡制剂的颗粒直径约为79-322纳米，包封效率为36-96%。与传统药物溶液相比，这些制剂在皮肤渗透性和深层表皮及真皮层的药物沉积方面分别高出1.8-1.9倍和5.3-5.6倍，表明囊泡的可变形性与渗透性的提高之间存在明显关联[29]。载有克霉唑的乙醇囊泡在抗白色念珠菌方面表现出显著更好的皮肤渗透性和抗真菌效果，优于传统乳膏[29]。这种增强主要归因于乙醇和特定表面活性剂提高了囊泡的流动性和可变形性，从而增强了药物在目标真皮层的滞留性和生物利用度[29]。乙醇囊泡的可变形性与皮肤渗透效率之间的定量关系证实了其作为经皮递送的有效纳米载体，特别适用于克服皮肤屏障和应对耐药性真菌感染。 由乙醇囊泡组成的递送系统具有独特的特性，如显著的可变形性和柔韧性，这些特性有助于提高其皮肤递送性能[30]。与脂质体类似，乙醇囊泡也由两层磷脂组成，具有高度生物相容性，但它们的乙醇浓度较高（20-45%），这是它们的区别所在。乙醇对乙醇囊泡的一个显著影响是减小了囊泡大小，具体范围从微米到数十纳米不等[31]。多项研究表明，乙醇囊泡在增强皮肤渗透性方面优于传统脂质体和传统水醇溶液[32,33]。本综述探讨了乙醇囊泡作为活性物质经皮递送的优越载体的组成和能力，旨在阐明这些纳米载体进入皮肤的机制，并举例说明了其在各种疾病（尤其是皮肤疾病）中的潜在应用。近年来，真菌感染的发病率上升，已被视为一种“严重的新兴疾病”，对全球数百万人构成威胁[34]。 真菌在各种环境中普遍存在，包括住宅建筑、医疗机构、酒店场所、户外空间（如花园和游乐场）以及人体皮肤上。讨论的主题涉及黏膜。常见的分离真菌包括念珠菌、镰刀菌和曲霉菌属[35]。引起疾病的真菌通常导致表浅感染，主要影响皮肤和指甲[36]。指甲感染主要由皮肤癣菌引起，这是一种专门攻击指甲的真菌[37]。常见的两种真菌感染是头皮癣和足癣[37]。多种抗真菌药物用于治疗真菌感染，根据作用机制分为抑菌剂和杀菌剂。杀菌剂直接杀死真菌，而抑菌剂则抑制真菌生长。 抗真菌药物的局限性包括治疗指数狭窄、不可预测的副作用以及耐药性的产生[38]。此外，其物理性质（如疏水性）限制了水溶性，而真菌与人体细胞之间的相似性也影响了其临床效果。因此，有必要开发新的抗真菌药物递送系统，以减少或消除现有技术的缺点并提高治疗效果[39]。这篇综述还强调了ethosomes提高抗真菌药物效果的潜力。抗真菌耐药性正成为治疗高风险侵袭性真菌病患者医生的一个重大问题。由于抗菌耐药性的存在，抗真菌药物的效果会随着时间的推移而减弱。例如，烟曲霉和白色念珠菌对唑类药物的耐药性正在增加，而光滑念珠菌对棘白霉素的耐药性也在增加[40,41]。与某些耐抗生素的细菌相比，侵袭性真菌感染中的抗真菌耐药性较为少见。然而，这些感染的治疗选择有限，而且患者往往伴有其他健康问题（如免疫抑制），这可能会使治疗效果降低，即使感染本身并不对抗真菌药物具有耐药性。抗真菌耐药性的上升以及传统抗真菌药物的局限性（包括皮肤渗透性不足和生物利用度有限）对成功的治疗构成了重大障碍[42,43]。传统的给药技术（如乳膏和脂质体）往往无法在目标部位达到足够的药物浓度，并且难以克服耐药机制[44]。Ethosomes是一种含有乙醇的柔性脂质囊泡，通过破坏角质层屏障并增强囊泡的变形能力来促进皮肤渗透性和药物生物利用度[45]。本文系统地分析了ethosomes的物理化学特性和治疗效果，强调了它们在改善抗真菌药物对耐药菌株的运输和疗效方面的作用。它涵盖了ethosomes制剂、表征和临床应用方面的最新进展，因此填补了关于这些纳米载体在局部抗真菌治疗中变革潜力的信息空白[46]。本文阐明了其分子原理、制剂技术和未来前景，为后续研究和ethosomal抗真菌药物递送的转化开发提供了有价值的见解。需要新的方法来应对抗真菌耐药性问题，包括寻找绕过当前抗真菌治疗中存在的毒素和药物相互作用的方法，因为这些因素会降低治疗效果[47]。几种新的抗真菌药物正在实验和临床环境中进行测试，可能有助于解决抗真菌耐药性问题。本文讨论了ethosomes在应对抗真菌耐药性这一持续挑战方面的有效性。为了克服皮肤的角质层屏障，有必要开发创新的局部给药方法。只有高脂溶性和分子量极小的药物才能穿过这一屏障。作为一项新的创新技术，ethosomes旨在改善药物在受影响皮肤层的渗透和沉积，从而减少其进入血液的量[48]。基于脂质的囊泡纳米载体是抗真菌药物的优秀载体，它们可以高效地靶向深层皮肤并以理想的治疗浓度输送药物[49]。Ethosomes是由磷脂组成的柔性囊泡，含有高浓度的乙醇，最初由Touitou等人在2002年开发出来，用于增强药物通过皮肤的渗透性。此后，它们被用作药物载体，以改善各种药物通过皮肤进入血液的运输。鉴于当前抗真菌治疗的挑战，本文全面而创新地探讨了ethosomal系统，特别强调了它们在增强药物渗透性和靶向性方面的作用，尤其是针对对传统疗法具有耐药性的真菌菌株。通过对各种ethosomal制剂的详细评估，本文阐明了其物理化学特性（包括囊泡变形能力、脂质相容性和药物包封效率）如何带来更好的治疗效果。本文的一个关键贡献是将表面科学和界面科学原理与实际的药物递送策略相结合。Ethosomal囊泡与角质层表现出动态相互作用，展示了界面现象在生物医学领域的应用[50,51]。Ethosomes在皮肤层间的扩散方式突显了囊泡-皮肤界面相互作用、乙醇诱导的脂质破坏以及热力学因素在增强皮肤渗透性方面的作用。Ethosomes之所以优于脂质体和其他纳米载体，主要是因为其独特的组成，其中含有20-45%的乙醇，与磷脂和水结合。这种乙醇会破坏皮肤角质层的脂质双层结构，增加囊泡的流动性和变形能力，从而使ethosomes比脂质体更有效地进入深层皮肤[52]。比较研究表明，ethosomes的囊泡尺寸明显更小（通常在纳米范围内），从而增强了皮肤渗透性。酮康唑的ethosomal制剂在大鼠皮肤中的药物渗透率比药物溶液高1.8-1.9倍，药物在皮肤层中的沉积量也比标准制剂高出5倍以上。直接比较显示，ethosomes在稳定性、药物包封效率和抗真菌效果方面优于脂质体，这主要是由于乙醇增强了囊泡的柔韧性和脂质相互作用[53]。Ethosomes的形成是由于脂质双层的流动化、乙醇与皮肤脂质的相互作用以及由其变形能力介导的囊泡运输。Ethosomal系统中含有大量的乙醇，可以降低磷脂双层的转变温度并破坏分子间的脂质排列，从而增强膜的流动性和结构灵活性。这种物理化学修饰产生了极其可塑的囊泡，能够调整形状以穿过角质层内的狭窄细胞间隙。此外，乙醇在ethosomal系统中具有双重功能：它既是囊泡的结构组成部分，也是一种强大的渗透增强剂。通过与角质层中的脂质相互作用，乙醇破坏了它们的有序层状结构，增加了皮肤屏障脂质的流动性和无序性[54]。这种暂时的细胞间脂质基质紊乱降低了角质层的阻力，使完整的囊泡和释放的药物分子更容易穿过表皮。乙醇还使ethosomes的磷脂双层更加柔韧，使其能够通过皮肤细胞间的狭窄空间。同时，乙醇和磷脂的联合效应促进了囊泡膜与皮肤脂质的部分融合或脂质交换，从而增强了药物向表皮和真皮深层的渗透，并增加了局部药物保留[55]。从物理化学的角度来看，ethosomal的渗透是一个多步骤过程。首先，乙醇使囊泡和角质层脂质流动化；其次，皮肤屏障的细胞间脂质基质被破坏并重新排列；最后，柔性囊泡通过变形穿过角质层的细胞间空间[56]。这些分子和表面层面的相互作用共同促进了药物在皮肤中的扩散和沉积，解释了为什么ethosomes比传统脂质体更具经皮递送效果[57]。尽管ethosomes因其高乙醇含量而具有更高的渗透性，但保持长期稳定性仍然是一个主要挑战。储存过程中乙醇蒸发、磷脂氧化、囊泡聚集和药物泄漏可能会影响其结构完整性和治疗效果。Touitou等人首次阐明了含乙醇囊泡的结构[58]，Lasic讨论了与脂质囊泡不稳定性和氧化降解相关的问题。关于纳米颗粒稳定性和降解机制的全面研究强调了储存相关的挑战[59]。虽然实验室规模的制备方法很实用，但扩大生产规模会在维持囊泡尺寸分布、控制乙醇含量、确保可重复性和实现批次间一致性方面带来挑战。工业规模生产基于脂质的纳米载体需要严格监管关键质量属性（CQAs），研究人员还探讨了纳米药物面临的制造和放大挑战[60]。由于缺乏标准化的表征、生物等效性和安全性评估指南，纳米载体系统面临监管复杂性。专家们概述了纳米药物的监管挑战，包括毒性评估、质量保证和临床应用方面的问题[61]。此外，本文还将传统的囊泡系统与适应性纳米载体平台联系起来，用于临床应用，从而扩展了ethosomes的功能范围。通过这种探索，本文加深了对囊泡-皮肤动力学的科学理解，并为高性能局部制剂的发展铺平了道路[62]。通过系统地评估ethosomal药物递送系统的最新进展，本文为未来的皮肤治疗转化研究提供了新的见解，特别是在表面和界面科学领域。Ethosomes因其高乙醇含量和灵活的囊泡结构而被广泛认为是高效的、相对安全的经皮和黏膜递送纳米载体，尤其是对于抗真菌药物。然而，将这种方法应用于皮肤或黏膜屏障受损的患者时，需要仔细评估其益处和潜在风险。由于乙醇引起的脂质屏障破坏，ethosomes能够有效渗透角质层并到达更深的真皮或黏膜层。这一特性使它们特别适合治疗慢性或顽固的真菌感染，因为与传统的制剂相比，使用farnesol、氟康唑或草药抗真菌剂的效果显著提高。含有抗真菌剂的ethosomal凝胶在体外和体内皮肤念珠菌病及其他真菌疾病模型中显示出更好的疗效。在皮肤或黏膜受损的情况下（例如由于炎症、溃疡或慢性真菌病），ethosomes可以在真菌感染部位提高局部药物浓度并支持治疗，尤其是在难以到达的组织中。然而，由于屏障已经受损，药物及其辅料（包括乙醇和磷脂）的全身吸收风险会增加，可能导致全身暴露增加、刺激或过敏反应的风险增加，偶尔还会影响伤口愈合或局部免疫调节。当皮肤或黏膜已经受损时，作为主要渗透增强剂的乙醇可能会加剧刺激或破坏屏障[63]。为了在受损的皮肤或黏膜上应用ethosomal抗真菌制剂，必须仔细优化乙醇浓度、囊泡尺寸和辅料选择，以减少进一步的刺激同时增强局部效果[64]。在暴露或严重受损的表面进行持续或反复治疗时，应密切观察是否有红斑、疼痛或表皮再生延迟等不良反应[65]。在屏障严重受损的感染情况下，医疗监督和剂量调节对于防止意外的全身毒性或不良后果至关重要。Ethosomes为增强抗真菌药物向皮肤和黏膜组织的递送提供了有前景的方法，尤其是在感染已经破坏这些屏障的情况下。然而，它们显著的渗透能力需要精细的配方和监督，以减轻可能的刺激、全身吸收和进一步的屏障破坏[66]。有报道称存在pH响应性的ethosomal制剂，例如用于阴道递送的甲硝唑负载ethosomes。最近的研究表明，用聚合物涂层ethosome/transethosome囊泡，或在壳中使用pH敏感聚合物，可以赋予其pH响应性[67,68]。这种方法在中性pH下减缓药物释放速度，但在酸性环境中（如肿瘤微环境、感染皮肤和阴道内膜）则加速释放。最近的研究和综述表明，正在开发结合边缘激活剂或聚合物的transethosomes，以及响应pH值、酶或其他触发因素的涂层囊泡。这些混合方法作为实现“智能”ethosomal递送的有效方法受到了关注[69]。关于脂质体和聚合物囊泡的热响应性和光响应性触发因素有大量文献，特别是对PNIPAM等热敏聚合物以及光敏色素的研究。虽然纯ethosomes的直接例子较少见，但可以通过各种方法将其基础设计原理应用于ethosomal平台，例如整合热响应性或光响应性脂质/聚合物、嵌入光敏剂或使用超声波来改善渗透性和启动释放。来自关于热响应性和光响应性载体的综述的见解提供了宝贵的指导。2. 方法2.1. 文献搜索策略为了识别有关ethosomal纳米载体用于抗真菌药物递送的相关研究，进行了彻底的系统性文献回顾。