A Phase I/Ib Study of JNJ-75276617 in Combination With Conventional Chemotherapy for Pediatric and Young Adult Participants With Relapsed/Refractory Acute Leukemias Harboring KMT2A, NPM1, or Nucleoporin Gene Alterations

The purpose of this study is to determine the recommended Phase 2 dose(s) (RP2Ds) of JNJ-75276617 in combination with a conventional chemotherapy backbone in pediatric and young adult participants with relapsed/refractory acute leukemia harboring histone-lysine N-methyltransferase 2A1 ([KMT2A1], nucleophosmin 1 gene (NPM1), or nucleoporin alterations in Part 1 (Dose Escalation) and to further evaluate safety at the RP2D(s) of JNJ-75276617 in combination with chemotherapy in pediatric and young adult participants with relapsed/refractory acute leukemia harboring KMT2A1, NPM1, or nucleoporin alterations and safety at the RP2D(s) of JNJ-75276617 as monotherapy in a select low burden of disease cohort in Part 2 (Dose Expansion).

开始日期2025-12-26

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT05582590 / Not yet recruiting临床1期

A Phase 1 Open-Label Dose-Escalation Study of the Safety of Adoptively Transferred Autologous CD8+ T Lymphocytes Targeting HPV-16 E6/E7, HPV-18 E6/E7 and Survivin in Patients With Relapsed or Refractory HPV-related Oropharyngeal Cancers

This is a multicenter, open-label, Phase I, first-in-human trial to characterize the safety and clinical activity of an antigen-specific CD8+ T-cell product in patients with relapsed or refractory locally advanced or metastatic HPV-related oropharyngeal cancers. Patients must have received at least one prior standard treatment regimen consisting of systemic immunotherapy and/or chemotherapy. The investigative agent is an autologous adoptive T-cell product derived from the patient's endogenous cytolytic T cells that are directed toward HPV-16 E6/E7, HPV-18 E6/E7 antigens, and a tumor-associated antigen (Survivin) by ex vivo exposure to an artificial antigen presenting cell to which HLA-A2 antigen-peptides have been fit within the pocket of an MHC class 1 molecule. Patients must express HLA-A*0201.

开始日期2025-03-31

申办/合作机构

NexImmune, Inc.

NCT06247787 / Recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study of GRN163L (Imetelstat) in Combination With Fludarabine and Cytarabine for Patients With Acute Myeloid Leukemia That is in Second or Greater Relapse or That is Refractory to Relapse Therapy; Myelodysplastic Syndrome or Juvenile Myelomonocytic Leukemia in First or Greater Relapse or is Refractory to Relapse Therapy

This phase I trial tests the safety, side effects, and best dose of imetelstat in combination with fludarabine and cytarabine in treating patients with acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS) or juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) that has not responded to previous treatment (refractory) or that has come back after a period of improvement (recurrent). Imetelstat may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Chemotherapy drugs, such as fludarabine and cytarabine, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving imetelstat in combination with fludarabine and cytarabine may work better in treating patients with refractory or recurrent AML, MDS, and JMML.

开始日期2025-03-28

申办/合作机构

National Cancer Institute

[+1]

100 项与磷酸氟达拉滨相关的临床结果

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100 项与磷酸氟达拉滨相关的转化医学

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100 项与磷酸氟达拉滨相关的专利（医药）

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7,577

项与磷酸氟达拉滨相关的文献（医药）

2024-03-15·Journal of computational chemistry

Development of CHARMM compatible force field parameters and molecular dynamics simulations for the pesticide flupyradifurone

Article

作者: Thany, Steeve H ; Le Questel, Jean-Yves ; Bouchouireb, Zakaria

Abstract:

Flupyradifurone (FLU) is a novel butenolide insecticide with partial agonist activity for insect nicotinic acetylcholine receptors. Its safety for non‐target organisms has been questioned in the literature, despite initial claims of its harmlessness. Detailed understanding of its toxicity and related molecular mechanisms remain under discussion. Thus, in this work, an optimized set of CHARMM compatible parameters for FLU is presented. CHARMM General Force Field program was used as a starting point while the non‐bonded and bonded parameters were adjusted and optimized to reproduce MP2/6‐31G(d) accuracy level results. For the validity assessment of these parameters, infrared spectrum, water‐octanol partition coefficient, and normal modes were computed and compared to experimental values found in the literature. Several MD simulations of FLU in water and FLU in complex with an acetylcholine‐binding protein were performed to estimate the ability of the optimized parameters to correctly describe its torsional space and reproduce observed crystallographic trends respectively.

2024-03-01·Journal of global antimicrobial resistance

Analysis of the relationship between drug susceptibility of Cryptococcus neoformans isolates and mortality in HIV-negative cryptococcal meningitis

Article

作者: Xu, Zirong ; Peng, Fuhua ; Jiang, Ying ; Yuan, Dasen ; Wei, Hang ; Li, Chongwen ; Su, Zhihui ; Dai, Kai ; Liu, Jia

OBJECTIVES:

The relationship between antifungal susceptibility and mortality of cryptococcal meningitis (CM) in HIV-negative patients is poorly understood.

METHODS:

We conducted a retrospective analysis of 1-year follow-up of 200 HIV-negative CM patients with an initial cerebrospinal fluid (CSF) culture for Cryptococcus neoformans. According to the cut-off values of minimum inhibitory concentration (MIC), two groups of five antifungal agents were classified: amphotericin B (AmB), ≤0.5 µg/mL, >0.5 µg/mL; 5-flucytosine (5-FC), ≤4 µg/mL, >4 µg/mL; fluconazole (FLU), ≤4 µg/mL, >4 µg/mL; itraconazole (ITR), ≤0.125 µg/mL, >0.125 µg/mL; and voriconazole (VOR), <0.25 µg/mL, ≥0.25 µg/mL. Comparisons were performed to analyse clinical features, laboratory, modified Rankin Scale (mRS) scores, and CSF findings under different prognosis outcomes in 1-year.

RESULTS:

All of Cryptococcus neoformans isolates were sensitive to AmB and VOR, most of them were sensitive to 5-FC and FLU (95.5% and 90.5%, respectively) while only 55.0% of them were susceptible to ITR. Minimum inhibitory concentrations of ITR and VOR were significantly related to baseline mRS scores. All-cause mortality was not significantly related to MICs in Cryptococcus neoformans strains. The combination of actual antifungal agents and two groups of the MICs values for antifungal agents had no significant effects on all-cause mortality.

CONCLUSION:

Most Cryptococcus neoformans isolates were sensitive to AmB, VOR, 5-FC, and FLU. Because of the small number of deaths, we are not able to comment on whether MIC is associated with mortality of CM in HIV-negative patients.

2024-03-01·Transplantation and cellular therapy

Peripheral Blood Haploidentical Allogeneic Stem Cell Transplantation in Older Adults with Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes Demonstrates Long Term Survival, Results from Australia and New Zealand Transplant and Cellular Therapies

Article

作者: Tran, Steven ; Perera, Travis ; Abadir, Edward ; Kennedy, Glen A ; Hamad, Nada ; Gottlieb, David J ; Watson, Anne-Marie ; Greenwood, Matthew ; Curtis, David J ; Bajel, Ashish ; Bardy, Peter G ; Othman, Jad ; Kwan, John ; Doocey, Richard ; Moore, John

There is a limited body of evidence for haploidentical hematopoietic stem cell transplantation (haplo-HSCT) in older patients. Previous studies have used a high proportion of bone marrow-derived grafts and a variety of conditioning regimens. In Australia and New Zealand, haplo-HCST is predominantly performed using peripheral blood (PB) with universal use of post-transplantation cyclophosphamide (PTCy). To characterize the outcomes of older recipients undergoing haplo-HSCT for acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS). Data were collected through the Australasian Bone Marrow Transplant Recipient Registry (ABMTRR) for patients aged 65 or older receiving a PB haplo-HSCT for AML/MDS between January 2010 and July 2020. A total of 44 patients were included in the analysis. The median follow-up time was 377 days. The median age was 68 (range 65-74) with a median Karnofsky performance status of 90. Thirty patients (68.2%) had AML, whereas 14 (31.8%) had MDS. The median donor age was 40. The most common conditioning regimen was nonmyeloablative fludarabine, cyclophosphamide, and total body irradiation (75%); the remainder of the patients received either melphalan- or busulfan-based regimens, and the majority were reduced intensity, with only 2 patients undergoing myeloablative conditioning. All patients received post-transplantation cyclophosphamide and mycophenolate mofetil, with the majority also receiving tacrolimus (90.5%) and the remainder receiving cyclosporine (9.5%). No patients received anti-thymocyte globulin. Neutrophil engraftment was achieved in 97.6% of patients at a median of 18 days, whereas platelet engraftment was achieved in 92.7% of patients at a median of 28 days. The cumulative incidences of cytomegalovirus (CMV) reactivation and CMV disease were 52.5% and 5.1% at 1 year. The incidence of grade 2-4 acute Graft Versus Host Disease (GVHD) was 18.2%. The incidence of chronic GVHD at 2 years was 40.7%, with extensive chronic GVHD occurring in 17.7% of patients. The incidences of relapse and non-relapse mortality (NRM) at 2 years were 8.8% and 20.7% respectively. The leading causes of death were infection (64.7%) followed by relapse (14.2%). The 2-year overall survival was 74%. Relapse free survival and GVHD free, relapse free survival at 2 years was 70% and 48%. Haplo-HSCT using a peripheral blood graft and PTCy GVHD prophylaxis demonstrates long-term disease control with acceptable rates of NRM for older patients with AML/MDS.