查询了2000年至2026年间发表在PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect和Google Scholar等主要电子数据库中的文章。搜索使用了多种术语组合，包括“ethosomes”、“transethosomes”、“ethosomal nanocarriers”、“antifungal”、“fungal infection”、“Candida”、“Aspergillus”、“transdermal delivery”和“skin permeation”，并用布尔运算符（AND/OR）连接这些术语。除了数据库搜索外，还手动查阅了相关文章的参考部分，以识别符合既定纳入标准的额外研究。2.2. 入选标准 如果一项研究记录了抗真菌剂的乙醇载体配方、乙醇系统的物理化学特性，或通过体外、离体或体内方法评估了抗真菌活性，则认为该研究符合条件。同样，涉及通过乙醇载体进行抗真菌剂经皮或局部递送的研究也被纳入考虑范围。入选标准仅限于经过同行评审的英文出版物。未被考虑的是没有全文的会议摘要、社论、评论文章、重复发表的文章，以及任何与抗真菌递送无关或不涉及乙醇系统的研究。2.3. 研究选择 对所有检索到的记录首先根据其标题和摘要进行初步筛选，以评估其相关性。然后根据预先建立的纳入和排除标准审查潜在符合条件的研究的全文。在整个选择过程中，特别注意保持一致性和相关性。当出现分歧时，通过作者讨论来解决，以确保最终研究选择的准确性。2.4. 数据提取 对所有纳入的研究应用了结构化的数据提取流程。收集的信息包括作者姓名、发表年份、研究的抗真菌剂、乙醇载体配方组成、制备方法、囊泡大小、ζ电位、包封效率、皮肤渗透结果以及抗真菌效果。所有提取的数据随后被系统地汇编和组织起来，以支持定性比较和综合分析。2.5. 偏倚风险评估 通过审查所选研究的方法学质量、配方方法的可重复性、所用表征方法的适用性以及结果报告的完整性来评估偏倚风险。任何缺乏足够对照、明确方法学细节或定量数据的研究都被认为具有更高的偏倚风险。然后对整个证据体系进行定性评估，以支持结果的准确和可靠解释。2.6. 数据综合 使用叙述性综合方法总结了纳入研究的结果。根据抗真菌剂、配方策略、物理化学性质和治疗效果对研究进行分类。进行了比较分析，以检测囊泡大小、包封效率、皮肤渗透和抗真菌效果的模式。鉴于配方技术、实验模型和报告参数的多样性，定量荟萃分析被认为是不合适的。3. 物理化学研究 物理化学研究调查系统的物理和化学性质，以阐明其组分之间的相互作用。了解配方过程中的物理化学参数对于研究和改变药物的药代动力学特性非常有利。已经使用了多种物理化学方法来研究系统内的相互作用。这些技术包括导电性、表面张力、超声声速、密度、粘度、声学研究、热特性、阻力、尺寸和pH值分析。图1展示了用于研究给定系统内各种相互作用的常用物理化学方法[70]。这些研究还有助于计算多种热力学、流动和声学参数，包括压缩系数、体积参数和压缩参数。下载：下载高分辨率图像（449KB）下载：下载全尺寸图像图1. 各种物理化学方法的表示。乙醇载体的物理化学表征，包括表面活性剂、药物和溶剂之间相互作用的分析，以及胶束形成的评估，对于优化乙醇系统至关重要。在乙醇载体研究中，表面活性剂作为跨乙醇载体的边缘激活剂，影响囊泡尺寸、变形能力、稳定性和药物包封效率。调节胶束形成的机制，特别是表面活性剂的自我组装以增强溶解度和递送能力，显著影响乙醇载体的行为。这些物理化学研究对于乙醇载体的系统配方至关重要，并且对于实现实际所需的药物递送特性至关重要。简化胶束的一般描述，以突出其对乙醇载体效果的具体影响，特别是在跨乙醇载体中，其中表面活性剂的选择和浓度影响囊泡特性，对于乙醇载体的作用机制至关重要。控制胶束形成和稳定性的相同物理化学相互作用也被用来优化乙醇载体，以改善药物包封、稳定性和表皮渗透，这在乙醇载体相关文献中有广泛讨论[71]。在药物开发的早期阶段，研究药物与生物膜之间的相互作用是必要的[72]。这些相互作用可能因添加剂类型和分散其中的溶剂载体而异，包括离子相互作用、共价相互作用、疏水相互作用、亲水相互作用、静电相互作用或偶极-偶极相互作用。在药物研究和开发的早期了解这些相互作用可以降低失败的可能性。此外，了解热力学特性有助于确定系统内过程的可行性和热力学稳定性。近年来，为了推进特定的局部配方，物理化学研究的应用显著增加[73,74]。该方法包括单独使用表面活性剂或与药理活性化合物结合使用，以生成球形胶束。胶束是均匀分布在液体胶体中的表面活性剂分子的集合体。由于某些药物的溶解度有限和生物利用度低，它们被封装在表面活性剂的胶束结构中。这使得药物能够更容易穿过微生物的细胞膜并发挥其预期的药理作用。乙醇载体的物理化学性质被认为提高了治疗溶解度。高浓度的乙醇通过增加脂质双层的流动性并促进药物在水相和脂质相之间的分配来帮助药物溶解[75]。研究表明，含有乙醇的囊泡比传统脂质体更能提高难溶于水的化合物的溶解度和热力学活性，从而实现更好的药物装载和跨皮肤屏障的扩散。使用体外和离体皮肤渗透模型的实验证据表明，乙醇载体配方导致药物在更深的表皮和真皮层中积累更多[76]。这种增强的保留主要归因于乙醇对角质层脂质结构的破坏和囊泡灵活性的增加，从而允许囊泡与皮肤脂质之间更好的相互作用，从而延长药物在皮肤中的停留时间。此外，这一过程还改善了药物的热力学和药代动力学特性，使其成为治疗微生物疾病的更合适选择。此外，用于胶束形成的溶剂也提高了这些药物化合物的溶解度和渗透性。药物与水溶液中表面活性剂之间的相互作用通常由疏水性和静电性质决定，因为表面活性剂由亲水头部区域和疏水尾部区域组成[77]。上述相互作用影响系统的热力学特性，可能改善药物的药代动力学特性。4. 抗真菌药物的脂质囊泡载体 脂质体的出现标志着药物递送研究的一个令人兴奋的新阶段的开始，从那时起，还开发了其他几种囊泡系统。1992年，Cevc和Blume制备了弹性脂质体——传递体。Touitou等人随后发现了乙醇载体，作为一种新型脂质囊泡系统[78]。由于脂质体的尺寸较小、包封效率较低和ζ电位为负，因此开发了改进的变体。乙醇、磷脂和水结合形成新型脂质载体——乙醇载体。乙醇在乙醇载体中的浓度相对较高，补充了被认为可以促进囊泡特性和皮肤渗透的磷脂和水[79]。乙醇载体的基本结构如图2所示。下载：下载高分辨率图像（272KB）下载：下载全尺寸图像图2. 乙醇载体的基本结构。5. 作为经皮递送系统的乙醇载体 乙醇载体是一种不同类型的含脂质囊泡结构。它们与其他含脂质囊泡不同，因为它们含有大量的乙醇。当Touitou在1996年开发乙醇囊泡系统时，说明了每个药物递送系统中乙醇的含量[[80], [81], [82]]。尽管已经做出了努力来提高渗透性，但只有少数生物活性化合物可以通过皮肤递送。使用乙醇载体配方作为经皮递送系统是局部递送药物的最佳方法之一，也是最广泛使用的方法之一。乙醇载体是灵活的脂质囊泡，主要由磷脂、酒精（20-45%）和水组成[83]。这些囊泡磷脂由于乙醇载体的物理化学性质而成为乙醇载体的囊泡形成剂。使用的磷脂浓度范围为0.5%至10%，包括不同的化学构型，如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺[84]。5.1. 乙醇载体的类型 乙醇载体系统可以分为三种独特类型：经典或传统乙醇载体、二元乙醇载体和跨乙醇载体。5.2. 经典乙醇载体 传统乙醇载体可以通过将磷脂与乙醇（最多50% w/w）混合，然后用水稀释来制备。与传统脂质体相比，经典乙醇载体被认为是一种更好的通过皮肤递送药物的替代品，因为它们更小、带负电荷并且可以捕获更多分子。在比较两者时，传统乙醇载体在穿透皮肤和稳定性方面表现更好[85]。5.2.1. 二元乙醇载体 通过修改传统乙醇载体，形成了二元乙醇载体。在制备二元乙醇载体时，使用了两种以上的不同类型的酒精。将传统乙醇载体转化为二元乙醇载体时，使用了丙二醇（PG）和异丙醇这两种酒精。5.2.2. 跨乙醇载体 这种乙醇载体系统包含与传统乙醇载体相同的成分，再加上一种额外的成分：渗透增强剂或边缘激活剂（表面活性剂）。这种独特的囊泡称为跨乙醇载体，结合了传统乙醇载体和可变形脂质体（传递体）的优点[86]。它们的主要应用是经皮药物给药。在高乙醇浓度下，乙醇载体是脂质体的改良形式。不同类型的乙醇载体如图3所示。下载：下载高分辨率图像（350KB）下载：下载全尺寸图像图3. 不同类型的乙醇载体。5.3. 乙醇载体的剂型 乙醇载体有多种剂型，包括乳液、贴片、凝胶和霜剂，允许将活性药物通过皮肤递送[87]。已报道的研究表明，含有阿司匹林和5-氟尿嘧啶（5-FU）的乙醇载体凝胶的效果优于目前市场上的非乙醇载体凝胶[88]。然而，低粘度的乙醇载体溶液已被证明可以显著增加药物释放速率[89]。表1列出了乙醇载体的不同剂型、配方中使用的活性药物以及研究的关键要点。表1. 乙醇载体的不同剂型及其在药物递送中的应用。序号 剂型 活性药物 关键发现 参考文献1 乙醇载体凝胶 阿司匹林、5-氟尿嘧啶 效果优于市场上现有的非乙醇载体凝胶[88,90]2 乙醇载体贴片 睾酮、青蒿琥酯、菲布喹啉、利古斯塔尔嗪、胰岛素、缬沙坦、替扎尼定HCl 药物吸收效率高，优于Testoderm等非乙醇载体贴片[[91], [92], [93]]3 乙醇载体霜剂 姜黄提取物 在皮肤上的有效分布；研究了其光保护和抗皱效果[94,95]4 乙醇载体贴片 瑞格列奈 与口服给药相比，提高了经皮吸收和延长的抗糖尿病效果[96]5 乙醇载体凝胶 氟比洛芬 持续和靶向递送，改善了抗炎效果[97]6 乙醇载体凝胶 阿昔洛韦 在皮肤上的积累和抗病毒效果优于传统配方[98]7 乙醇载体凝胶 大麻二酚 在皮肤和肌肉中的显著沉积，具有局部治疗疼痛的潜力[99]8 乙醇载体贴片 利古斯塔尔嗪磷酸盐 增强了皮肤渗透和沉积，具有治疗神经退行性疾病的潜力[99]9 乙醇载体凝胶 在乙醇载体内合成的金纳米颗粒 高效的包封和潜在的诊断和治疗多模式应用[100]10 乙醇载体凝胶 阿司匹林 确认了乙醇载体悬浮液转化为卡波波尔凝胶并与市售凝胶进行了比较[101]6. 作用机制 细胞间和细胞内途径允许药物穿过完整的角质层。从局部囊泡中递送药物取决于几个参数，如囊泡大小和包封效果。微小的囊泡容易穿透皮肤。磷脂和乙醇的浓度影响乙醇载体的大小：乙醇减小囊泡大小，而磷脂增大囊泡大小。图4显示了乙醇载体如何促进药物渗透皮肤。乙醇载体借助毛囊和皮肤层（角质层）穿透皮肤。经皮渗透会破坏表面囊泡，使药物活性成分逐渐渗透皮肤，同时将磷脂保留在皮肤的第一层（表皮）。乙醇和磷脂协同作用，增加乙醇载体系统中的药物吸收。乙醇改善了渗透性，增加了流动性，并软化囊泡的双层结构。这些精细的乙醇载体囊泡更好地穿透脂质双层。深入皮肤的囊泡融合以释放药物。乙醇对脂质、囊泡流动性以及乙醇载体-脂质相互作用的影响可能改善药物递送[102]。乙醇、囊泡和皮肤脂质共同参与了一个协同过程。乙醇体（Ethosomes）由于能与表皮脂质相互作用，因此比脂质体（Liposomes）更有效地运输化学活性成分[103]。下载：下载高分辨率图片（651KB）下载：下载全尺寸图片图4. 乙醇体穿透皮肤的一般示意图。乙醇体制剂的安全性和耐受性至关重要，主要是因为这些产品含有乙醇，乙醇在囊泡系统中起着关键作用。乙醇增强了囊泡的流动性，帮助它们更深入地渗透到皮肤中[104]。然而，长期使用这些制剂时可能会引起皮肤刺激或脱水的担忧。幸运的是，体外和体内研究表明，当乙醇以适当的浓度掺入乙醇体结构中时，其刺激性作用显著低于游离乙醇溶液[105]。通过将治疗剂封装在乙醇体中，不仅减少了乙醇与皮肤的直接接触，还实现了可控的、靶向的药物释放，从而降低了全身暴露和副作用的风险。此外，乙醇体载体表现出良好的生物相容性，并在许多皮肤科应用中得到了良好的耐受性[106,107]。文献中的组织病理学研究和皮肤刺激评估支持了它们的无毒性，使其适合于长期或反复的局部应用。然而，仍然需要对每种制剂进行具体评估，以确保患者感到舒适，并避免与乙醇相关的皮肤敏感性，特别是在为敏感或受损皮肤设计的产品中。7. 乙醇体的组成乙醇体主要由磷脂、乙醇和水组成。乙醇是使乙醇体成为独特结构的关键成分。磷脂是一类具有多种化学结构的生物分子。乙醇与水的比例（在某些情况下还包括多元醇）可能会影响乙醇体药物的吸收[108]。基本乙醇体部分的组成如表2所示。表2. 用于制备乙醇体的成分及其用途和示例。序号 成分 用途 示例1 磷脂 形成囊泡的成分 卵磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱2 多元醇 增强皮肤渗透性的成分 透皮醇、丙二醇3 胆固醇 稳定剂 胆固醇4 酒精 使囊泡膜更柔软的成分 异丙醇、乙醇5 载体 产生凝胶的成分 罗丹明红、卡波普934、荧光染料 用于评估乙醇体8. 制备方法乙醇体通常通过不同的方法制备。乙醇体易于制备，不需要任何复杂的设备或步骤。它们也可以大量生产用于工业用途。制备乙醇体的方法如图5所示，并在本节中进行了说明。图5. 不同的乙醇体制备方法。8.1. 冷冻法冷冻法是制备乙醇体最直接的方法。该过程分为两个阶段：有机相和水相。第一阶段是在室温下将磷脂和其他脂质化合物溶解在水中制备水相。第二阶段是将药物溶解在酒精中制备有机相。然后，将水浴快速搅拌并加热至30°C。随后，逐渐将有机相加入水相中，并在密封容器中搅拌5分钟。混合物冷却至室温后，可以通过超声处理或挤压来获得所需的囊泡大小[109]。图6对此过程进行了详细说明。图6. 冷冻法制备乙醇体的过程。8.2. 热法这种方法将两种相（有机相和水相）分开。磷脂在400°C下溶解在水相中。然后将溶液加热直到胶体颗粒完全分散。在有机相中，将乙醇和丙二醇在400°C下混合。两种相结合形成不均匀的囊泡，然后通过超声处理转化为均匀的囊泡，最后进行挤压。囊泡的溶解度取决于活性药物的亲水或疏水性质[110]。8.3. 注射法在注射过程中，按不同比例混合异丙醇、乙醇、丙二醇和卵磷脂来制备乙醇体。药物和磷脂在30°C下溶解在乙醇和丙二醇的混合物中，并在温控磁力搅拌器中搅拌。同时以700转/分钟的速度向封闭容器中缓慢加入蒸馏水，并保持温度在30°C。剧烈混合5分钟后，将乙醇体置于4°C下，并使用探针超声仪进行超声处理。此过程重复三次，每次之间休息五分钟[111]。8.4. 机械分散法该方法使用大豆磷脂酰胆碱制备乙醇体。将其溶解在平底烧杯中的甲醇-氯仿溶液中。为了去除脂质膜中残留的溶剂，建议将其置于真空环境中较长时间（通常过夜）。之后，向脂质层中加入含药物的乙醇溶液，并在适当的温度下旋转烧杯，必要时进行短时间的超声处理。当溶剂去除后，圆底烧杯壁上会形成一层薄的脂质涂层。通过逐渐升高烧杯的温度并同时旋转，可以实现水合作用。使用多种含药物的乙醇溶液[112,113]。图7展示了机械分散法的过程。图7. 机械分散法制备乙醇体。8.5. 跨膜pH梯度法该技术包括三个阶段：首先是制备空白乙醇体系统；其次是药物的有效装载；最后是孵育期。最初，将磷脂与乙醇和多元醇在酒精相中混合。混合物以每分钟700转的速度不断搅拌，同时逐渐加入柠檬酸缓冲液。在此阶段，温度保持在30°C，混合物在室温下储存。一段时间后，空乙醇体会聚集。然后有意将药物引入乙醇体聚集体中，并以每分钟700转的速度搅拌，以确保药物均匀分布并完全溶解。通过加入0.5 M氢氧化钠（NaOH）来调整环境的pH值，从而在酸性内部相和碱性外部相之间产生pH差[114]。之后，将装置保持在适当的温度下适当的时间，使未电离的药物穿过亲脂性乙醇体双层并封装在囊泡内，如图8所示。图8. 跨膜pH梯度法制备乙醇体系统。9. 乙醇体的治疗应用基于乙醇体的制剂可用于治疗多种疾病。研究表明，在乙醇体的胶体表面结构中添加功能性成分（如聚合物和靶向配体）可以改善其通过皮肤的递送效果。乙醇体已被有效用作多种药理化合物的皮肤给药形式。表3总结了乙醇体在治疗各种疾病中的应用。表3. 基于乙醇体的制剂的应用。序号 乙醇体制剂 药物/活性剂 治疗用途 参考文献1 纳米乙醇体盐酸万古霉素、结合纳米乙醇体和离子导入法的乙醇体红霉素-盐酸万古霉素 盐酸万古霉素、红霉素 用于细菌性和病毒性皮肤感染[115,116]2 阿昔洛韦（ACV）乙醇体 阿昔洛韦 用于病毒性和真菌性感染[117]3 睾酮乙醇体贴片（Testoderm TM）、睾酮乙醇体凝胶（Androgel?） 睾酮 用于激素缺乏症[118]4 舒必利盐酸乙醇体 舒必利盐酸 用于更年期综合征[119,120]5 乙醇体胰岛素贴片 胰岛素 肽类递送[121]6 甘草酸铵（AG）乙醇体、大麻二酚乙醇体、含有曲托利德的乙醇体、含有姜黄素的经皮脂质囊泡 甘草酸铵、大麻二酚、曲托利德、姜黄素 具有抗炎和抗关节炎作用[122, [123], [124], [125]7 甲硝唑pH响应性乙醇体 甲硝唑 阴道给药[126]5-氟尿嘧啶（5-FU）乙醇体、5-氨基 Levulinic 酸封装乙醇体、含米托蒽醌的乙醇体凝胶、含伊莫昔莫德的乙醇体 5-氟尿嘧啶、5-氨基 Levulinic 酸、米托蒽醌、伊莫昔莫德 用于皮肤病[127], [128], [129], [130]6 苯海索乙醇体 苯海索 止痛和退烧乙醇体[131]7 巴沙坦乙醇体 巴沙坦 降压乙醇体[132,133]8 油酸乙醇体和transferosomes、非那雄胺乙醇体、含碘的乙醇体、依托考昔乙醇体、槐树乙醇体、他克莫司、盐酸特比萘芬、氯硝西泮、环孢素、咖啡因、沙丁胺醇、利多卡因、芦丁、染料木素、柠檬酸他莫昔芬、色甘酸钠、酮洛芬、维生素E、瑞格列奈纳米乙醇体 油酸、非那雄胺、碘、依托考昔、槐树乙醇体、他克莫司、盐酸特比萘芬、氯硝西泮、环孢素、咖啡因、沙丁胺醇、利多卡因、芦丁、染料木素、柠檬酸他莫昔芬、色甘酸钠、酮洛芬、维生素E 用于多种应用[134], [135], [136], [137], [138], [139], [140], [141], [142], [143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150], [151], [152]10. 乙醇体的表征已经使用了许多方法来表征乙醇体。Zeta计通常用于测量乙醇体的Zeta电位。乙醇体和磷脂浓度的增加会导致乙醇体平均囊泡直径的减小[153]。差示扫描量热法也被用来评估乙醇与皮肤磷脂的相容性，这是由于乙醇对磷脂双层的流动影响，通过测量囊泡脂质系统的转变温度来实现[154]。用于评估乙醇体的各种参数如表4所示[155]。表4. 使用不同分析技术评估乙醇体的各种参数。序号 方法 名称1 囊泡形状 扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）2 药物包封效率 超速离心技术3 体外药物释放 Franz扩散细胞4 体外皮肤渗透研究 Franz扩散细胞5 转变温度 差示扫描量热法6 粒径 光学显微镜7 药物含量 高效液相色谱/紫外光谱10.1. 物理稳定性研究物理稳定性的概念是指系统或物体保持其结构完整性和抵抗变化或干扰的能力。Pro-脂质体和niosomes作为创新策略被引入，以解决传统脂质体常见的稳定性问题[156]。然而，由于额外的障碍——皮肤渗透性不足，这些方法仅取得了有限的成功。因此，研究乙醇体系统的稳定性非常重要，因为它提供了关于治疗药物效果及其持久性的信息。先前的研究表明，脂质双层中的酒精可能导致囊泡结构的互穿，从而可能造成损害。因此，有人假设过高的酒精浓度会抑制囊泡的共存[157]。已经使用多种方法（包括31P-NMR、TEM、SEM和DLS）来确定囊泡的持久性。与其他材料的脂质体相比，乙醇体由于其独特的物理和化学性质，更有利于帮助药物穿过角质层并进入血液。这一特性在开发经皮药物输送系统中具有重要意义。根据Touitou和Godin的研究，在两年内乙醇体的粒径、分布或结构没有显著变化。多项研究表明，乙醇体的平均大小在4周内保持不变，而脂质体的大小随时间显著增加[158]。此外，研究表明，在乙醇体配方中加入胆固醇对于促进药物的全身分散至关重要。胆固醇被发现可以稳定乙醇体，使其保持凝胶形式。值得注意的是，乙醇体的乙醇含量显著较高，这增强了囊泡的流动性。研究发现，冻干的乙醇体块非常致密。玻璃态的特点是粘度低且快速复水。然而，封装在乙醇体中的药物比例和储存时间对观察结果的影响可以忽略不计。根据Cortesi的研究，在复水过程中大约有10%的药物泄漏[159]。磷脂的氧化反应可能来自天然和人工来源。反应产物可能会改变乙醇体双层的渗透性。为了减轻脂质氧化，建议将脂质制剂避光并添加抗氧化剂（如α-生育酚）。此外，脂质水解会产生lyso-PC。在乙醇体配方中加入lyso-PC可以增加其渗透性。因此，必须尽量减少配方中lyso-PC的浓度[160]。10.2. Zeta电位激光提供光源来照亮样品中的颗粒并测量“Zeta电位”，这是一种表示悬浮颗粒总电荷的物理特性。当颗粒悬浮液的Zeta电位大约大于+30 mV或小于-30 mV时，认为其是稳定的[161,162]。表5总结了各种抗真菌剂的报道方法、组合方案和实验结果。治疗手段、抗真菌药物、联合治疗方案以及含有ethosome的制剂的实验结果。**治疗手段** **抗真菌药物** **联合/治疗方案** **实验/临床结果** **参考文献****传统局部治疗** ** bifonazole乳膏（1% w/w）** 单药局部应用 渗透有限（约41%在12小时内释放），抗真菌效果中等，安全且耐受性良好 [163] **纳米载体系统** **负载bifonazole的transethosomes** 采用32因子设计优化，结合1.5%的Carbopol凝胶 囊泡大小约162 nm，体外释放率为77.6%，12小时内释放91.2%，体外通量比传统凝胶增加1.56倍，抗真菌活性增强，无刺激性 [164] **其他脂质囊泡系统** **唑类（如克霉唑、酮康唑）** Transethosomes、ethosomes和固体脂质纳米颗粒 与传统的局部制剂相比，皮肤渗透性增强，释放持续，抗真菌效果改善 [165] **联合治疗** **唑类 + 特比萘芬或两性霉素B** 局部或全身联合使用 效果提升，某些组合具有协同作用，延缓耐药性产生，但增加毒性风险 [166] **临床应用** **bifonazole 1% w/w乳膏** 每日一次的用药方案 对皮肤癣菌病、念珠菌病和花斑癣有效，依从性和安全性优异 [167] Ethosomes具有独特的作用机制，使其区别于其他用于经皮药物递送的脂质纳米载体系统。Ethosome制剂中的高乙醇含量不仅使囊泡的磷脂双层液化，还破坏了角质层的紧密脂质结构。这种乙醇诱导的脂质液化提高了囊泡的柔韧性，削弱了皮肤屏障，使药物更容易穿过表皮层 [168]。囊泡的可变形性与乙醇与皮肤脂质的相互作用使ethosomes能够比传统的载体（如脂质体、transethosomes和niosomes）更深入地渗透皮肤。此外，乙醇的存在通过提高药物的溶解度和增强封装药物的热力学活性，提高了ethosomes对亲水性和亲脂性分子的载药能力。这些特性共同作用，使得ethosomes的经皮通量更高，药物在皮肤深层的沉积也更好。为了更好地了解ethosomes的优势，表6将它们与其他广泛使用的囊泡纳米载体进行了比较。**表6. 