373

项与磷酸氟达拉滨相关的新闻（医药）

2024-09-11

·药融圈

科济药业2024中期业绩及最新管线梳理

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会点击免费报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。科济药业是一家在中国及美国拥有业务的生物制药公司，专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法。科济药业建立了从靶点发现、临床前研究、产品临床开发到商业规模生产的CAR-T细胞研究与开发的端到端能力。科济药业通过自主研发新技术以及拥有全球权益的产品管线，产品管线包括升级版的全人源靶向BCMA CAR-T，全球唯一获得IND临床试验许可的全球潜在同类首创Claudin18.2 CAR-T, 以及全球潜在同类首创的GPC3 CAR-T。近日，科济药业公布了2024年中期业绩及其最新管线更新情况，小编介绍如下： 01 2024上半年业绩科济药业2024年中期报告中披露：报告期内，公司实现收入约人民币600万元，主要来源于其核心产品赛恺泽®（泽沃基奥仑赛注射液，研发代号：CT053）的销售。然而，公司净亏损约为人民币3.52亿元，尽管较去年同期的约人民币4.04亿元有所减少。管理层认为，该减少主要由于(i)以股份为基础的薪酬减少，截至2024年6月30日止六个月总计约为人民币900万元，较截至2023年6月30日止六个月的约人民币1900万元减少约人民币1000万元；(ii)研发开支减少；及(iii)截至2024年6月30日止六个月确认收益约人民币600万元，之前并无录得任何收益。截至2024年6月30日，现金及银行结余约为人民币16.53亿元，相较截至2023年12月31日的约人民币18.5亿元减少约人民币1.97亿元。该减少主要是由于研发开支、行政开支及资本开支投入所致。于2024年末的现金及现金等价物及存款预期将不少于人民币13.5亿元。不考虑后续的现金流入的前提下，预期将有充足现金进入2027年。截至2024年6月30日，公司共有477名员工。 02 研发管线截至2024年6月30日，科济药业已自主研发了9款差异化候选产品，涉及BCMA、Claudin18.2、GPC3等多个热门靶点，适应症涵盖血液肿瘤和实体肿瘤，其核心产品赛恺泽已在中国获批上市，适应症复发或难治性多发性骨髓瘤，此外还有12条管线处于临床阶段。公司拥有超过300项专利，其中有114项为全球（包括中国、美国、欧洲及日本）授权专利。相较2024年1月1日，增加了10项授权专利及10项专利申请。公司核心产品赛恺泽®（泽沃基奥仑赛注射液，研发代号：CT053）赛恺泽是一种用于治疗R/R MM的全人源自体BCMA CAR-T细胞产品。其融合了具有低免疫原性和较高稳定性的全人源BCMA特异性单链可变片段(scFv)的CAR结构，在没有肿瘤相关靶点的情况下，可降低CAR-T细胞的自我激活，克服了T细胞耗竭的问题。科济药业于2024年3月1日收到NMPA的通知，批准赛恺泽®新药上市申请（批准日期2024年2月23日），用于治疗R/R MM成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。这是科济药业于中国大陆地区商业化的首款产品。于2023年1月，科济及华东医药（杭州）有限公司就在中国大陆地区商业化赛恺泽®的独家权利签订协议。除首付款人民币200百万元外，科济药业已收取监管里程碑付款人民币75百万元。根据协议条款，科济有权获得最高不超过人民币1,025百万元的注册及销售里程碑付款。科济继续负责赛恺泽®在中国大陆地区的开发、注册及生产。在商业化落地方面，华东医药已组建独立专业、全方位的商业化团队全面推广赛恺泽®，已利用中国多层次保险体系，提高患者可及性。截至2024年7月31日，赛恺泽®被纳入近20个省或市的惠民保及商业保险，完成认证及备桉的医疗机构覆盖全国19个省市、数量超过100家，我们共计从华东医药获得52份订单。舒瑞基奥仑赛注射液－人源化Claudin18.2 CAR-T 舒瑞基奥仑赛注射液是一种全球潜在同类首创的、靶向Claudin18.2蛋白的自体CAR-T细胞产品。舒瑞基奥仑赛注射液用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，主要治疗GC/GEJ及PC。Claudin18.2在一系列实体瘤中表达，包括GC/GEJ、PC、结直肠癌、肺癌和卵巢癌。为了进一步解决CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的挑战，科济药业针对舒瑞基奥仑赛注射液开发了一种受专利保护的创新性清淋预处理方案（FNC）。该方案的特点是在包括环磷酰胺和氟达拉滨的传统清淋方案基础上加入低剂量的白蛋白结合型紫杉醇。根据临床试验方桉，在中国进行的用于GC/GEJ患者的确证性II期临床试验(CT041-ST-01, NCT04581473)的入组工作已经完成。科济计划于2025年上半年在中国向NMPA提交NDA。科济药业已开始进行舒瑞基奥仑赛注射液用于早线治疗的相关试验：包括一项正在中国进行的针对PC辅助治疗的I期临床试验(CT041-ST-05，NCT05911217)及一项正在启动的用于根治术后的GC/GEJ患者辅助治疗后的巩固治疗的研究者发起的临床试验。 CT011－人源化GPC3 CAR-T CT011是一种自体CAR-T细胞产品，已积累一定的治疗肝细胞癌(HCC)的概念验证性临床数据。科济药业联合创始人、首席执行官和首席科学官李宗海博士领导了全球首次成功识别、验证和报告GPC3作为肿瘤相关靶点用于开发CAR-T细胞产品治疗HCC的相关工作。 2024年1月，CT011获得NMPA的IND批准，用于治疗手术切除后出现复发风险的GPC3阳性的IIIa期肝细胞癌患者。 2023年7月，一篇题为「CAR-GPC3 T细胞联合局部治疗用于晚期肝细胞癌：一种概念验证性治疗策略」（”Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proofof-concept treatment strategy“）的文章发表在《Cancer Communication》上。文章报道了2例于局部治疗后序贯GPC3 CAR-T细胞治疗的晚期HCC患者，均获得了7年以上的无病生存期。 CT071－GPRC5D CAR-T CT071是一种通过科济专有CARcelerate®平台开发的靶向GPRC5D的自体CAR-T细胞治疗产品，含有科济开发的全人抗单链可变片段(scFV)，用于治疗R/R MM及R/R pPCL。科济的专有CARcelerate®平台可将CT071的制造时间缩短至30小时左右，从而製造出比传统生产方法更年轻且可能更强效的CAR-T细胞。生产效率的提升也进一步增强供应产能、降低生产成本，提高患者对产品的可及性。研究者发起的针对R/R MM及R/R PCL的临床试验(NCT05838131)的结果在2024年6月举行的第29届EHA年会上以壁报形式展示，标题为「快速生产的靶向GPRC5D的CAR-T细胞产品(CT071)在复发╱难治性多发性骨髓瘤患者中的首次人体研究」（“First-in-human study of GPRC5D-targeted CAR T cells (CT071) with an accelerated manufacturing process in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM)”）。进一步数据更新计划于2024年下半年发布。另一项研究者发起的治疗新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)的临床试验(NCT06407947)正在中国进行。CT071已于2023年11月获得FDA的IND批准用于治疗R/R MM及R/R pPCL。由于RTP生产工厂存在CMC相关问题，CT071在美国的1期临床试验已被FDA要求暂停。 IND申报准备或临床前阶段产品除上述临床阶段候选产品外，科济药业有多个处于IND申报准备或临床前阶段的项目。 CT048为一种利用其CycloCAR®技术开发的下一代自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗Claudin18.2阳性GC/GEJ及PC患者。通过共表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21，预期CT048可能展现出更好的临床疗效，并潜在可降低对清淋预处理的需求。目前正在中国进行一项研究者发起的临床试验，旨在评估CT048治疗GC/GEJ及PC的安全性和疗效。CT0590是一种利用我们的THANK-uCAR®技术靶向BCMA的同种异体CAR-T细胞候选产品。我们在中国已经启动一项研究者发起的临床试验，旨在评估CT0590治疗R/R MM的安全性和疗效。公司计划于2024年下半年披露概念验证研究结果。 KJ-C2114为一种利用科济药业THANK-uCAR®技术靶向未披露靶点的同种异体CAR-T细胞候选产品，用于治疗若干实体瘤。 KJ-C2219为一种靶向CD19/20的同种异体CAR-T细胞产品，用于治疗血液恶性肿瘤及自身免疫性疾病。 KJ-C2320为一种同种异体CAR-T细胞产品，用于治疗急性髓系白血病。公司将于2024年下半年在中国启动一项研究者发起的临床试验。 03 技术平台公司已建立一个涵盖整个CAR-T开发周期的综合研发平台，包括靶点发现、抗体开发、载体设计、制造、质量保证以及质量控制。公司的综合细胞疗法平台由靶点发现、杂交瘤和抗体人源化平台、全人源噬菌体展示抗体库平台、抗体识别平台、免疫细胞功能评估平台、质粒和慢病毒载体制备平台、细胞治疗流程开发平台、以及具备分子、流式细胞仪、生化、物理化学及细胞分析能力的分析平台、生物样本检测平台、临床规模及商业规模的CAR-T制造平台及临床研究平台组成。尽管已有多款用于血液恶性肿瘤末线治疗的CAR-T细胞产品获批，但仍面临重大挑战，如对实体瘤的疗效有限、不良安全问题以及高昂的生产和治疗成本。科济药业致力于探索及开发创新技术平台，以应对该等挑战，为全球癌症患者生产更好的细胞疗法产品。公司将持续投身于推进技术创新，以攻克CAR-T行业仍在面临的挑战：（一）增强实体瘤疗效的下一代技术：CycloCAR CycloCAR-T(Cytokine and Chemokine Loaded CAR，细胞因子和趋化因子负载的嵌合抗原受体)，通过设计表达细胞因子IL-7（白介素-7）和趋化因子CCL21，有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。T细胞的募集、存活和增殖是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制。IL-7 作为一种细胞因子，可以增强CAR-T细胞的增殖和存活，而 CCL21作为一种趋化因子，可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。 CycloCAR-T细胞还可以抑制具有异质抗原表达的肿瘤组织的生长，甚至可以诱导肿瘤的完全缓解。从机制上讲，IL-7和CCL21显著改善了肿瘤中CAR-T细胞和树突状细胞的存活和浸润。此外，免疫组化证实CCL21还可以抑制肿瘤的血管生成。（二）同种异体CAR-T平台：THANK-uCAR 为了降低成本及增加CAR-T细胞疗法的可及性，科济药业继续开发具市场差异化的同种异体THANK-uCAR®技术。THANK-uCAR®为公司的专有技术，通过修饰供体来源的T细胞，产生具有更好扩增和持久性的同种异体CAR-T细胞。为了尽可能减少同种异体T细胞的移植物抗宿主病(GvHD)和宿主抗移植物反应(HvGR)，其破坏了编码TCR和β2微球蛋白(B2M)的基因组位点，以消除TCR或人类白细胞I类抗原(HLA-I)的表面表达，这种方法已经被先前的研究所验证。然而，由于自然杀伤(NK)细胞会攻击没有HLA-I表达的T细胞，进而限制了同种异体CAR-T细胞的扩增和持久性。为了保护同种异体CAR-T细胞免受患者NK细胞的攻击，公司将一种识别NKG2A的CAR装载到TCR-/HLAI-T细胞中，以阻止NKG2A阳性NK细胞对CAR-T细胞的排异，从而使THANK-uCAR-T细胞抵抗NK细胞的攻击。体外和体内研究表明，将抗NKG2A CAR装载到TCR-/HLA-IT细胞中，使NK细胞能更好地扩增。我们正在开发使用THANK-uCAR®技术的同种异体CAR-T细胞产品，我们认为该技术能够促进CAR-T细胞的扩增、持久性及疗效。（三）精准靶向的技术平台：LADAR LADAR®技术的目标基因的细胞内转录由一个人工受体控制，该受体在细胞内结构域中含有转录因子。一旦LADAR受体的胞外结构域与触发抗原（发送者抗原）结合，转录因子就会被切割并转移到细胞核，从而触发目标基因的表达。感兴趣的基因可能是嵌合抗原受体（CAR）、细胞因子或任何需要的治疗介质。 LADAR-CAR电路需要用于LADAR®的发送者抗原和用于CAR识别的目标抗原的同时存在，以杀死目标细胞，从而减少在同一正常组织中不同时表达这两种抗原的在靶脱瘤毒性。在体外研究中，LADAR®系统诱导了强烈的基因表达，以响应触发抗原的结合，重要的是，在没有触发抗原的情况下几乎没有泄漏表达。公司还在研究LADARTM系统的其他应用，例如LADAR－细胞因子通路。我们相信，LADARTM系统的建立是开发出强大而精准杀伤癌症的CAR-T细胞的关键一步。（四）专有平台：CARcelerate®平台科济药业开发了一个专有平台以将CAR-T细胞的制造时间缩短至约30小时。CARcelerate®平台生产的CAR-T细胞更年轻，更好地保持「原始」状态，且更有可能降低耗竭。预计来自CARcelerate®平台的CAR-T细胞将表现出更强的抗肿瘤活性。生产效率的提升也进一步增强供应产能、降低生产成本，并提高患者对产品的可及性。科济药业正在使用CARcelerate ®生产CT071，用于治疗MM或pPCL患者。 04 产能扩张科济药业已自主建立了符合GMP的生产能力，以支持包括质粒、慢病毒载体和CAR-T细胞产品生产的垂直一体化的CAR-T制造。垂直一体化生产有利于提高效率，加强控制，从而提高药品一致性，致力于加快患者的周转时间。一体化生产亦将有助于大幅降低成本，提高利润率，实现更有利的商业化。除专有平台CARcelerate®，进一步提高生产效率外，公司已扩大在中国和美国的产能，以支持临床试验和随后我们的管线产品的商业化。目前，共有三个生产工厂全面投入运营，其中位于上海徐汇的生产工厂支持临床开发，位于上海金山的生产工厂和位于美国北卡罗来纳州达勒姆市的三角研究园区的生产工厂支持临床开发和商业化生产。凭借在上海徐汇的临床生产工厂和上海金山的商业化生产工厂，公司可以自主生产慢病毒载体及CAR-T细胞，以支持在中国的临床试验和未来的CAR-T细胞商业化。公司还为中国境外的临床试验生产慢病毒载体。科济药业在上海徐汇区的临床生产工厂总建筑面积约为3,000平方米，CAR-T年产能可支持200名患者的CAR-T细胞治疗，已用于CAR-T细胞产品的临床生产，以支持主要资产的多项临床研究。自成立以来，徐汇工厂的所有产品的生产成功率已超过95%。公司还完成了位于上海金山区的商业化规模生产工厂的建设，总建筑面积约为7,600平方米，估计产能可支持每年最多2,000名患者的CAR-T细胞治疗。金山生产工厂通过了上海市药品监督管理局（上海药监局）的现场检查，获发中国第一张CAR-T细胞疗法的药品生产许可证（「生产许可证」）。参考资料：科济药业2024年中期业绩版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