经皮药物递送中使用的ethosomes与其他囊泡纳米载体的比较分析 [169]** | 纳米载体 | 关键成分 | 皮肤渗透机制 | 主要限制 | Ethosomes的相对优势 || --- | --- | --- | --- | --- || 脂质体 | 磷脂 | 主要通过表面沉积渗透 | 结构僵硬，渗透有限 | 乙醇诱导的柔韧性 || Transethosomes | 磷脂和边缘激活剂 | 通过细胞间途径的变形驱动渗透 | 可能不稳定 | 乙醇基液化作用提高稳定性 || Niosomes | 非离子表面活性剂 | 表面活性剂诱导的渗透性增强 | 柔韧性适中 | 强烈的脂质相互作用，高渗透性 |**11. Ethosomes的最新进展** 用于经皮药物递送的ethosome制剂是当前研究的热点之一。这是因为这些系统能够提高多种类型药物的生物利用度，包括水溶性低且渗透性差的药物（BCS II类和IV类）以及高分子量化合物（蛋白质、维生素）。2011年至2024年间关于ethosome制剂用于经皮药物递送的文献如图9所示。2018年的相关出版物最多。本节介绍了最近作为抗真菌药物载体的ethosomes的发展和实例。Ethosome药物递送系统的最新进展在提高抗真菌药物的效果方面具有巨大潜力。这些制剂结合了乙醇、表面活性剂和磷脂等成分，以增强药物包封效果，提高皮肤渗透性，并改善治疗效果。表7总结了各种ethosomes、关键配方策略及观察到的结果。药物包封效率通常很高（经常超过70%），表明ethosomes能够有效地装载药物。颗粒大小主要处于纳米级别，有助于增强皮肤渗透性。与传统制剂相比，改进的皮肤渗透性和药物保留能力提高了抗真菌效果。多种药物的抗真菌活性得到了验证，尤其是在对抗念珠菌属（Candida）方面，治疗效果显著。**下载：** - 下载高分辨率图像（255KB） - 下载全尺寸图像 **图9. 关于用于皮肤药物递送系统的抗真菌药物ethosome制剂的图表表示。** **表7. 抗真菌药物的ethosome制剂，突出显示配方策略和关键结果。** | 药物 | 配方参数 | 关键发现 | 参考文献 || --- | --- | --- | --- || **氟康唑** | Tween?80、大豆卵磷脂与表面活性剂的比例 | 高包封效率（88.11%），颗粒大小小（300.2 nm）[170] || **伏立康唑** | 磷脂浓度、乙醇含量 | 改善皮肤中的药物沉积，对白色念珠菌（C. albicans）具有抗真菌效果 [171] || **米康唑硝酸盐** | Transethosomes、Carbopol凝胶基质 | 高包封效率（89.93%），增强皮肤渗透性 [172] || **卢利康唑** | 5%卵磷脂、45%乙醇、8分钟超声波处理 | 高包封效率（70%），良好的变形能力和抗真菌活性 [173] || **托萘酯** | 乙醇、大豆磷脂酰胆碱 | 高包封效率（76.82%），增强皮肤渗透性 [174] || **依康唑硝酸盐** | 溶剂分散技术、Carbopol | 延长驻留时间、提高渗透性和生物利用度 [175] |**Patel和Mastiholimath** 使用32因子设计开发并优化了bifonazole transethosomes（BFZ-TES），以提高皮肤渗透性，增强效果，并通过将其转化为transethosomal凝胶来解决传统制剂的局限性。采用了一种改进的制备方法，并使用32因子设计评估各种因素的影响。这些制剂通过其理化特性进行了描述，并结合了1.5%的Carbopol 934凝胶基质。评估指标包括均匀性、涂抹性、pH值、粘度、体外药物释放、体外药物渗透、山羊皮肤组织病理学和体外抗真菌效果。优化后的BFZ-TES制剂显示包封效率在66.0 ± 2.64%至85.1 ± 1.01%之间，囊泡直径在162 ± 1.30 nm至281.9 ± 1.40 nm之间，多分散指数小于1。优化后的制剂具有162 ± 1.30 nm的囊泡大小，ζ电位为?26.07 mV，EE为77.6 ± 0.72%。TEM扫描显示囊泡形状和大小均匀。优化后的BFZ凝胶在12小时内释放了91.2%的药物，显著优于仅释放41.1%的标准乳膏。体外实验显示其药物渗透性更优，稳态流量比标准凝胶高1.56倍，比市售乳膏高1.90倍 [176]。 **Goyal和Gupta** 开发了氟康唑ethosomes，以评估其对多种真菌和细菌菌株的抗菌效果。研究包括使用不同成分制备ethosomes，然后将其结合到凝胶基质中。使用琼脂孔扩散等方法评估抗生素效果，结果表明ethosome制剂比传统氟康唑凝胶具有更强的抗真菌能力 [177]。 **Meravanige等人** 专注于含有克霉唑（CTM）和米康唑硝酸盐（MI）的transferosomal凝胶的开发与评估，这两种抗真菌药物用于治疗浅表性癣菌病和甲癣。MI-CTM transferosomes通过旋转蒸发制备，并使用Box-Behnken统计设计进行优化。测试了药物浓度、粘度、涂抹性和体外释放动力学。生产的MI-CTM transferosomes显示出高EE值（15.6 ± 0.66%至80.25 ± 1.85%）。颗粒大小在145 ± 0.604 nm至760 ± 0.684 nm之间，ζ电位在?2.8至?41.8之间。扫描电子显微镜显示囊泡呈圆形。对优化后的制剂进行了24小时的体外释放研究，结果显示克霉唑和米康唑的释放率分别提高了86.94%和89.87% [178]。 **Zafar等人** 开发了一种含有胡椒碱的二元ethosome凝胶（PEES-gel），以促进经皮药物递送。采用先进方法制备ethosomes，并通过实验软件设计进一步优化。研究了磷脂、胆固醇和醇类（丙二醇和乙醇）的组合对囊泡大小（VS）和包封效率（EE）的影响。优化的PEES（PEESopt）显示VS为187.7 ± 4.63 nm，PDI为0.253，ζ电位为?37.3 mV，EE为75.12 ± 0.85%。红外光谱显示药物与辅料之间无相互作用。PEESopt成功转化为Carbopol和HPMC-K100凝胶。改进后的PEESopt-gel（PEESopt-gel2）表现出优异的粘度，分布良好，在pH 7时对皮肤安全。PEESopt-gel的释放率在24小时内为86.81 ± 3.12%，远高于PE-gel的51.20 ± 3.63%。抗氧化活性测试表明，PEESopt-gel2在所有剂量下的活性均显著高于纯PE [179]。 **Shen等人** 开发了用于经皮递送法尼醇的ethosomes。法尼醇是一种对白色念珠菌（C. albicans）形态控制至关重要的群体感应分子。研究探讨了法尼醇ethosomes的配方及其在体外和体内对抗C. albicans引起的皮肤念珠菌病的治疗应用。法尼醇ethosomes通过乙醇注射法高效合成。报告了法尼醇ethosomes的治疗特性，包括颗粒大小、ζ电位和形状。结果显示，法尼醇ethosomes对C. albicans的细胞生长和生物膜形成具有更强的抑制作用。在动物感染模型中，经皮应用法尼醇ethosomes显著减轻了症状并减少了真菌负担。研究小组还证明ethosomes在体外和体内显著提高了药物递送效果。这些发现表明，法尼醇ethosomes可能在未来用于治疗皮肤念珠菌病 [180]。 **Talarico等人** 制备了用于经皮递送纳他霉素的脂质纳米制剂。纳他霉素是一种抗真菌药物，可永久结合真菌细胞壁的部分，从而限制其生长。然而，由于其穿透眼膜的能力有限，纳他霉素在眼部局部治疗中的使用需要频繁给药。尽管纳他霉素是最有效的抗真菌药物之一，但由于这些缺点，其作为药物的应用受到限制。本研究指出，多种脂质纳米制剂（如transethosomes或脂质纳米颗粒）可以用作纳他霉素的局部递送载体。通过动态光散射研究了大小、稳定性和表面电荷。使用小角X射线散射和宽角X射线散射以及1H NMR研究了分子排列。HPLC-DAD评估了四种推荐制剂的包封效果 [181]。 **Aljohani等人** 制备了ethosomes和含有酮康唑的二元ethosomes，以增强皮肤递送和抗真菌效果。通过32因子设计优化了酮康唑ethosomes。评估了这些制剂对ζ电位、皮肤渗透性和沉积、颗粒大小、药物释放及多分散指数的影响。随着磷脂和乙醇含量的增加，ethosome颗粒大小从78.99±16.72 nm减小至321.53±10.41 nm。多分散指数范围为0.17 ± 0.01至0.49 ± 0.04。药物包封效率从36.09±2.66%增加到95.89±0.19%。尽管二元ethosomes的尺寸较小，但其药物包封效率和ζ电位与ethosomes相同。与ethosomes相比，二元ethosomes在大鼠皮肤中的药物释放率和渗透率分别约为96%和95%，而药物溶液分别为93%和90%。二元ethosomes在表皮/真皮中的药物沉积量分别是ethosomes的5.3倍和1.8倍 [182]。 **Duangjit等人** 开发了创新的invaethosomes（I-ETS）和inaflexosomes（I-FXS），以增强克霉唑（CZ）的经皮递送。使用面心中心复合实验设计开发了20种制剂。含有CZ的囊泡制剂通过薄膜水合过程制备，CZ浓度为0.025% w/v，添加了不同量的聚山梨酯20、乙醇和d-柠檬烯作为渗透增强剂。评估了其理化性质、皮肤渗透性和抗真菌效果。传统ethosomes、flexosomes以及市售1% w/w CZ乳膏的皮肤渗透性在统计学上显著低于实验性的CZ-loaded I-ETS/I-FXS制剂。作用机制已经得到验证，涉及低乙醇基囊泡渗透到皮肤中，从而破坏其微结构。理想的I-ETS与ETS和商业乳膏（对照组）对C. albicans的体外抗真菌活性存在显著差异。使用Design-Expert?等响应面方法有助于理解0.025% w/v CZ负载的I-ETS/I-FXS配方中因果因素与响应变量之间的复杂关系。根据这些事实，可以得出结论，双囊泡作为局部给药CZ的载体具有巨大潜力[183]。Gupta等人制备了含有埃博康唑（eberconazole）的ethosomal分散体。真菌感染是全球普遍存在的皮肤病问题。在皮肤表面，念珠菌属（Candida）常常引起真菌感染。埃博康唑对念珠菌属具有强大的抗真菌活性，这些菌株被认为是真菌感染的主要致病因子。研究小组采用冷技术与探针超声技术生成了含有埃博康唑的ethosomal分散体。成分的选择基于评估ethosomes在各种脂质和表面活性剂中的溶解性。该分散体在磁力搅拌下被掺入Carbopol 934凝胶中。使用琼脂孔扩散技术评估了体外抗真菌活性。然后将测试物质对致病性Candida albicans的局部疗效与市售含埃博康唑的制剂进行了比较。体外释放实验表明，将埃博康唑掺入凝胶配方中可实现持续释放[184]。Thakur和Sen开发了一种新型ethosomal配方。在这项研究中，不同浓度的硝酸米康唑（miconazole nitrate）被封装在ethosomes和脂质体中。由于ethosomes中含有乙醇，因此其稳定性、封装效率和抗真菌活性均优于脂质体。Ethosomal配方作为经皮给药米康唑的有效方法显示出巨大潜力，为米康唑治疗真菌感染提供了新的途径[184]。真菌性皮肤感染由于广泛存在而继续成为重要的公共卫生问题。虽然有治疗方法，但越来越多的人对现有药物产生抗药性。草药是治疗健康问题的一种方法[185]。Marto等人使用基于脂质的纳米系统开发了一种用于局部给药的灰黄霉素（griseofulvin）新配方。灰黄霉素口服效果有限，因此针对受影响区域的局部版本对身体的其他部分影响较小，是一个更优的选择。灰黄霉素的溶解度有限，这阻碍了局部配方的开发及其市场推广。