细胞疗法免疫疗法临床申请财报上市批准

2024-09-06

·药精通Bio

创新与变革：细胞治疗在自身免疫疾病领域的最新篇章

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票）文章来源：舟渡资本 1.0 安全有效的免疫重置 - 自身免疫疾病的圣杯 1.0 在医学的广阔天地中，自身免疫性疾病如同一位隐匿的侠客，悄然影响着全球约5-10%的人口。这些疾病的起因是体内免疫大军误将自身抗原视为敌军，从而掀起了一场无休止的内战。尽管在某些战役中，我们仍然难以识别出引发冲突的特定抗原表位，但免疫大军的多克隆激活，以及B或T淋巴细胞的选拔缺陷和反应模式的变异，却催生了一支自身反应性的队伍，它们携带着自身抗体在战场上制造着组织损伤与炎症。事实上，自身免疫疾病是一个约80种疾病的总称，影响着全球约十分之一的人口[1]。尽管其对应分类和治疗手段不尽相同，但对于严重患者来说，传统的治疗方法使用大量的糖皮质激素暴露并持续接受免疫抑制剂，这样的治疗方案副作用较高、感染风险高、对患者的生活质量有较大的影响且无法完全控制病情。针对部分具有明确自身反应性B细胞的疾病，在如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）患者体内的B细胞会将身体的一部分误识别为外来物质并进行攻击，因此科学家们试想：如果我们开发出一种能够摧毁自反应性B细胞的药物，患者是不是就能摆脱那些产生狼疮的可怕抗体？应该说答案是肯定的。早在2002年，后来成为了英国风湿学会主席的David Isenberg及其团队便首次将B细胞耗竭理念推向临床。对于六名20到40岁、患有活动性 SLE 、且对标准免疫抑制治疗耐药的女性患者，Isenberg团队给予两次500 mg 利妥昔单抗输注、两次 750 mg 环磷酰胺输注和大剂量口服皮质类固醇。结果显示，除了1名患者出现神经损伤并导致3个月后失访，其余5名患者的病情评估均实现了大幅改善，且该疗法的安全性整体良好，B细胞的清除似乎并不会引起严重感染[2]。备注：纵坐标系使用的英国系统性红斑狼疮评估组 (BILAG) 指数是评估 SLE 疾病活动性的一种常用工具，如果 BILAG 总评分超过 10 分，通常认为疾病活动性为中度或以上治疗初见响应固然使人兴奋，但对于免疫科医生来说，临床的终极目标仍然是让患者100%的进入缓解期，从而避免身体的器官受到进一步的损害。因此，Isenberg团队后续对参与实验并能持续随访的5位患者进行跟踪，在平均随访时间约为12.6个月时发现，2位患者的BILAG评分处于较低水平（5分和3分）并减少了口服泼尼松龙的剂量，但另外两位患者则分别在7个月和8个月时复发。也就是说，尽管针对B细胞的抗体治疗的效果初见曙光，但并非每位患者均能对单抗类药物响应，理想中像电脑恢复出厂设置般一键进行“免疫重置”并未能如愿出现。事实上，在后续针对SLE和狼疮性肾炎的两项双盲对照实验中，在维持背景治疗并进行安慰剂对照的基础上，利妥昔单抗治疗组在第52周时均未能达到有效性的主要终点[3]，尽管两项试验在部分亚组（如EXPLORER中的非裔和西班牙裔）、部分血清标志物（如LUNAR中的抗dsDNA水平）均有显著改善，且治疗组整体的安全性与对照组相当[4,5]。备注：通常认为清除B细胞的疗法可能会伴随严重的感染，有意思的是，或许是因为患者疾病本身接受抗体治疗后身体状态改善的原因，安慰剂组的感染和严重感染比例反而在两项双盲对照实验中更高。在下一代CD20单抗药物Obinutuzumab（糖基化修饰增强FcγRIII端效应，可以更有效的耗竭B细胞）的双盲对照试验中也观察到相似的组间安全性数据，即用药组的感染和严重感染比例均低于安慰剂组 (NCT02550652)[6] 基于Isenberg团队工作和EXPLORER研究的阴性结果，2006年仍在攻读博士的Edward M. Vital试图探究是什么原因导致了利妥昔单抗较低的有效率。在其2011年发表的一篇文章中，Edward团队评估了39名活动性的SLE患者并对其B细胞组成进行了分析。他们发现可能有两个原因导致了这些患者无法得到长期缓解：（1）CD20单抗无法有效地清除组织中的B细胞。（2）记忆B细胞和浆细胞的数量对于区分早期复发患者和持续响应患者起到了重大的影响[7]。简而言之，B细胞清除的深度（从血液到组织）和广度（从成熟B细胞到浆细胞）的不足可能是早期疗法未能实现免疫重置的原因，这也为未来新一代疗法的开发方向做出了提示。事实上，欧洲和美国均有采用淋巴细胞消融术结合自体或异体造血干细胞移植治疗多种严重自身免疫疾病的案例，试图以更高强度地清除B细胞而实现更佳疗效。在对1300多名患者的观察性研究中，3至5年移植后有43%至71%的自身免疫疾病患者实现了长期无药缓解，但是，高达5%至7%的治疗相关死亡也限制了这类方法的应用前景 [8,9]。 2019年，已成为利兹大学医学院副教授的Edward Vital从David Isenberg手中接过了英国系统性红斑狼疮评估组组长的职位，并仍然致力于寻求更好的新疗法、更理想的免疫重置方法和对系统性红斑狼疮患者的教育。备注：前排左三David Isenberg 教授，前排左四Edward Vital（图片来源：X/Twitter）时间快进到2020年，我国成都军区总医院的刘芳医生和北京大学深圳医院张宏宇医生公布了一项采用CD19和BCMA双靶点CAR-T疗法的案例，该案例针对一名41岁新诊断 IV 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤伴随20年SLE病史的患者，医生团队使用了氟达拉滨和环磷酰胺的预处理方案和5.3×106/kg 剂量的CAR-T，成功地在28天时实现淋巴瘤的完全缓解，并且使得患者的各项抗核抗体水平均显著下降[10]。在后续的跟踪报道中，该名患者的B细胞在260天后恢复，23个月时SLE和淋巴瘤症状缓解，治疗整体安全性良好[11]。虽然这个案例并非单纯地针对自身免疫疾病，但相比于更早期实验的抗体疗法、造血干细胞移植疗法而言，我们似乎距离理想中免疫重置更近了一步。也许是遵循着业界向更全面地消耗B细胞的共识探索，亦或许是受到中国团队经验的启发，来自德国埃朗根-纽伦堡大学（Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, FAU）的Georg Schett 教授对于探索CAR-T疗法是否可以帮助自身免疫疾病患者重置免疫系统，并实现深度的无药物缓解产生了浓厚的兴趣。（“So the idea was that when you could deplete B cells as good as in cancer in lymphoma leukemia in autoimmune disease that you could really reset the entire disease and allow a deep drug-free remission in these patients”） Georg Schett 教授（图片来源：Simone Kessler/Uniklinikum Erlangen） 1.1 一次治疗，长期缓解 2021年8月，Georg Schett教授团队在新英格兰医学杂志上发表一篇病例研究，报告了一位关节、肾脏、心脏、肺部累及的严重SLE的女性患者，在各种标准药物均复发耐药后，该患者接受CD19 CAR-T细胞治疗，并在第44天时SLE疾病活动指数从16分降至0分，未出现明显副作用，患者停用所有药物 4 个月后依然没有复发[12]。尽管只有 1 例患者，且仅仅观察了 4 个月，但“无药缓解”、“血清学指标恢复正常”、“尿蛋白水平快速回落”等关键词迅速吸引了自免领域众多专家的关注。因为其预示了我们向免疫重置的方向更近了一步：CD19 CAR-T 通过攻击浆母细胞带来抗体水平的快速下降和患者症状的持续缓解，且鉴于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中起关键作用，自身免疫疾病在B细胞这个环节被切断后，就如同纸牌屋一样层层塌下，为患者带来长期无药缓解—一种彻底改变自免疾病治疗格局的疗法[13]。 Schett团队很快就为这一激动人心的想象添了一把火：2022年9月其团队在《Nature Medicine》中报道了5名难治性SLE患者（包括4名女性和1名男性）接受CD19 CAR-T细胞治疗的结果，所有患者的狼疮性肾炎均被治愈，血清补体、抗双链DNA抗体恢复正常。此外，CAR-T治疗后SLE相关其他症状如关节炎、疲劳、心脏瓣膜纤维化等消失，在后续随访中所有患者都实现了无药物缓解，最长观察期达到了 17 个月[14]。已然没有什么能阻挡Schett进一步探索的步伐，SLE 领域接连的成功，让他有信心转向其他复杂的自免疾病。2023年3月，其团队在《Lancent》上报道了 1 例抗合成酶抗体综合症（ASS）的病例报告，该男性患者经历了持续 18 个月的活动性肌炎，口服激素控制不佳后，利妥昔单抗治疗也无法抑制肌炎活动，甚至出现了呼吸困难的症状。经CD19 CAR-T细胞治疗后，抗合成酶抗体成功被消除，症状得到完成缓解，肌肉、关节的炎症几乎完全消失了，肺泡炎影像学表现完全消失，肌肉力量和耐力也恢复了，CD19+ B 细胞在100天重新出现，患者无药缓解期长达180 天（CAR-T 细胞治疗后）。 2023年12月，作为对Cartesian 有关治疗重症肌无力mRNA工程化自体CAR-T疗法的1b/2a期临床研究结果的回应[15]，Schett团队又在《The Lancet Neurology》上发表了CD19靶向CAR-T细胞疗法成功治疗了重症肌无力（MG）的病例报告。在各类免疫抑制治疗均无法控制患者病情的情况下，该患者接受CD19靶向CAR-T细胞治疗2个月后，肌力和疲劳状况得到显著改善，患者能够水平伸出手臂的时间稳步增加，在没有任何辅助设备的情况下行走能力显著增强，医生计划停用维持剂量的免疫抑制剂[16]。七名成功参与CAR-T疗法实验的自免患者（图片来源：SIMOarts/Simone Kessler）将自免细胞治疗的热情推向高潮的是Schett在 2023 年 12 月美国血液学年会上的汇报：接受 CD19-CART 治疗的15名自身免疫病患者中包括8名SLE、4名系统性硬化症患者（SSc）和3名特发性炎性肌病患者（IIM），所有SLE患者均达成DORIS标准缓解，所有IIM患者均达到美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的主要临床缓解标准，所有SSc患者的欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分下降。在15个月的中位随访期内，所有患者体内的自身抗体消失，且成功停用包括糖皮质激素在内的免疫抑制药物。该结果随后发表在新英格兰医学杂志上[17]。今年的2024欧洲风湿病学大会(EULAR 2024)上，Schett团队更新了以上15名患者的随访数据，12名患者的随访时间超过了1年，中位随访时间达18个月。所有患者均保持临床缓解，且并未重启任何免疫抑制治疗。安全性方面，1名患者在治疗120天后出现4级中性粒细胞减少症[18]。 Georg Schett教授在一篇新闻稿中自信的表示：“我们相信我们已经成功地找到了像计算机一样工作的重置按钮，可以毫无错误地重新启动免疫系统”[19]。毫不意外的，细胞治疗用于自身免疫疾病成为了热议的话题，感受到美国医药投资市场复苏春风的投资人都在问：有自免细胞治疗的项目吗？ 1.2 工业界的火爆开发热情- A tide will lift all boats Schett的研究无疑为适应症局限于血液瘤的细胞疗法注入了新的强心剂，一系列成功试验的顺利报道也推动了医学界和投资界对于细胞疗法或者其他相关方案用于免疫重置的疗法的投入热情。我们也迎来了许多项振奋的并购、大额IPO和应接不暇却不约而同转向自身免疫疾病战场的战略更新，一股“免疫重建”的热潮席卷了工业界和投资界：信息来源：公开信息以上仅不完全列举了部分信息，还有更多的细胞治疗（无论自体或异体），以及新一代抗体类药物企业，均以自己独到的理解对“免疫重置”这个目标发起了冲锋。 2.1 2.1 Cell Therapy in Autoimmune is a well de-risk play 在对第一部分的回顾中，我们得以洞察细胞疗法应用于自身免疫疾病的发展并非一蹴而就。在近两年医疗投资界中，“降低风险的投资”（De-risk）已成为一个热门词汇，投资者在寻求下一个突破性疗法的同时，也渴望尽可能降低药物研发中面临的不确定性，而细胞治疗用于自身免疫疾病也成为了一个风险被充分释放的方案。站在肿瘤治疗的肩膀上：由于CD19和BCMA靶点作为均已在肿瘤治疗领域获批，产业链、生产工艺和临床应用逐渐成熟。因此细胞治疗用于自身免疫疾病，更像是一个良好的工具终于找到了它的最佳应用场景，并且工业界和临床医生完全可以利用肿瘤领域中学习到的经验进一步提升产品设计、生产工艺、成本控制的能力。以货架型细胞治疗，如基因编辑CAR-T、CAR-NK等疗法为例，近年来在肿瘤领域披露的临床数据可以说没有达到业界曾经的预期。这其背后的原因可能是因为该类细胞在肿瘤体内存续短暂，在体内面对数量级较高的恶性B细胞时力不从心。但是在自身免疫疾病领域，这类疗法的劣势有可能会转化为一定的优势。目前已有的临床数据显示，自身免疫疾病患者体内的B细胞最早在6周时即可重建，且似乎B细胞的耗竭深度比耗竭的持久度更加重要。通用型细胞治疗公司Poseida Therapeutcis在最新的业绩展示时的表示也许代表了业界对于开发自身免疫疾病的普遍态度：“not so much whether we will do it, but how”。考虑到现货型 CAR-T、CAR-NK疗法可以制成货架商品，且药物相关不良反应或许可以更加温和，未来有望拓展到门诊场景使用。如果该类疗法疗效和安全性得到验证，预计将会有广阔的应用空间。跨国大药企纷纷展示出浓厚兴趣： “功能性治愈的潜力以前从未实现过，（细胞治疗用于自身免疫疾病）可能会改变游戏规则”，在2024年4月份发表于Nature Reviews Drug Discovery的观点文章中，百时美施贵宝研究主管Robert Plenge分享了BMS对于细胞治疗用于自身免疫疾病的独到见解[28]。 Plenge博士曾担任风湿科医生，他治疗的患者们常常因为无法摆脱长期服药的枷锁而感到失望。由于CAR-T疗法应用于自身免疫疾病的临床数据涌现，Plenge博士认为自身免疫疾病领域的治疗或许已经到达了一个历史性的转折点。在中国，巨诺的CD19 CAR-T瑞基奥仑赛也在EULAR2024公布了SLE的初步临床数据，低剂量的3例受试者在6个月随访时临床指表仍在改善并停用了传统的激素和免疫抑制药。所有剂量组中，出现了1例的3级CRS和2例3级感染，没有神经毒性的报道。[29] 遵循这一创新的研发逻辑，BMS公司正致力于推进CD19 NEX T产品的开发进程。BMS在2024年JP Morgan大会上展示了这一产品：一款通过工艺创新和得到的进阶版Breyanzi。 BMS相信CD19 NEX T有潜力应用于治疗包括系统性红斑狼疮、肌炎、多发性硬化症在内的一系列由B细胞介导的自身免疫性疾病。相较于血液肿瘤领域，这些自身免疫性疾病的患者群体预计将扩大5至10倍。信息来源：2024 JPM BMS Investor Deck 在细胞治疗领域的竞争赛道上，BMS的竞争对手诺华公司展现出不屈不挠的研发势头。诺华正致力于开发一款创新的CD19 CAR-T产品——YTB323（rapcabtagene autoleucel），该产品采用了与已获批的Kymriah相同的CAR结构，并借助诺华的T-Charge平台进行制造，预期将缩短生产周期并提升T细胞的干性（“T-Charge preserves T cell stemness, the ability to self-renew and mature” [30]）。 2023年美国风湿病学年会上，诺华展示了YTB323在治疗三位严重SLE患者（NCT05798117）的主要疗效和安全性数据。这些患者均接受了环磷酰胺和氟达拉滨的预处理，随访时间从28天至106天不等。结果显示，三位患者的SLEDAI-2K评分均有所下降，医生的总体评估评分从约75分降至15至40分，前两名患者的抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体水平显著降低。安全性方面，研究中未报告严重不良事件或死亡案例，患者1和2出现了细胞因子释放综合征（CRS，1级或2级），患者1和患者2出现了低丙种球蛋白血症（2级或3级）。这些初步数据为YTB323在SLE治疗中的潜力提供了积极的信号，同时也展示了诺华在推动CAR-T疗法应用于自身免疫疾病方面的坚定决心和科研实力。信息来源：An Open-label, Multicenter, Phase 1/2 Study to Assess Safety, Efficacy and Cellular Kinetics of YTB323, a Rapid Manufacturing CAR-T Cell Therapy Targeting CD19 on B Cells, for Severe Refractory Systemic Lupus Erythematosus: Preliminary Results 在华尔街享有盛誉的Andrew Baum博士一直是采用细胞疗法治疗自身免疫疾病的坚定支持者。在其分析师生涯中的一次季度电话会议中，他曾公开鼓励诺华公司加快其细胞治疗产品在自身免疫疾病领域的研发进程。 Baum博士的报告中曾表达过这样的观点：“我们认为对于难治性自身免疫疾病而言，CAR-T细胞疗法是自2011年免疫肿瘤学重新兴起以来最具颠覆性和商业潜力的机会[31]”最近，Baum博士加盟辉瑞公司担任首席战略和创新官，这一新角色无疑让我们对辉瑞在细胞治疗自身免疫疾病领域的积极布局充满期待。 3.1 领域内的头部玩家一览 3. 简介：Kyverna Therapeutics是一家成立于2018年的企业，公司在上市前完成了共计1.8亿美元的融资，并于2024年2月份实现在纳斯达克的上市（Ticker：KYTX），募资3.19亿美元。技术特色：KYV-101使用由美国NIH在Gilead/Kite的Yescarta结构基础上优化的CAR结构，差异化特点是采用了全人源CD19 CAR 结构域和优化的铰链和跨膜域（CD8α hinge and TM domains vs. CD28 hinge and TM domains），目标是提高提高药物的安全性。同时，Kyverna也在和基因编辑企业Intellia公司合作，开发下一代的通用型基因编辑CAR-T疗法。目前， KYV-101处于临床一期阶段，公司开展了四项临床试验，分别针对系统性红斑狼疮、狼疮性肾病、重症肌无力和多发性硬化。信息来源：2024 May Investor Deck， KYV-101的药物结构和前20位患者临床数据展示简介：Cabaletta Bio是一家成立于2017年的生物技术公司，公司最初是基于宾夕法尼亚大学的Aimee Payne博士和Michael Milone博士的（chimeric autoantibody receptor T cells）CAAR-T技术，致力于选择性的靶向和消除表达特异性自身抗原的B细胞，从而降低非特异性B细胞杀伤的风险。然而，由于首发管线DSG3-CAART用于粘膜性天疱疮(mPV)的疗效欠佳，且全球各地CAR-T疗法用于自身免疫疾病案例的积累，Cabaletta Bio在2022年10月与驯鹿生物达成了合作协议，“驯鹿生物授予 Cabaletta其全人源CD19序列的全球独家开发、生产及商业化权利，应用于Cabaletta在自身免疫性疾病领域开发修饰T细胞的产品中[32]”。而驯鹿则将获得1.62亿美元的首付款以及潜在开发和商业化里程碑付款和销售分成，至此，Cabaletta Bio也将公司的资源全力倾斜至CD19-CAR-T管线CABA-201上。资本市场方面，Cabaletta Bio在上市前完成了共计8800万美元的融资，并于2029年10月份实现在纳斯达克的上市（Ticker：CABA），募资7480万美元。管线情况：Cabaletta 正在推进 CABA-201的临床1/2 期试验，用于治疗系统性红斑狼疮、天疱疮（探索无需清淋方案）、自身免疫性肌炎、系统性硬化症和全身性重症肌无力。 IR Deck中展示了产品的来源以及投资人应当关注的要点，值得学习：信息来源：2024 May Investor Deck 公司简介：驯鹿生物成立于2017年，是一家致力于细胞治疗、全人源抗体等领域的产品研发、生产和销售，开发治疗癌症和自身免疫性疾病的突破性疗法的生物制药公司国内领先的细胞治疗企业。驯鹿的首发管线伊基奥仑赛注射液（福可苏®）已与2023年6月份获批上市，获批用于成人复发或难治性多发性骨髓瘤患者。得益于全人源的靶向端CAR结构，福可苏®的疗效和安全性优异，目前处于高速的商业化销售阶段。在自身免疫疾病领域，驯鹿是国内最早将细胞治疗应用于自身免疫疾病的企业之一。公司的BCMA-CAR-T产品已积累了大量的IIT临床数据，ADCC增强的全人源CD19单抗产品应用于自身免疫疾病也处于临床1期。管线情况：根据公开信息，驯鹿生物在该领域的布局非常全面：从靶点布局角度，公司拥有的全人源BCMA-CAR-T，全人源CD19单抗和CD19/CD22双靶CAR-T均已积累了较多的临床数据。从技术角度出发，公司的BCMA-CAR-T产品已于2023年6月获得NMPA批准上市，目前正在进行商业化销售，因此可以说公司在生产工艺成熟度生产和稳定性方面处于整个细胞治疗领域的前列。同时，驯鹿生物也拥有较强的BD合作能力，公司的全人源CD19序列已成功授权了领域的龙头公司Cabaletta Bio，成为Cabaletta公司的市值核心支撑水平（实际上，自从Cabaletta获得驯鹿的授权，公司的股价已上涨十几倍）；除Cabaletta外，公司还先后和海外细胞治疗公司Sana Therapeutics以及Umoja Biopharma达成了全球BD授权或研发合作，积极探索下一代细胞治疗产品的开发。