该研究旨在探讨其渗透和穿透能力，评估其对细胞存活的影响，并评估其治疗效果。灰黄霉素被掺入大豆磷脂酰胆碱（soybean phosphatidylcholine）和水的乙醇系统中。通过表征囊泡的大小、电荷和渗透性，使用Franz扩散细胞进行了新生儿猪皮肤的渗透实验。在不同浓度的配方下测定细胞存活率。最后，进行了皮肤适应性琼脂扩散测试以评估该配方的治疗效果。灰黄霉素囊泡的平均大小为130纳米。渗透和穿透研究表明，含有灰黄霉素的ethosomes在局部配方中有效，因为它们能将药物保留在角质层（stratum corneum）中。细胞存活率测定显示，在50 μg/mL以下剂量时，该配方对HaCaT细胞没有细胞毒性。皮肤扩散测试证明了该产品在皮肤上针对皮肤真菌的有效性[186]。Sailaja等人开发了含有姜黄素（curcumin）的invasomes用于薄膜保湿，制备了六种不同药物与脂肪比例的配方（INV1-INV6）。使用大豆卵磷脂（soya lecithin）作为磷脂，Span 60作为表面活性剂，柠檬烯（limonene）作为萜烯，乙醇和氯仿作为溶剂。通过增加脂质含量（E1-E5）制备了含有姜黄素的ethosomes。INV3配方（药物与脂肪比例为1:5，含量200 mg）被认为是最佳的，其粒径为327纳米，ζ电位为-32.6 mV，药物含量最高为97.5%，包封效率为96%，12小时内的体外药物释放率为95%。E3配方因其粒径为697.5纳米，ζ电位为-28.0 mV，药物含量最高为97.3%，包封效率为90%，12小时内的体外药物释放率为94.6%而被选中。最有效的invasomal和ethosomal配方被制成凝胶，并进行了pH值、粘度、涂抹性、药物含量、体外药物释放试验和体外研究。12小时内，invasomal凝胶（INV3）表现出最高的药物含量（81%）、pH值（6.6）、涂抹性（14.8 g/s）、体外药物释放率（90.6%）和体外药物释放率（97%）[187]。Huanbutta等人研究了含有Zingiber zerumbet（L.） Smith根提取物的ethosome配方，以增强其在皮肤深层的抗真菌活性。可以使用冷方法制备ethosomes，最佳混合物包含1%（w/v）磷脂酰胆碱和40%（v/v）乙醇。透射电子显微镜（TEM）图像显示，ethosomes呈囊泡状，宽度范围为205.6至368.5纳米。在312.5 g/mL剂量下，ethosome能捕获31.58%的真菌并抑制Candida albicans的生长。此外，与水提取物相比，ethosome方法使活性成分（zerumbone）能够更深入地渗透并长时间留在皮肤中。向ethosomes中添加Z. zerumbet（L.）根汁也提高了新配方的效果[188]。Ethosomes在制药工业中被广泛用作载体，以提高低生物利用度药物的渗透性。表8总结了使用ethosomes作为活性药物载体的市场配方，突出了关键发现、用途、制造商以及商业可用配方的名称[189]。表8. 含有ethosomes作为活性药物载体的市场配方[189]。市场配方名称；关键成分；用途；制造商：Supravir乳膏：阿昔洛韦（Acyclovir）；用于治疗疱疹病毒，阿昔洛韦配方具有较长的保质期，25°C下至少稳定3年。3年后，皮肤渗透实验表明该乳膏仍保持其初始的渗透增强效果。Trima，以色列；SkinGenuity：Swertia chirata提取物、烟酰胺；强力消除橘皮组织；Physonics，英国诺丁汉；Noicellex：葡萄籽提取物；局部抗橘皮组织乳膏；Novel Therapeutic Technologies，以色列；Nanominox：米诺地尔（Minoxidil）；首款使用ethosomes的米诺地尔产品，含有4%米诺地尔，这是一种需要通过硫酸化代谢成活性化合物的著名促毛剂；Sinere，德国；Decorin乳膏：Decorinyl?（四肽）；抗衰老乳膏，治疗、修复并延缓皮肤老化迹象，包括皱纹、松弛、色斑、弹性丧失和色素沉着；Genome Cosmetics，美国宾夕法尼亚州。12. Ethosomes的先进前景和转化挑战传统的试错方法经常阻碍优化ethosomal系统的进展。人工智能（AI）和机器学习算法结合实验设计（DoE）可以预测磷脂浓度、乙醇含量和聚合物涂层等因素对包封效率、粒径和释放动力学的影响。这种方法有助于加速优化针对刺激响应行为的ethosomal配方[190-193]。因子设计已被有效用于优化如罗匹尼罗尔盐酸盐（ropinirole hydrochloride）和洛美沙星（lomefloxacin）等药物的ethosomal凝胶，证明了数据驱动配方设计的可行性。Ethosomes提高了皮肤渗透性，与微针（MN）阵列结合使用时，可以更有效地穿透角质层屏障，直接将囊泡输送到皮肤深层。当ethosomes设计成pH响应或酶敏感涂层时，这些系统可以提供更好的渗透性和调控释放。最近的研究发现，含有ethosomes的溶解微针贴片增强了伊古拉提莫德（iguratimod）和秋水仙碱（colchicine）的经皮输送，从而显著改善了药效并减少了皮肤刺激。这将ethosome-MN混合系统在靶向和响应性药物输送方面带来了巨大潜力[194]。将ethosomal载体整合到可穿戴的经皮贴片中，可以通过实时监测和按需给药实现个性化治疗。未来的设计可能集成生物传感器来监测局部生理变化（如皮肤pH值、温度、汗液指标），从而激活ethosomal载药的释放[195,196]。这种闭环方法已在智能可穿戴贴片系统的评估中得到建议[197]。将ethosomes整合到这些系统中，可以结合其增强的渗透能力和响应控制，实现非侵入性、以患者为中心的治疗[198]。后续研究应专注于开发对特定刺激（如pH值、酶、氧化还原条件或温度）有响应的ethosomes和聚合物涂层。涂层的ethosomes和transethosomes已在体外显示出pH响应性释放。将这种方法扩展到多模式系统（如结合pH敏感性或超声波响应性）可能实现非常精确的药物释放时空调控[199]。最终，进一步的研究应从体外分析转向全面的体内评估。关键终点包括长期安全性、生物相容性、药代动力学和响应性ethosomal系统的疗效。在人体试验中的转化研究对于验证其实际应用和法规合规性至关重要。AI辅助的配方设计通过机器学习和计算机建模实现颗粒大小、稳定性、药物装载量和释放动力学的预测优化。最近的研究表明，人工智能加速了药物配方的开发并减少了实验工作量[200]。靶向配体介导的输送涉及用肽、抗体或适配体增强囊泡和纳米颗粒系统的表面，以增加位点特异性积累并减少全身毒性。靶向配体的纳米载体显示出改进的治疗特异性和生物利用度。联合抗真菌疗法，特别是使用纳米封装的植物成分与传统抗真菌药物，旨在克服抗药性机制，提高渗透性并减少所需治疗剂量。组合方法在对抗真菌抗性方面显示出协同效果[201,202]。如第10节所述，ethosomal系统的显著进展提高了药物装载能力、囊泡灵活性和靶向输送，这得益于transethosomes、混合囊泡和刺激响应性配方的创新。然而，仍存在一些关键挑战，包括稳定性、制造可扩展性、法规合规性以及将研究结果转化为临床实践的问题。以下小节对这些挑战进行了深入探讨，旨在缩小实验室发现与实际应用之间的差距。12.1. Ethosomes输送的挑战尽管ethosomes药物输送系统具有显著优势，但一些挑战可能限制其更广泛的临床应用。主要问题之一是这些配方的物理和化学稳定性，尤其是在长期储存期间[203]。高乙醇浓度对于维持囊泡灵活性和提高药物渗透性至关重要，但可能导致囊泡融合、药物泄漏和载体系统随时间降解。此外，储存或应用过程中的药物泄漏会阻碍一致的治疗效果和准确剂量[204]。另一个问题是皮肤渗透性的变异性，这取决于应用部位、皮肤状况以及患者因素（如年龄和水分）。这些变化会影响治疗效果的一致性。此外，扩大生产规模和确保可靠的ethosome生产也面临挑战，主要是因为囊泡大小和药物包封效率受制备方法和材料的影响。关于ethosomes在人体模型中的体内行为和分布的知识也缺乏。只有少数配方经过了彻底的临床评估。最后，法规框架的不确定性和缺乏针对ethosome产品的标准化指南可能阻碍其从实验室研究向临床应用的转化。12.2. Ethosomes的毒性方面虽然ethosomes配方在经皮药物输送方面具有明显优势，但考虑其安全性也很重要。Ethosomes被认为是安全的，因为它们主要由生物相容性磷脂组成，这些磷脂是生物膜的天然成分。然而，这些配方中的高乙醇含量（20-45%）可能引发毒性问题。乙醇通过增加膜流动性并破坏角质层脂质层来提高皮肤吸收，但过量或长期使用可能导致皮肤刺激、发红、干燥甚至部分损伤皮肤屏障。实验室研究表明，高浓度的乙醇可能对表皮细胞有害，因为乙醇会暂时改变皮肤屏障的脂质结构和正常功能。乙醇载体（ethosomes）具有很强的渗透增强能力，这也会增加药物及其添加剂被身体吸收的风险，尤其是在皮肤受损或发炎的情况下。虽然全身毒性的风险通常较低，但这种可能性突显了在开发过程中进行仔细配方设计和全面安全测试的重要性。尽管存在这些问题，研究总体上表明，由于使用了天然来源的磷脂及其与人体膜的兼容性，乙醇载体系统具有良好的耐受性，这支持了它们在局部和经皮给药方面的潜力[205]。12.3 乙醇载体的监管视角乙醇载体作为通过皮肤输送药物的纳米载体显示出巨大潜力，但将其投入临床使用需要应对纳米药物复杂的监管要求。目前，对于乙醇载体本身还没有具体的监管指南；相反，它们遵循更广泛的纳米技术和外用药物规则。如FDA和EMA等机构要求纳米载体药物产品在获得临床使用批准之前，必须对其物理性质、安全性、有效性、生产一致性和质量控制进行彻底评估。特别是FDA，会要求提供关于颗粒大小、表面特性、稳定性、药物载量以及产品制造方法的详细信息，因为纳米材料的行为可能与传统药物制剂不同[206,207]。在开始人体试验之前，需要在实验室和动物身上进行临床前安全性测试，以检查纳米载体在体内的分布情况、进入系统的量以及任何潜在的毒性。这些试验通常需要官方批准，例如美国的IND（Investigational New Drug Application）或欧洲的IMPD（Investigational Medicinal Product Documentation）[208]。监管机构还强调强大的分析测试、可靠的制造方法和标准化方法的重要性，以确保纳米药物的安全性和有效性[209,210]。尽管存在这些问题，但持续的监管关注和针对纳米材料的特定指南的开发有望帮助乙醇载体系统从研究阶段进入实际医疗应用。12.4 乙醇载体的临床试验现状尽管大量研究表明乙醇载体系统在改善经皮药物输送方面具有潜力，但它们在临床实践中的应用仍然相当有限。大多数基于乙醇载体的制剂主要通过体外、离体和临床前体内模型进行了评估，只有少数进入了人体受试者的研究。早期的药代动力学和临床研究，特别是涉及睾酮和其他亲脂性化合物的乙醇载体制剂的研究，表明其具有优于传统外用制剂的皮肤渗透性和更高的生物利用度[211]。然而，专门针对乙醇载体的大规模随机对照试验仍然非常少。这一不足主要是由于配方不稳定、放大生产困难、监管不明确以及缺乏评估纳米载体系统的标准化协议等原因造成的[212,213]。此外，囊泡组成、乙醇含量和个体皮肤特征的差异会导致临床结果的变异性，进一步阻碍了成功的转化。虽然某些转化研究和人体皮肤渗透研究证实了它们的治疗潜力，但迫切需要设计严谨的临床试验来确认其安全性、有效性和长期耐受性。表9概述了现有的关于乙醇载体系统的临床和转化证据，反映了当前的研究状况以及向实际临床应用迈出的有限但令人鼓舞的进展。表9. 