同时，公司已在内部搭建了下一代的iPSC-CAR技术平台，与外部的Sana Biotechnology、Umoja Biopharma包括体内CAR-T技术方面也和美国领先的的Umoja Biopharma 信息来源：公司官网目前，根据驯鹿公司已发表的多篇临床报告，公司与其合作方已经在包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、免疫性血小板减少症、重症肌无力、免疫介导坏死性肌病和视神经脊髓炎谱系障碍、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)等多个临床需求显著的自身免疫性疾病中布局。简介：在2023年第四季度的电话会上，Nkarta管理层表示公司将降低NKX019（CD19 CAR-NK）项目在急性髓系白血病（AML）适应症研发的优先级，进而转向用于自身免疫性疾病。受到Schett团队工作的启发，公司认为自身免疫疾病中实现免疫重置相较于持久性更为关键“depth but not the duration of B-cell killing is key to driving clinical benefit in auto-immune disease” 技术特色：Nkarta公司为NKX019做了多方面的探索，包括针对NK细胞的药代动力学差异化设计的清淋策略、膜结合IL-15的持续刺激和新型共刺激域设计等等。NKX019的IND已于2023年第四季度获批，这项剂量递增试验将评估 NKX019 用于难治性狼疮性肾炎 (LN) 患者，患者在接受仅含环磷酰胺 (cy) 的清淋 (LD) 治疗后，接受三剂 NKX019 治疗，Nkarta公司预计将于2024年上半年提供临床进展的更新。信息来源：2024 March Investor Deck, Nkarta的CAR-NK产品使用了不同的共刺激域设计，并在膜表面表达IL-15以促进细胞在体内的存续简介：Cartesian Therapeutics（Ticker: RNAC）是全球第一家基于mRNA技术应用细胞疗法用于自身免疫疾病治疗的公司，目前正在推进其核心产品Descartes-08处于临床2b期开发。Cartesian在2023年11月通过反向合并Selecta Biosciences完成上市，也许是因为采用了不太传统的上市路径，其因此目前的市场关注度还相对较低，2024年5月份的市值约为5亿美元。有意思的是，哈佛医学院医学知名教授、Selecta Biosciences和Moderna公司的联合创始Timothy Springer个人对Cartesian投资了6000万美元。Timothy教授已经成功参与了多家企业的创立和孵化，根据其在哈佛官网的个人简介，2008-2016年间刨去创始人干股，其个人投资的IRR达到惊人的78%[33]。技术特色：公司的核心管线Descartes-08是一款使用自体的、mRNA编码的、靶向BCMA的CAR-T细胞疗法（也被称为rCAR-T）。或许由于mRNA改造的CAR-T细胞天然的存续期较短的原因，Descartes-08在临床上安全性较好，展现出来的CRS和ICANS风险似乎更低，并且目前已经做到门诊15分钟的给药。但是，也同样归咎于较短的存续期原因，Descartes-08需要每周一次、连续6周给药，目前小样本的数据中超过70%的患者持续性可达1年。简而言之，Descartes-08的特别之处在创造了一种更像生物制剂的细胞疗法。努力在疗效和给药便利性中平衡。Descartes-08目前处于临床2期，临床1期中初步治疗后在7名重症肌无力患者在治疗后9个月疾病持续改善，无CRS/ICANS迹象。5名患者在第12个月保持了临床改善，12个月时病情反弹的患者中，1名接受重新治疗后临床评分迅速改善。公司预计于2024年中期提供随机双盲、安慰剂对照的2b期数据更新（N=30）。投资者交流中的临床数据展示：信息来源：2024 May Investor Deck, 首篇7例患者文章已于2023年7月份发表在Lencet Neurology (https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00194-1），该同试验的12个月跟踪文章预印版已于2024年1月份公开（https://doi.org/10.1101/2024.01.03.24300770）公司简介：ImmPACT Bio是美国加州的一家临床阶段的细胞治疗公司，公司基于加州大学洛杉矶分校Yvonne Chen 副教授和Sarah Larson 医生的工作成立，其致力于打造差异化的CAR-T疗法以使得产品可以有效的区分癌变细胞和健康细胞，从而实验更精准的靶向治疗。公开信息显示，ImmPACT Bio在2024年初完成了由Foresite Capital, Decheng Capital和venBio领投的B轮融资，融资规模达1.4亿美元。技术特色： 2023年8月，IMPT-514获得FDA一项开放标签 1b/2 期剂量递增试验IND申请的批准用于治疗活动性、难治性SLE，ImmPACT Bio预计首例患者将在2024年初给药[34]。 IMPT-514是公司的一款双特异性CD19/CD20 CAR-T疗法，其CAR结构和该公司的肿瘤治疗产品IMPT-314相同，而IMPT-314的最初开发目标是通过双靶点的覆盖以解决肿瘤中的抗原丢失/免疫逃逸问题。根据公司发表的数据，相同结构的IMPT-514在B细胞淋巴瘤实验中优异的安全性数据（无ICANS、1例CRS）[35]。信息来源：ImmPACT Bio公司官网公司简介：iCell Gene Therapeutics成立于2014年，公司是基于约州立大学石溪分校Yupo Ma病理学教授开发的技术发展而成。公司官网显示，iCell的适应症开发方向包括T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、SLE、多发性硬化和实体肿瘤。 iCell团队开发的产品被称为compound CAR-T（cCAR-T），其在一个结构中具有两个独立靶向功能的 CAR。公司的首款自身免疫疾病的产品靶向BCMA和CD19两个靶点，旨在通过两个靶点的覆盖在短期内快速实现完全的免疫重置“transient depletion of B-cells and plasma cells”。管线情况：在2024年5月份 Annals of the Rheumatic Diseases期刊中，iCell公司报告了其BCMA-CD19 cCAR-T应用于SLE/LN的IIT试验的积极结果。该项试验在我国中山市人民医院和北京大学深圳医院开展，并进行了长达46个月的随访。具体来说，所有患者在治疗前停用了所有药物，10名LN患者接受单次剂量为3x106 /kg 的cCAR-T疗法，并在接受治疗10天和42天后观察到外周血B细胞和免疫球蛋白耗尽。在治疗2-6个月后，患者的B细胞和IgM实现了恢复。临床有效性方面的报道中，所有接受目标剂量的狼疮患者（12/13）在接受 cCAR 治疗 3 个月后，自身抗体（包括来自长寿浆细胞的抗体）均呈阴性，补体恢复正常水平。患者在接受 cCAR 治疗后随访 46 个月后达到无症状和无药物缓解。平均SLEDAI-2K指数从基线9.9降至 3 个月2.3。业界关心的安全性问题上，cCAR疗法表现出良好的耐受性，仅出现轻度细胞因子释放综合征（无CRS >1），没有出现ICANS和1例一级尿路感染。下一步，iCell计划在中国和美国开展临床试验研究。信息来源：公司官网 3.2 3.2 领域未来的催化剂 2024 年注定是细胞免疫治疗飞速发展的一年，让我们来看一下上市公司中有哪些有望进一步引爆关注的「重要催化剂」，望你我都赶上“时代前沿”。信息来源：公司官网 4.1 4.1 Take Away-该领域值得关注的问题在本篇报告的撰写过程中，我们团队不可避免地面临了一系列的疑问。为了深入探讨这些问题，我们计划从技术和临床的角度出发，进行了一波自问自答。期望这一探索的过程不仅能够澄清我们自身的疑惑，同时也能够为投资者在这一领域的某些疑问提供精确且详实的答案。 Q1：用细胞治疗这个治疗模式时，面对CD19、BCMA 或其他B细胞靶点甚至B细胞双靶点，哪个靶点或组合会最终胜出？ A1：目前还没有完美的答案，但我们知道的是相比与 CD19，BCMA 能更深度的清除骨髓中的浆母细胞、浆细胞等长寿细胞，如果患者使用 CD19 细胞疗法无法达到长期的无药缓解，或许说明进一步清空浆细胞更为合适。目前，Schett团队的CD19CAR-T治疗组中一位自免性肌炎患者已在1.5年后发现复发，并且对于再次使用CD19CAR-T治疗无响应，预计该患者将可适用于BCMA CAR-T进一步治疗。关于不同疾病人群靶点选择，还需要进一步数据增加帮助建立筛选体系以及更深刻的疾病生物学理解。 Q2：自免领域会不会是NK细胞或者异体T细胞弯道超车的赛道？ A2：根据目前的临床数据，我们可以观察到CAR-T 在自免患者体内的 PK明显短于肿瘤患者，有些患者在 6 周的 B 细胞耗竭之后就开始重建，但是目前的随访数据并没有类似肿瘤的疾病复发。由于自免疾病长期缓解的关键在于B 细胞耗竭的深度和广度，耗竭的持久性在自免疾病中可能没有那么重要，所以我们或许可以期待在肿瘤领域耗竭持久性不佳的 CAR-NK和异体CAR-T疗法可以在自免治疗中也许会取得不错的表现，目前也已经有许多临床前的数据可查阅，我们也期待相关企业进一步的临床数据披露。尽管目前以海外Schett团队、国内驯鹿生物和iCell为代表的多项临床数据为领域树立了很高的标准，我们不认为细胞治疗将100%地使患者实现长期缓解。事实上，如果一款新型的药物可以使得超过50%的自免患者均实现至少3年的长期无复发率，将对于相关患者来说非常有吸引力。 Q3：自免细胞治疗热潮下，如何看抗体治疗自免疾病的未来？ A3：前文提到的一些早期失败案例主要是利妥昔单抗，而利妥昔单抗作为一个融合抗体，它的亲和力一般，通常无法有效清除淋巴内的 B 细胞。尽管目前还没有足够的证据显示“多深”的 B 细胞清除可以达到免疫重置，但从目前已有的数据来看似乎抗体药物无法达到CAR-T 治疗的B细胞耗竭水平。然而，从患者人群、给药便利性和卫生经济学等角度考虑，对于非复发难治、多系统累及的自免病人，一款可在一定程度上耗竭 B 细胞的抗体产品是一个合适的选择。另外，以CD3细胞连接器为例的双功能抗体可能也会在自身免疫疾病发挥一定的作用。近期，Schett团队采用CD19/CD3T细胞连接器Blincyto成功治疗了6例类风湿性关节炎患者的案例在Nature Medicie发布，由于患者并没有展现出CRS、ICANS、中性粒细胞减少等在肿瘤中令人担忧的安全性问题，且初步临床疗效较好，该实验的涟漪效应使得刚刚改名为Cullinan Therapeutics的股价大涨。