乙醇载体药物输送系统的临床和转化现状| 序号 | 药物/活性成分 | 乙醇载体系统 | 研究类型 | 主要发现 | 状态 | 参考文献 || ---- | ---------- | ---------- | -------- | -------- | -------- || 1 | 阿昔洛韦 | 乙醇载体制剂 | 随机化临床研究 | 相比传统外用制剂改善治疗效果 | 临床水平证据 | [214] || 2 | 盐酸三氟拉嗪 | 乙醇载体 vs 脂质体 | 皮肤渗透研究 | 更高的渗透性和输送效率 | 转化研究 | [215] || 3 | 大麻二酚 | 乙醇载体凝胶 | 临床相关渗透研究 | 增强皮肤输送和保留 | 转化研究 | [216] || 4 | 胰岛素 | 乙醇载体经皮系统 | 体内和转化研究 | 证明具有全身输送潜力 | 临床前高级研究 | [217] || 5 | 米诺地尔 | 乙醇载体外用系统 | 皮肤渗透研究 | 改善毛囊靶向性和渗透性 | 转化研究 | [218] || 6 | 抗真菌药物（如酮康唑） | 乙醇载体制剂 | 体内/离体研究 | 增强眼部药物输送 | 临床前-转化研究 | [219] || 7 | 瑞格列奈 | 乙醇载体凝胶 | 体内药效学研究 | 通过经皮输送实现持续的降糖效果 | 临床前研究 | [220] || 8 | 植物成分 | 乙醇载体载体 | 临床与转化数据回顾 | 显示出新兴的临床应用潜力 | 转化概述 | [221] |展望未来，乙醇载体有望成为下一代经皮输送系统的令人兴奋的发展方向，尤其是在对抗抗真菌耐药性方面。未来的研究必须注重先进乙醇载体系统的精心设计，例如使用刺激响应特性或靶向配体来确保药物输送集中在特定区域，同时最小化不良反应。另一个值得探索的方向是创建结合乙醇载体与聚合物、肽或表面活性剂的混合囊泡，这可能会提高其稳定性、延长药物保留时间并增强皮肤渗透能力。此外，采用环保的合成方法和可持续的生物相容性材料有助于缓解对毒性和环境危害的担忧。我们还可以看到乙醇载体与数字健康工具（如智能贴片或可穿戴设备）的结合，以实现更有效的监测和个性化药物输送。此外，扩大临床前和临床试验对于全面了解这些乙醇载体制剂在不同人群中的药代动力学和疗效至关重要。先进的分析技术，如皮肤微透析和共聚焦显微镜，可以提供关于药物如何渗透皮肤及随时间释放的重要见解。通过将制剂开发与临床药理学相结合，乙醇载体有潜力改变局部抗真菌疗法，使治疗更加有效、有针对性和以患者为中心。13. 结论本综述探讨了乙醇载体作为先进经皮药物输送载体的巨大潜力，特别是在抗真菌治疗方面。与传统系统（如脂质体）相比，乙醇载体具有更高的皮肤渗透性、更好的药物生物利用度和更高的患者依从性。其独特的配方，结合高乙醇含量和脂质双层结构，使其能够有效穿越角质层屏障，从而适用于各种治疗剂的局部和全身输送。本文详细介绍了乙醇载体的制备方法、表征技术以及最新的制剂进展。我们重点关注了它们在抗真菌治疗中的应用，发现它们能够提高药物溶解度、增强保留率并提高治疗效果，同时可能减轻药物耐药性。乙醇载体的一个显著优势是其多功能性，可以制成凝胶、乳膏等适合临床和化妆品应用的形式。本文还讨论了在乙醇载体系统广泛用于临床之前必须克服的挑战，如配方不稳定、药物泄漏和皮肤渗透差异等问题。乙醇载体代表了表面科学和界面科学领域的一个引人注目的研究方向，为靶向药物输送提供了新的见解。未来，配方科学、纳米技术和皮肤药理学领域的跨学科研究将对于充分发挥其在治疗真菌感染等领域的潜力至关重要。**资金声明**：本研究未接受任何资助。**临床试验编号**：不适用。**发表同意声明**：不适用。**参与同意声明**：不适用。**伦理声明**：不适用。**作者贡献声明**：Karishma Mahajan：撰写 – 原始草稿、研究、数据管理Manish Goswami：可视化、方法学Sanjeev Kumar：研究、数据管理Nishant Thakur：监督、软件、资源Vikrant Abbot：撰写 – 审阅与编辑、验证、概念化

**摘要**特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，其发病机制与由IL-4和IL-13等细胞因子驱动的2型炎症密切相关。该疾病的特征包括皮肤屏障功能障碍、Th2免疫偏向以及瘙痒症状。虽然生物制剂和口服JAK抑制剂通过靶向通过JAK通路发挥作用的细胞因子（尤其是IL-4、IL-13和IL-31）显示出很高的治疗效果，但要实现疾病的全面控制，还需要采取调节非JAK通路的额外措施。TNF-α、IL-25、IL-33、微生物抗原和物理刺激等因素能够以非JAK依赖的方式激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）信号通路，从而维持疾病活动。因此，在某些情况下，除了系统治疗外，结合使用抑制非JAK通路的局部治疗策略是不可或缺的。一种潜在的策略涉及芳烃受体（AhR）和配体激活的转录因子。在Th2极化的条件下，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达会下调，从而限制了色氨酸衍生物的可用性，进而影响AhR的信号传导。Tapinarof是一种能够调节AhR的治疗药物，它在不产生过多活性氧的情况下激活AhR，具有多种作用机制：通过激活核因子红系2相关因子2（NRF2）增强抗氧化防御、修复皮肤屏障功能障碍、抑制Th2炎症，并纠正与瘙痒相关的异常分子。临床试验表明，Tapinarof能够改善疾病症状和瘙痒程度，且长期使用效果更佳。尽管可能会出现毛囊炎、痤疮、接触性皮炎和头痛等不良反应，但这些副作用通常可以通过调整用药频率来管理，因为它们往往是可逆的且具有延迟发作特征。此外，考虑到Tapinarof可能对IL-24产生拮抗作用，将其与系统药物、局部治疗或光疗联合使用可能有助于优化治疗效果。总之，AhR作为一个分子枢纽，整合了特应性皮炎的病理机制，而Tapinarof等调节AhR的药物为AD的治疗策略提供了新的选择。## 1 引言特应性皮炎（AD）是一种主要由IL-4和IL-13等细胞因子介导的2型炎症引起的慢性炎症性皮肤病[1, 2]。其发病机制涉及三个核心因素的相互作用：皮肤屏障功能障碍、Th2偏向的免疫反应以及瘙痒[1, 2]。许多与AD相关的细胞因子（包括IL-4、IL-13、IL-31、TSLP、IL-22和IL-24）通过JAK依赖的信号通路发挥作用[3]，这为使用针对这些细胞因子的生物制剂和口服JAK抑制剂提供了理论依据，这些药物确实表现出较高的治疗效果[4]。然而，AD的炎症过程并不仅仅由JAK依赖的信号通路解释。TNF-α[5]、IL-25[6]、IL-33[7]等细胞因子，以及微生物抗原[8, 9]和物理刺激[10]，也能通过非JAK依赖的机制激活MAPK和NF-κB通路。因此，要全面控制AD的炎症，需要同时调节JAK依赖和非JAK依赖的通路（图1）。实验表明，系统治疗主要抑制JAK依赖的信号通路，而局部治疗在控制非JAK依赖的炎症方面起着关键作用，这强调了将两者结合使用的重要性。实际上，未经局部治疗的口服JAK抑制剂三期单药试验显示，EASI-100的疗效有限——乌帕替尼30毫克组的疗效约为25%-30%[11]，阿布替尼200毫克组的疗效则低于15%[12, 13]——这表明仅通过抑制JAK依赖的通路无法在大多数患者中实现疾病的完全控制。**图1** JAK依赖和非JAK依赖的AD信号通路。关键的AD相关细胞因子（IL-4、IL-13、IL-31、TSLP、IL-22和IL-24）通过JAK-STAT通路发挥作用，这是JAK抑制剂和细胞因子靶向生物制剂疗效的基础。另一方面，炎症也由非JAK依赖的通路驱动；TNF-α、IL-25和IL-33等细胞因子，以及微生物抗原或抓挠引起的损伤，可以绕过JAK直接激活MAPK和NF-κB。因此，要全面控制AD，需要同时针对JAK依赖和非JAK依赖的信号通路。尽管局部皮质类固醇长期以来一直是AD治疗的核心，但由于对其长期不良反应和疗效不足的担忧，非甾体局部药物得到了发展[14]。在日本，delgocitinib[15]和difamilast[16]扩大了局部治疗的选择范围，2024年又引入了芳烃受体（AhR）调节剂Tapinarof[17]。这些药物不仅有助于诱导疾病缓解，还有助于维持治疗、联合治疗策略以及维持长期缓解的主动措施。本文重点讨论AhR作为治疗靶点的作用，并总结了其在AD发病机制中的角色以及基于Tapinarof的治疗进展。## 2 AhR在皮肤中的信号传导### 2.1 典型/非典型AhR信号传导芳烃受体（AhR）是一种细胞内依赖配体的转录因子，可作为外部环境和内部代谢状态变化的分子传感器[18]。虽然最初被认为是由二噁英和多环芳烃（PAHs）等环境污染物引起的毒性的介质[18, 19]，但这一分类已经得到大幅修正。现在认为AhR可以结合多种内源性和外源性低分子量配体，并被重新定义为一种生理受体，它通过感知持续产生的代谢物来调节组织稳态，同时参与宿主对外来物质的防御[20]。皮肤位于外部环境的交界处，持续暴露于紫外线辐射、污染物、微生物及其代谢产物中。在这种动态环境中，AhR在表皮角质形成细胞中高度表达，它调节皮肤稳态的多个方面，包括角质形成细胞分化、表皮屏障形成、炎症调节和氧化应激反应[21]。在稳态条件下，AhR在由热休克蛋白90（HSP90）、XAP2和p23组成的伴侣复合物中处于非活性状态，这种复合物稳定了AhR并防止其异常核转运。当配体结合时，AhR从复合物中解离，转移到细胞核，与AhR核转运蛋白（ARNT）异二聚化，并结合外源性响应元件（XREs）以调节基因转录[22]。这种典型途径的例子是诱导I相药物代谢酶（如CYP1A1），这些酶有助于解毒，但当被代谢不良的配体激活时也可能产生有害作用[23, 24]。除了典型信号传导外，AhR还通过非典型途径发挥多种生物学作用，这些途径不需要ARNT或XRE的参与。在这些途径中，AhR与其他转录调节因子（特别是核因子红系2相关因子2（NRF2）相互作用，以调节氧化应激反应[25, 26]（图2）。这种双重信号传导能力使AhR成为既能介导毒性效应也能调节稳态的受体，其生物学后果取决于配体的特性和下游信号通路。新兴的结构和计算证据表明，AhR配体结合域内的配体依赖性差异及其导致的构象变化可能是这些不同生物学结果的分子基础[27, 28]。### 2.2 AhR–NRF2轴在角质形成细胞中的作用及皮肤稳态的调节非典型AhR信号传导最重要的功能之一是其与NRF2抗氧化系统的协调。AhR促进NRF2的核转运及其与抗氧化响应元件（ARE）的结合，从而驱动多种抗氧化酶的转录诱导，以维持氧化还原平衡。这种相互作用形成了一个强大的分子防御机制，称为“AhR–NRF2轴”，对维持皮肤稳态至关重要[29]。NRF2不仅通过诱导抗氧化酶发挥间接的抗炎作用，还作为转录调节因子直接和间接控制炎症细胞因子和趋化因子的表达[29]。在NRF2活性正常的皮肤中，包括IL-1β[30]、IL-6[30]、IL-8[25]和TNF-α[29]在内的关键炎症介质的表达显著受到抑制。这些细胞因子会促进角质形成细胞的炎症反应和免疫细胞的招募。因此，NRF2在转录水平上限制了炎症的过度放大[31]。这种调节的一个核心特征是NRF2与NF-κB信号之间的功能拮抗[29]（图2）。NF-κB是编码炎症细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α）的主要转录驱动因子[29]。当NRF2活性降低时，NF-κB依赖的转录增强，使得炎症基因的表达容易放大。相反，NRF2的激活会抑制NF-κB信号，同时减少氧化应激，从而限制炎症细胞因子的产生。