然而，实验显示受试者在接受双抗治疗后的持续性不足，已有多例患者重新的炎症反应卷土重来并不得不用其他生物制剂以控制疾病，因此我们不认为双抗疗法可以替代细胞疗法展现出的强大免疫重置能力。 Q4：CAR-T 治疗在肿瘤治疗中的最新黑框警告是否会影响其在自免疾病中的应用？ A4：考虑到癌症人群中 T 细胞淋巴瘤的发病率远高于一般人群，且 FDA 关注的案例在输注 T 细胞前就存在 T 细胞肿瘤的突变，后续 CAR-T 治疗引发继发肿瘤的风险仍有待观察。考虑到自免患者更低的平均年龄、更少的化疗暴露、更低的突变风险，CAR-T治疗在自免领域的安全性担忧可能比肿瘤领域轻。另外，已有研究显示清淋方案似乎会一定程度的提高继发性淋巴瘤的可能，因此，包括Cartesian Therapeutics和Cabaletta Bio 在内的许多领域玩家均在探索减少甚至消除在自免患者中清淋或预处理的使用，但该类尝试是否会导致“免疫重置”疗效的损失仍需更长期的数据来验证。 5.1 5.1 结尾图片来源：BMC Blog Chimeras: from Greek myth to scientific reality? 在古希腊神话的叙事传统中，奇美拉（Chimera）作为一种融合多种生物特征的神话生物，象征着自然界的混沌与破坏。然而在现代医学的领域，我们目睹了一种创新的转变：将奇美拉的混合特性转化为一种治疗策略。通过在T细胞表面嵌合特定抗体，科学家们巧妙地引导了这一潜在的生物力量，将其驯服为一种精准的CAR-T疗法。我们期待这种现代医疗领域的奇美拉，以其独特的设计和功能，未来在医学史上留下浓墨重彩的一笔。展望未来十年，我们憧憬在自身免疫疾病领域能够重现肿瘤学界“Emily效应”的奇迹，我们期望见证那些经历新疗法的自身免疫疾病患者，有朝一日也能够健康地手持“10 years clinical remission”的标识，成为激励肿瘤及自身免疫疾病患者战胜病魔的坚定勇气和希望的象征。本故事旨在提供信息和启发思考，而非医疗指导。在做出任何健康相关的决定时，请务必咨询合格的医疗专业人士。文章中信息均来自公开讲座、文献报道、公司官网和研究报告等渠道。上下滑动阅读更多内容数据来源： 1.Sullivan, Keith M et al. “Hematopoietic cell transplantation for autoimmune disease: updates from Europe and the United States.” Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation vol. 16,1 Suppl (2010): S48-56. doi:10.1016/j.bbmt.2009.10.034 2.Farge, Dominique et al. “Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years' experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases.” Haematologica vol. 95,2 (2010): 284-92. doi:10.3324/haematol.2009.013458 3. Liu F, Zhang H, Wang X, et alTHU0036 FIRST-IN-HUMAN TRIAL OF BCMA-CD19 COMPOUND CAR IN THE TREATMENT OF AUTOANTIBODY MEDIATED DISORDERSAnnals of the Rheumatic Diseases 2020;79:231. 4.Zhang, Wenli et al. “Treatment of Systemic Lupus Erythematosus using BCMA-CD19 Compound CAR.” Stem cell reviews and reports vol. 17,6 (2021): 2120-2123. doi:10.1007/s12015-021-10251-6 5.Dimitrios Mougiakakos et al. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMc2107725 . 6.Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 7.CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome 8.Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study. Lancet Neurol 2023 9.Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis 10.CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease —A Case Series with Follow-up 11.Revolutionary cell therapy: Restarting immune system switches off autoimmune diseases. FAU Erlangen-Nürnberg. 12.Cullinan Therapeutics Announces Strategic Expansion Into Autoimmune Diseases 13. Eliem Therapeutics Announces Agreement to Acquire Tenet Medicines and Concurrent $120 Million Private Placement 14. Kyverna IPO adds to biotech momentum with $319M fundraise 15.阿斯利康将收购亘喜生物，加深肿瘤和自身免疫性疾病领域的细胞疗法布局 16.Selecta Biosciences Announces Merger with Cartesian Therapeutics 17.NKARTA receives FDA clearance of IND application for NKX019 in lupus nephritis. 18.Nkarta Announces Pricing Of $240 Million Underwritten Offering 19.Cabaletta Bio Announces Closing of $100 Million Public Offering of Common Stock 20.Three-step cures for autoimmune diseases? 21.Poltreg公司投资者展示（原文出处未知） 22. 驯鹿生物和Cabaletta Bio共同宣布就经临床验证的CD19序列达成全球独家许可协议 23.Timothy A. Springer, PhD – Harvard University faculty profile 24.An open-label, single arm, multicenter study to evaluate relmacabtagene autoleucel, the CD-19 directed CAR-T cell therapy, for active systemic lupus erythematosus in China 25.Charging towards the next-generation of CAR-T – Novartis website 26.Incidence, prevalence, and co-occurrence of autoimmune disorders over time and by age, sex, and socioeconomic status: a population-based cohort study of 22 million individuals in the UK 2.Leandro, Maria J et al. “An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus.” Arthritis and rheumatism vol. 46,10 (2002): 2673-7. doi:10.1002/art.10541 27. Abid, Naushad et al. “The Safety and Efficacy of Rituximab and Belimumab in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review.” Cureus vol. 15,6 e40719. 21 Jun. 2023, doi:10.7759/cureus.40719 28.Merrill, Joan T et al. “Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial.” Arthritis and rheumatism vol. 62,1 (2010): 222-33. doi:10.1002/art.27233 29.Rovin, Brad H et al. “Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study.” Arthritis and rheumatism vol. 64,4 (2012): 1215-26. doi:10.1002/art.34359 30.Furie, Richard A et al. “B-cell depletion with obinutuzumab for the treatment of proliferative lupus nephritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.” Annals of the rheumatic diseases vol. 81,1 (2022): 100-107. doi:10.1136/annrheumdis-2021-220920 31.Vital EM, Dass S, Buch MH, Henshaw K, Pease CT, Martin MF, Ponchel F, Rawstron AC, Emery P. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3038-47. doi: 10.1002/art.30466. PMID: 21618204 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769