AhR–NRF2轴与这些细胞因子和趋化因子的调节机制紧密协同工作。通过非典型途径，AhR的激活与NRF2信号传导功能耦合，共同调节氧化应激反应和炎症转录程序[25, 26]。当这一轴完整时，即使在环境刺激下，角质形成细胞也能限制细胞因子的过度产生，将炎症控制在可控范围内。相反，AhR–NRF2轴的破坏会导致细胞因子表达失调，从而引发氧化应激和炎症的病理状态。与此概念一致的是，在AD病变皮肤中观察到NRF2及其下游靶标的表达减少[32]，表明这种抗氧化防御系统的损伤对AD的发病机制有重要影响。### 2.3 外源性和内源性AhR配体的多样性和生理意义芳烃受体（AhR）的功能特性很大程度上取决于激活配体的性质[33]。AhR配体大致分为外源性和内源性两类，它们各自以不同的时间进程、激活强度和生理效应调节AhR信号传导[34]。#### 2.3.1 外源性配体典型的外源性AhR配体包括二噁英和多环芳烃（PAHs），它们存在于环境污染物中。这些化合物化学性质稳定，对AhR具有高亲和力，且不易被CYP1A1等药物代谢酶系统降解。它们的代谢常伴随电子转移产生的活性氧（ROS），导致角质形成细胞中的氧化应激积累[24, 35]。这种氧化应激激活NF-κB[36]和MAPK通路[37]，诱导IL-8[24]和TNF-α[38]等炎症细胞因子和趋化因子的产生，从而加剧炎症。因此，难以降解的外源性配体会导致持续的AhR激活，促进氧化应激和炎症反应。重要的是，并非所有外源性配体都是有害的；一些可在体内代谢的化合物（如酮康唑[25]、卢利康唑[39]和特拉尼拉斯[40]）会引发短暂且生理上可耐受的AhR激活，产生不同的生物学效应。#### 2.3.2 内源性配体内源性AhR配体是体内持续产生的低分子量化合物，在建立基础AhR信号传导中起关键作用——这里指的是通过内源性配体的持续供应维持的AhR持续激活，这对生理组织稳态至关重要[20]。这些配体的一个特点是它们来自多种来源，如色氨酸代谢、肠道和皮肤微生物群以及消化道内的化学反应[41, 42]。通过整合这些不同来源的配体，AhR成为连接器官间代谢、免疫和微生物信号的中心枢纽[41, 42]。在色氨酸代谢过程中，犬尿氨酸途径尤为突出。色氨酸通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）代谢产生犬尿氨酸、犬尿酸和3-羟基犬尿氨酸，这些物质在生理范围内激活AhR[43]。另一个主要的内源性来源是肠道微生物群介导的色氨酸代谢，肠道细菌产生吲哚、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-醛等吲哚衍生物[44]。这些微生物群衍生的配体通过血液循环系统分布，皮肤是其主要靶器官，支持肠道来源的吲哚代谢物在皮肤中形成基础AhR活性的概念，并构成了肠道-皮肤轴的分子基础[44]。皮肤微生物群还产生内源性AhR配体，如马拉色菌产生的马拉色菌素和吲哚鲁宾[45]，它们在极低浓度下就能激活AhR[46]。此外，皮肤特有的途径涉及紫外线（特别是UVB）诱导的色氨酸光化学转化，产生6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）[46]。FICZ表现出异常高的AhR亲和力，即使在纳摩尔水平下也能强烈激活该受体[47]。通过这种多层次的配体供应网络，AhR整合了代谢、免疫和微生物信息，从而精确调节皮肤对环境刺激的反应（图3）。图3在图查看器中打开内源性AhR配体以及以AhR为中心的器官间网络。内源性AhR配体来源于多种途径——包括宿主色氨酸代谢、肠道和皮肤微生物组以及紫外线诱导的反应——这使得AhR成为整合代谢、免疫和微生物信号的中心枢纽。在犬尿氨酸途径中，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）将色氨酸代谢为犬尿氨酸衍生的配体。同时，肠道微生物群从色氨酸中生成吲哚及其衍生物。这些配体在体内循环并作用于皮肤，构成了肠道-皮肤轴的分子基础。在局部，皮肤微生物组（例如产生malassezin的Malassezia物种）和紫外线诱导的色氨酸转化为6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）的过程也参与了配体的生成，从而激活AhR。2.4 治疗性AhR调节剂的概念认识到芳烃受体（AhR）信号传导的“双重性质”——它既能介导有毒的环境反应，也能发挥生理上的有益稳态功能——催生了一种新的治疗概念：治疗性芳烃受体调节剂（TAMAs）。TAMAs被定义为旨在选择性诱导有益的AhR信号传导同时避免激活有害途径的制剂[48]。历史上，煤焦油和Glyteer（一种精炼的木焦油产品）已被用作治疗AD的局部疗法，并通过激活AhR发挥抗炎作用[49, 50]。这些制剂含有多种能够结合AhR的芳香化合物，其临床效果反映了多种配体的复合调节作用。尽管这种调节是非选择性的，但由于长期临床应用，人们对其效果有了丰富的了解。作为这一概念的现代发展，tapinarof被开发为一种选择性的AhR调节剂，它是一种具有茚并苯骨架的小分子化合物[51]。tapinarof的一个显著特点是它激活AhR时不会产生过多的活性氧（ROS），这与有害的环境配体不同[52]。此外，tapinarof通过激活NRF2通路与AhR信号传导协同作用，诱导抗氧化和抗炎反应[52-54]。最近的研究表明，tapinarof能够竞争性地减轻由含有有毒配子的城市颗粒物引起的氧化应激[55]。这些发现表明，tapinarof不仅激活有益的AhR通路，还能抑制由环境污染物驱动的异常AhR信号传导，从而保护皮肤免受外源性氧化应激的伤害。在日本，一种含1% tapinarof的乳膏已被引入作为新型局部疗法，将TAMA概念转化为临床实践。3 AhR信号传导在AD发病机制中的作用3.1 AD中AhR信号传导的减弱虽然AhR在维持皮肤稳态中起着不可或缺的作用，但在AD患者中观察到其信号传导活性降低[56, 57]，这可能对疾病发病机制产生广泛影响。导致这一下降的主要因素之一是内源性AhR配体供应的破坏[57, 58]。IDO1是犬尿氨酸途径中的限速酶，已知它会被干扰素-γ诱导，而会被Th2细胞因子（特别是IL-4）抑制[58, 59]。IL-5和IL-13也表现出类似的效果[60]。因此，在AD中Th2细胞因子占主导地位的环境下，IDO1的活性受到抑制，导致色氨酸向犬尿氨酸的代谢减少。结果，产生的色氨酸衍生的内源性AhR配体不足。临床上，AD患者的血清色氨酸水平升高而犬尿氨酸水平降低[61]，这表明存在代谢异常，反映了配体供应的不足。此外，AD中常见的肠道微生物组改变导致产生吲哚衍生物的共生细菌减少[62]，进一步减少了配体的供应。这些因素的结合削弱了连接皮肤和胃肠道的器官间网络，使得AhR信号传导无法充分恢复，从而导致皮肤容易发生慢性炎症[62]（图4）。3.2 2型炎症引发的皮肤屏障功能障碍芳烃受体（AhR）在表皮生理学中的关键作用已在小鼠模型中得到明确证明。无论是生殖系中还是特定在角质形成细胞中敲除AhR的小鼠，即使在稳态条件下，其经表皮水分丢失（TEWL）也显著增加，表明皮肤屏障功能受损[63, 64]。这种表型在角质形成细胞特异性敲除模型中的存在表明，AhR直接通过角质形成细胞的内在功能调节屏障完整性，而不是通过免疫细胞介导的效应间接调节。分子分析进一步显示，AhR缺乏会导致晚期表皮分化标志物（如filaggrin (FLG)、loricrin (LOR) 和 involucrin (INV) 的表达整体下降[65]。这些蛋白质对于角质层形成和角质层稳定至关重要；它们的下调直接损害了屏障质量[18, 66, 67]。使用人类角质形成细胞的体外研究表明，tapinarof通过激活AhR增强FLG和LOR的表达，并恢复IL-4诱导的屏障损伤[49]。这种效应是由ovolo样1（OVOL1）介导的，OVOL1是一种参与分化和增殖的转录因子，也是AD的已知易感基因[68]。此外，tapinarof通过激活AhR信号传导，减轻Th2细胞因子诱导的紧密连接蛋白（包括claudin-4 (CLDN4) 和 occludin (OCLN)）的减少[69]。神经酰胺是角质层细胞间脂质层的主要成分[70]。Tapinarof在人类角质形成细胞中诱导神经酰胺相关基因的表达，包括UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG），这是一种依赖于AhR的转录靶点[71]，从而突显了AhR对神经酰胺代谢的直接调节作用。重要的是，临床试验表明，局部使用tapinarof可以减少TEWL，证实了它改善AD患者皮肤屏障功能的能力[72]。3.3 AhR信号激活对Th2型免疫反应的影响CCL26（eotaxin-3）是一种主要的嗜酸性粒细胞趋化因子，也是人类角质形成细胞中Th2型细胞因子信号传导的关键下游介质[73]。它通过JAK–STAT通路被IL-4强烈诱导，并通过促进嗜酸性粒细胞浸润来加剧AD中的炎症[73]。使用人类角质形成细胞的体外研究表明，tapinarof通过激活AhR显著抑制IL-13诱导的CCL26表达[56]。这种效应依赖于AhR，并且可以通过抑制AhR来消除[56]。值得注意的是，tapinarof并不全面抑制JAK–STAT通路，而是通过部分抑制STAT6的磷酸化和核转位来选择性地调节IL-13依赖的信号传导[56]。tapinarof的免疫调节作用不仅限于角质形成细胞，还扩展到免疫细胞。在使用人类外周血单核细胞（PBMCs）的实验系统中，发现tapinarof以AhR依赖的方式显著减少IL-4的产生[74]，表明AhR激活直接调节免疫细胞内的Th2细胞因子产生。氧化应激是持续Th2型炎症的关键放大因素。在AD病变皮肤中，IL-4和IL-13诱导活性氧（ROS）的产生，这通过正反馈循环增强STAT6和NF-κB信号传导并维持炎症[75]。Tapinarof激活AhR的同时促进NRF2的核转位，从而上调抗氧化酶[53, 54]。这种协调反应减轻了IL-4/IL-13诱导的氧化应激，并抑制Th2相关转录程序的过度激活。AhR信号传导还调节参与Th2免疫激活的上游alarmins的表达，表明它在Th2炎症的起始阶段具有抑制作用。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的表达是一种由表皮产生的细胞因子，它通过树突状细胞促进Th2分化，在AD发病机制中起关键早期作用。研究表明，内源性AhR配体诱导的AhR激活可以抑制TSLP的表达[57]。最后，人们关注到了抗炎细胞因子IL-37。IL-37属于IL-1家族，通过抑制NF-κB和MAPK信号传导发挥免疫抑制作用[76]。在皮肤中，IL-37与filaggrin共同表达[77]，但在AD中两者都减少[78, 79]。据报道，tapinarof通过激活AhR恢复FLG的表达，同时增加IL-37的表达[80]，表明它抑制了由IL-1家族细胞因子（包括IL-1、IL-18和IL-36）驱动的炎症放大。3.4 AhR信号激活对瘙痒的影响在AD病变皮肤中，观察到感觉神经纤维异常延伸到表皮和浅层真皮，导致瘙痒的敏感性增强[81, 82]。在生理条件下，表皮中的神经分布受到神经生长促进因子（如神经生长因子（NGF）和神经抑制因子之间的平衡的严格调控。Semaphorin 3A（SEMA3A）是一种由角质形成细胞分泌的神经抑制因子，在维持皮肤感觉稳态中起关键作用，通过抑制过度神经侵袭[83]。然而，在AD中，SEMA3A的表达减少，同时神经纤维密度增加[83]。使用人类角质形成细胞的实验研究表明，tapinarof通过激活AhR抑制NGF的表达，从而恢复促进和抑制神经延伸的信号之间的平衡。AhR还参与环境因素与瘙痒之间的相互作用。最近的研究表明，环境污染物通过激活AhR调节与瘙痒相关的分子表达。具体来说，多环芳烃等污染物诱导的AhR激活会诱导瘙痒和炎症放大分子的表达，包括artemin和IL-33，表明这种信号传导会加剧AD的病情[84]。这些发现表明，AhR激活的作用并非总是有益的，其对瘙痒的影响高度依赖于配体的特性。相比之下，tapinarof不诱导artemin的表达[53]，而是在人类角质形成细胞中抑制IL-33的表达[85]。IL-33作为一种上皮来源的alarmin，会放大Th2型免疫反应和瘙痒[7]。总体而言，这些观察结果表明，tapinarof选择性地避免那些加剧瘙痒的AhR依赖性信号通路，同时恢复调节皮肤感觉平衡的内在机制。4 使用Tapinarof治疗AD4.1 Tapinarof的临床疗效在一项针对日本AD患者的III期试验中，1% tapinarof乳膏显示出明显的疾病状态改善[14]。具体来说，第8周时EASI-75达标率为tapinarof组40.3%，而安慰剂组为4.3%。此外，在长期扩展研究ZBB4-2中，当需要时允许进行补救治疗，并根据观察到的病例分析评估疗效，EASI-90达标率随时间逐渐提高，第16周为29%，第24周为34%，第52周为57%[17]。这种模式反映了慢性炎症环境和屏障功能障碍的逐渐改善。实际上，瘙痒在极早期（2-3天内）就得到了缓解，并且这种效果得以持续。长期来看，第16周时有35%-45%的患者瘙痒严重程度显著减轻。此外，tapinarof还改善了QOL指数（Skindex-16），涵盖了症状、情绪和功能领域[17]。重要的是，另一项临床试验报告称，tapinarof可能具有“缓解效应”，即即使在治疗停止后，治疗效果也能在一段时间内持续。在Paller等人进行的IIb期试验中，所有受试者在接受12周的tapinarof治疗后停止治疗，并进入4周的无治疗观察期。结果显示，即使在停止治疗4周后（第16周），皮肤病变和瘙痒的改善仍然显著[17]。在1% tapinarof组中，治疗结束时（第12周）EASI的平均改善率为-73%，4周后仍保持-61%的改善[86]。同样，在1% tapinarof组中，治疗结束时（第12周）AD受影响体表面积（BSA）的改善率为-48%。值得注意的是，即使在停止治疗4周后（第16周），改善率仍保持在-40%[86]。这强烈支持了tapinarof具有疾病修饰作用的假设，可能是通过恢复正常皮肤屏障和免疫环境来实现的。4.2 Tapinarof的安全性概况及不良事件的临床解读对特应性皮炎（AD）临床试验的综合性分析未发现与tapinarof相关的严重治疗相关不良事件，证实了其作为外用疗法的良好耐受性[17, 87]。尽管如此，观察到的一些不良事件（包括毛囊炎、痤疮、接触性皮炎和头痛）需要根据其发生时间、持续时间和潜在机制进行适当的临床解读，以维持治疗的连续性并优化患者满意度[17, 87]。重要的是，这些事件应在AhR信号传导的生物学框架内进行理解。与tapinarof相关的最具特征性的皮肤不良事件是毛囊炎和痤疮，它们与氯痤疮的机制特征相似，后者是由二噁英激活AhR引起的[23]。最近的研究发现，在皮脂腺导管开口处存在富含亮氨酸的免疫球蛋白重复序列1（LRIG1）阳性的皮脂腺前体细胞，这类细胞具有高水平的AhR表达和对AhR激活的敏感性[88]。在这些细胞中，AhR激活抑制皮脂分化，同时促进表皮分化，导致毛囊漏斗部的角化增强[89, 90]。这种分化偏向被认为是毛囊炎、痤疮以及偶尔出现的粉刺的临床发病机制[89, 90]。然而，与tapinarof相关的毛囊炎/痤疮在病理上与氯痤疮不同。氯痤疮是由化学性质稳定、代谢缓慢的外源性配体（如二噁英）持续过度激活AhR引起的，导致CYP1A1显著诱导、持续产生的活性氧以及慢性氧化应激驱动的炎症，并伴有色素沉着和纤维化瘢痕形成[23]。相比之下，与tapinarof相关的皮疹是由短暂的AhR激活引起的可逆分化偏向。Tapinarof通过非经典AhR信号传导和NRF2激活调节表皮和毛囊分化过程，同时维持抗氧化环境，而不会引起过度氧化应激[52]。临床上，这些反应表现为轻微炎症、轻微色素沉着，并且不会留下瘢痕。与此一致的是，临床试验中的大多数病例均为轻度至中度，通过持续治疗或临时调整剂量后得到缓解，且不会导致治疗后色素沉着或瘢痕形成[17, 87]（图5）。图5：与tapinarof相关的毛囊炎/痤疮与氯痤疮的比较病理生理学。与tapinarof相关的毛囊炎/痤疮与氯痤疮在机制启动上具有相似性：AhR在富含亮氨酸的免疫球蛋白重复序列1（LRIG1）阳性的皮脂腺前体细胞中的激活驱动了毛囊漏斗部的角化。然而，随后的病理生理过程有显著差异。氯痤疮是由二噁英持续激活AhR引起的，导致持续的活性氧（ROS）生成、氧化炎症和纤维化瘢痕形成。相比之下，tapinarof引起的变化是由短暂的AhR激活引起的可逆分化偏向。关键在于，tapinarof同时激活NRF2通路，维持抗氧化环境，抑制氧化应激并发挥抗炎作用，这使其不同于二噁英的毒性。虽然皮疹可能出现在应用部位和非应用部位，但大多数病例都是可逆的，不需要永久停药[91]。在临床实践中，通过调整应用频率或暂时中断治疗，通常可以继续使用tapinarof，这支持了这些反应是时间依赖性和可逆的生物学变化的观点[91]。接触性皮炎是另一种报告的不良事件，通常起病延迟且病程可逆。在大多数情况下，通过暂时停药、调整应用频率或同时使用外用皮质类固醇，症状可以得到改善，从而使大多数患者能够继续使用tapinarof[91]。确诊的过敏性接触性皮炎较为罕见[92]，尽管tapinarof可能通过免疫调节引发类似皮炎的反应，但需要进一步研究来明确其潜在机制。头痛也是报告过的不良反应之一，通常在治疗开始后不久出现（中位发病时间为2天），持续时间较短（中位3天），并且在大多数情况下会自发缓解[17]。鉴于tapinarof的皮肤吸收量极少且全身暴露水平低，药物动力学介导的全身机制被认为不太可能，尽管这一点尚未完全阐明[17]。总之，tapinarof的安全性特征主要是可逆的不良事件，可以解释为与AhR激活相关的生理调节过程的延伸。通过适当的患者教育和知情的临床管理，tapinarof是一种能够实现高治疗连续性和长期安全性的外用治疗选择。4.3 Tapinarof与现有治疗方法的联合使用临床试验和实际应用证据表明，虽然tapinarof在治疗开始后能改善症状，但其治疗效果通常在大约16周的时间内逐渐增强[17]。这种时间模式可能反映了tapinarof主要通过AhR介导的皮肤屏障功能和免疫调节来改善疾病病理，而不仅仅是作为快速抗炎剂发挥作用。因此，当需要早期缓解AD时，与现有的系统或外用药物联合使用比单独使用tapinarof更为合理。IL-24是一种由角质形成细胞产生的细胞因子，已被认为是这种逐渐出现临床益处的关键因素。IL-24由Th2细胞因子（如IL-4和IL-13）诱导，并通过IL-20受体复合体激活JAK–STAT通路，抑制终末分化相关基因（包括FLG和LOR）的表达[93, 94]。Tapinarof具有双重生物学效应：它通过AhR激活强烈诱导FLG和LOR的表达，同时以AhR依赖的方式诱导IL-24的产生[95]。因此，在以持续Th2炎症为特征的早期治疗阶段，IL-24–JAK–STAT轴部分抵消了tapinarof的治疗效果，导致临床反应是渐进性的而非即时的。在这种情况下，与生物制剂或JAK抑制剂的联合使用尤为重要。生物制剂可以抑制IL-4和IL-13的活性，从而减少IL-24的诱导。与此同时，JAK抑制剂不仅抑制IL-4和IL-13驱动的IL-24产生，还直接阻断IL-24激活的JAK–STAT3信号传导[95]。通过这些互补机制，JAK抑制剂有望减轻IL-24介导的抑制作用，限制tapinarof的益处，尤其是其对皮肤屏障修复的贡献。实际上，尽管口服JAK抑制剂（如baricitinib）和外用JAK抑制剂（如delgocitinib）单独使用可以增强FLG和LOR的表达[95]，但在体外研究中显示，它们与tapinarof联合使用可以协同增强FLG和LOR的恢复[95]（图6）。图6：IL-24在AD联合治疗中的作用。IL-24由Th2细胞因子（IL-4/IL-13）诱导，通过JAK–STAT通路抑制皮肤屏障蛋白（包括filaggrin（FLG）和loricrin（LOR）的表达。这一机制解释了tapinarof的渐进性临床反应。Tapinarof具有双重效应：它通过AhR上调FLG和LOR的表达，同时诱导IL-24的产生。因此，在早期Th2炎症环境中，IL-24–JAK–STAT轴部分抵消了tapinarof的治疗作用。联合治疗通过抑制Th2细胞因子来缓解这一矛盾；生物制剂减弱IL-24的诱导，而JAK抑制剂则同时阻断IL-4和IL-13驱动的IL-24产生及其下游的IL-24信号传导。因此，这些药物互补地减轻了tapinarof引起的IL-24表达，加速皮肤屏障的修复。关于与外用皮质类固醇（TCS）的联合使用，在缓解诱导阶段短期联合使用可能是合理的，因为TCS可以提供即时的抗炎效果，以补偿tapinarof疗效的渐进性。从机制上讲，TCS已被证明可以抑制正常人表皮角质形成细胞中由tapinarof诱导的IL-24表达[95]，这可能部分减轻IL-24对屏障修复的抑制作用。此外，与tapinarof联合使用可能减少TCS的剂量，从而降低TCS相关不良事件的风险。然而，TCS也被证明可以抑制tapinarof诱导的FLG和LOR表达上调[95]，表明在维持缓解阶段继续联合使用TCS可能不是必需的，甚至可能减弱tapinarol的屏障修复效果。因此，TCS与tapinarol的联合使用最好视为缓解诱导阶段的短期辅助手段，而不是长期维持策略的组成部分。除了药物外，将tapinarof与光疗结合使用的潜力也值得考虑。UVB照射促进色氨酸光化学转化为FICZ，这是一种高亲和力的内源性AhR配体，从而增强皮肤中的AhR激活。这一机制表明NB-UVB光疗可能与tapinarol协同作用，增强AhR介导的抗炎和屏障修复效果。与此假设一致，最近的一项临床报告显示，tapinarof与NB-UVB的联合治疗对传统疗法无效的中度至重度AD患者有效[96]。然而，需要注意的是，FICZ作为一种强效的AhR激活剂，也可能诱导IL-24的表达，可能以类似上述方式抵消tapinarol的屏障修复效果。在这种情况下，同时使用生物制剂、JAK抑制剂或TCS可能有助于减轻IL-24介导的抑制作用，从而优化tapinarol–光疗联合治疗的效果。5 结论在特应性皮炎（AD）中，芳烃受体（AhR）越来越被认为是一个整合皮肤稳态和免疫反应的分子枢纽，超出了其作为环境传感器的传统角色。通过将AhR信号传导导向生理上有利的途径，tapinarol发挥多方面的治疗效果。临床上，非甾体外用疗法特别有助于解决长期使用皮质类固醇的局限性，包括局部不良反应和由于对类固醇的恐惧而导致的依从性降低。此外，tapinarof被认为在治疗停止后仍能保持疗效（即缓解效应），扩展了外用治疗的概念。尽管系统疗法已经改变了AD的管理方式，但为了实现持久缓解，还需要通过外用干预来控制全身炎症并优化皮肤免疫环境。在这方面，针对AhR的疗法有望将AD治疗从症状抑制转向疾病的生理修复。未来，通过积累实际应用中的证据（包括治疗反应的生物标志物、优化的联合和维持方案、长期安全性数据以及与内源性AhR配体和微生物组的相互作用），预计治疗策略将进一步优化。