细胞疗法临床结果临床研究

2024-09-02

·今日头条

我国首个同时拥有三大适应症的CAR-T产品获批！癌症完全缓解超2年

据“上海市浦东新区人民政府”官网消息，2024年8月27日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准瑞基奥仑赛注射液的补充生物制品许可申请（sBLA），用于成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）的治疗。它是中国首个获批用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的CAR-T细胞产品，近七成r/r MCL患者经瑞基奥仑赛治疗后，获得完全缓解！ ▲截图源自“pudong.gov官网” 一、瑞基奥仑赛：国内第一个同时拥有三款适应症的CAR-T产品！ ▲截图源自“NMPA” 瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，倍诺达®，Carteyva®）是一款抗CD19的自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗产品。 2021年9月，瑞基奥仑赛首次在中国获批上市，用于成人二线及以上治疗后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的治疗；2022年10月，再次获批用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）；再加上近日获批治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）。至此，瑞基奥仑赛成为了国内第一个同时拥有三款适应症的CAR-T产品！瑞基奥仑赛曾先后于2022年3月获得NMPA的突破性疗法认定，2023年12月获得优先审评，它也是中国目前唯一一款同时获得突破性治疗药物认定、新药上市申请优先审评资格、重大新药创制专项等三项殊荣的CAR-T细胞产品。二、瑞基奥仑赛：套细胞淋巴瘤完全缓解率近70% 套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种侵袭性亚型，停用或治疗失败后，患者总体反应率（ORR）较差且复发率较高，中位总生存期（OS）仅为6~10个月。瑞基奥仑赛的获批，为这些复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）患者带来了曙光！在2022年第64届美国血液学会年会（ASH）上，公布了该药Ⅱ期临床研究（NCT04718883）结果。本次入组的套细胞淋巴瘤患者既往接受过至少2线治疗（包括BTKi抑制剂、抗CD20抗体、苯达莫司汀或蒽环类）。入组后接受淋巴细胞清除化疗+瑞基奥仑赛回输治疗。结果显示，瑞基奥仑赛在复发或难治性套细胞淋巴瘤患者中持续表现出高反应率，最佳客观缓解率（ORR）为78.57%，最佳完全缓解率（CRR）为66.67% 。治疗3个月时，在42例可评估疗效的患者中， 64.29%（27例）患者达到客观缓解（ORR），54.76%（23例）患者达到完全缓解（CR）。 ▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除三、案例分析：高风险套细胞淋巴瘤患者，CAR-T治疗后，完全缓解持续超2年！一位57岁具有高风险因素（如浆膜腔积液、肿瘤负荷高等）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）患者，在接受多次全身化疗、自体干细胞移植、BTK抑制剂（伊布替尼）等7种既往治疗失败后，接受单剂量瑞基奥仑赛回输治疗后，获得长期且持续的完全缓解（CR）。该患者既往有10余年鼻窦炎病史，2013年1月确诊为 Ann-Arbor Ⅲ S期套细胞淋巴瘤，既往接受7轮治疗后，病变仍持续进展。2021年3月，入组北京大学肿瘤医院进行的“ CAR-T治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤 ”的临床研究。筛选期间CT扫描显示，多处（包括双侧颈、胸、腹、腹股沟等）淋巴结肿大，累及胸膜、肝脏、双侧肾脏、右侧胸膜等处，同时伴胸腔积液及腹水。基线FDG-PET/CT检查显示，多处（包括胸骨、右侧胸膜区、腹膜、双侧肾脏等）存在结节，同时伴脾肿大、代谢性病变增多。入组接受淋巴细胞清除化疗（环磷酰胺+氟达拉滨）+瑞基奥仑赛回输治疗后，结果显示如下： 1、未检测到残留病变：治疗第15天，骨髓涂片评估显示，未检测到残留病变。 2、 FDG-PET/CT显示：治疗第29天复查FDG-PET（氟脱氧葡萄糖-正电子体层扫描成像）/CT显示，与治疗前（基线时）相比，疾病未见显著进展；且腹水和胸腔积液减少。 ▼CAR-T治疗前后的全身FDG-PET对比 ▲图源“IOMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、淋巴结缩小：治疗第29天CT扫描显示，多处（包括颈部、胸部、腹部、腹股沟、髂骨）肿大的淋巴结缩小，最长直径从 112 mm （治疗第29天），缩小至 81 mm （治疗前）。 ▼CAR-T治疗前后靶病灶缓解状态对比 ▲图源“IOMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 4、完全缓解：CAR-T回输1个月后，总体反应表明疾病持续完全代谢缓解。CAR-T治疗后，CT扫描评估显示，该患者获得了完全缓解（CR），且直至2年的随访期结束，该患者仍维持CR状态。综上，瑞基奥仑赛CAR-T细胞疗法逆转了高风险套细胞淋巴瘤患者的危险状况，并实现了持续2年以上的完全缓解（CR）！三、CAR-T细胞疗法近期“突破性进展”! （一）MT027获美国顶级肿瘤盛会“摘要奖”的中国自研CAR-T，1年总生存率超84% 在2024年8月8日举办的美国临床肿瘤学会突破性峰会（ASCO Breakthrough）上，中国自研的一款名为“B7H3”的CAR-T细胞疗法，获得了“摘要奖”的殊荣！ MT027是利用健康供体的T细胞制备而成的B7-H3（CD276）定向转基因同种异体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞注射液，靶向CD276过表达的肿瘤细胞，主要用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。一项关于“ MT027鞘内或脑室内给药，治疗复发性高级别胶质瘤的首次临床研究（ChiCTR2100047968） ”，共入组50例复发性高级别胶质瘤的成年患者，存在B7H3+表达且KPS≥40，入组后至少接受一剂MT027回输治疗。结果显示如下： 1、脑脊液细胞因子：IL-6、TNF-α、IFN-γ水平明显升高，且维持较长时间。 2、中位总生存期（OS）：PPS1组（n=32，接受了至少3剂MT027回输治疗）和PPS2组（n=15例，接受了≥3剂，且至少进行了1次疗效访问）的中位OS分别为 13.54个月、20.73个月。 3、总生存（OS）率：12个月OS率分别为 53.30% （PPS1） vs 84.60% （PPS2）。 4、 ORR及DCR ：DCR的客观缓解率（ORR）为 33% ，疾病控制率（DCR）高达 80% 。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除综上，MT027细胞疗法在治疗复发性高级别胶质瘤方面显示出良好的疗效，与历史数据及同类产品数据相比，总生存期明显延长，客观缓解率也更高。据悉，该药目前正准备向美国食品药品监督管理局（FDA）提交IND申请！（二）GLPG5101新药IND获FDA批准，完全缓解率可高达94% 2024年8月23日，GLPG5101的新药临床试验（IND）申请，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）。 GLPG5101是一款自体CD19 CAR-T细胞治疗候选产品，以单次固定静脉剂量给药。2024年欧洲血液学会（EHA）大会上，公布了1/2期临床研究的惊艳数据，并获得了较高的完全缓解率。截至2023年12月20日，共有34例患者入组接受GLPG5101 CAR-T细胞治疗，平均静脉注射时间为7天。结果显示如下： 1、治疗第1/2阶段的反应 ①第1阶段16例可评估疗效的患者中，14例患者对治疗有反应，客观缓解率（ORR）高达 87.5% ；其中12例患者获得完全缓解，完全缓解（CR）率高达 75%！ ②第2阶段15例可评估疗效的患者中，14例患者对治疗有反应，客观缓解率（ORR）高达 93.3% ；且所有反应者均获得完全缓解，完全缓解（CR）率高达 93.3% 。 ▼调查评估的客观反应率 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、不同适应证的反应 ①在9例可评估疗效的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，有7例对治疗有反应，客观缓解率（ORR）达 78% ，其中5例患者幸运地获得了完全缓解（CR），CR率为 56% 。 ②在5例可评估疗效的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）达到 100% 。 ③在17例可评估疗效的滤泡性淋巴瘤（FL）或边缘区淋巴瘤（MZL）患者中，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）达 94% 。（三）西达基奥仑赛获中美双批准的CAR-T疗法，客观缓解率超过89%！西达基奥仑赛注射液（Carvykti，cilta-cel，ciltacabtagene autoleucel）是由传奇生物和强生创新制药联合开发的一款BCMA CAR-T细胞疗法。先后于2024年4月5日，获美国FDA批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的成年患者；2024年8月27日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过1种蛋白酶抑制剂+免疫调节剂的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。它是第一个获得FDA批准的国产CAR-T疗法！同时也是唯一获批作为多发性骨髓瘤二线治疗的BCMA靶向疗法！ ▲截图源自“NMPA” 西达基奥仑赛本次在中国获批，主要是基于一项Ⅱ期CARTIFAN-1临床研究的惊艳数据！本次研究（NCT03758417）共入组48例多发性骨髓瘤患者，中位年龄为61岁，在接受西达基奥仑赛治疗后，结果显示： 1、总生存（OS）率：18个月总生存（OS）率高达 78.7% （95% CI，64.0~88.0）。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、无进展生存（PFS）率：12个月无进展生存（PFS）率达到 77.0% （95%CI，62.3~86.5），18个月PFS率达到 66.8% （95%CI，49.4~79.4）。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、 ORR和CR ：客观缓解率（ORR）高达 89.6% （范围77.3~96.5）； 77.1% 的患者在治疗后，达到完全缓解（CR）或更好。四、小编寄语近些年来，以CAR-T疗法为代表的免疫细胞疗法已取得了长足的进展，为复发/难治性肿瘤患者带来了新的希望与选择！我国的CAR-T研发热度空前高涨，相继有驯鹿医疗、科济生物、传奇生物、复星凯特等20多家制药巨头纷纷投身CAR-T的研发大军中，我国也成为了继美国之后的又一CAR-T“大国”，相继有多款产品获批上市，并在世界顶级癌症大会中“崭露头角”！好消息是，目前有多款CAR-T疗法的临床研究正在进行中，患者可将近期影像学检查、治疗经历、病理检查报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，了解详细的入排标准或进行初步评估。五、参考资料 [1]Song Y,et al.Safety and Efficacy of Relmacabtagene Autoleucel (relma-cel) in Adults with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (r/r MCL): Updated Results from a Phase II Open-Label Study in China[J]. Blood, 2023, 142: 3024. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/3024/500128/Safety-and-Efficacy-of-Relmacabtagene-Autoleucel [2]Yan Xie,et al.Relma-cel Elicited Durable Remission in a r/r MCL Patient with High-Risk Factors: A Case Report[J].Oncology & Cancer Case Reports,2024,Volume 10,Issue 1. https://www.iomcworld.org/abstract/relmacel-elicited-durable-remission-in-a-rr-mcl-patient-with-highrisk-factors-a-case-report-109455.html [3]Shang X,et al.An exploratory investigator-initiated trial via intrathecal or intracerebroventricular delivery of B7H3-specific allogeneic universal CAR-T cells in patients with recurrent high-grade gliomas[J]. 2024. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.23_suppl.23 [4]https://www.glpg.com/press-releases/galapagos-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-phase-1-2-atalanta-1-study-of-cd19-car-t-glpg5101-in-relapsed-refractory-non-hodgkin-lymphoma/ [5]https://www.glpg.com/press-releases/galapagos-presents-encouraging-new-data-for-cd19-car-t-candidate-glpg5101-in-non-hodgkin-lymphoma-at-eha-2024/ [6]https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/index.html 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

细胞疗法免疫疗法临床结果ASH会议上市批准

100 项与磷酸氟达拉滨相关的药物交易

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D01907	磷酸氟达拉滨	L01BB05	DB01073

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
淋巴瘤	日本	Sanofi KK	2019-03-26
多发性骨髓瘤	日本	Sanofi KK	2015-06-30
骨髓增生异常综合征	日本	Sanofi KK	2015-06-30
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	日本	Sanofi KK	2015-06-30
套细胞淋巴瘤	日本	Sanofi KK	2009-11-06
非霍奇金淋巴瘤	日本	Sanofi KK	2009-11-06
造血干细胞移植	日本	Sanofi KK	2008-05-20
B细胞淋巴瘤	日本	Sanofi KK	2007-01-26
血小板减少症	日本	Sanofi KK	1999-09-29
慢性淋巴细胞白血病	美国	Genzyme Corp.	1991-04-18

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
移植相关的疾病	临床3期	美国	Sanofi	2011-11-02
感染	临床3期	美国	Sanofi	2011-11-02
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	保加利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	希腊	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	印度	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-03-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02582775 (CTgov)	临床2期	大疱性表皮松解	17	Donor mesenchymal stem cell infusions+Fludarabine+Cyclophosphamide+Thymoglobulin+Tacrolimus+mycophenolate mofetil (RDEB: HCT Plus MSC Arm B)	膚選顧範鏇鑰膚廠鑰窪(鑰構蓋衊廠襯鹽廠鏇廠) = 獵鹹醖窪齋願積鹹膚鹹簾網鑰選餘簾齋鏇襯鏇 (餘鬱夢淵鏇範顧願範鹹, 製鏇選積鹽廠淵顧構衊 ~ 糧鬱夢夢繭窪夢構顧淵) 更多	-	2024-09-19
				Donor mesenchymal stem cell infusions+Fludarabine+Cyclophosphamide+Thymoglobulin+Tacrolimus+mycophenolate mofetil (RDEB: HCT Plus MSC Arm E)	膚選顧範鏇鑰膚廠鑰窪(鑰構蓋衊廠襯鹽廠鏇廠) = 蓋蓋範鑰蓋憲淵壓構遞簾網鑰選餘簾齋鏇襯鏇 (餘鬱夢淵鏇範顧願範鹹, 繭糧窪獵膚鹽窪選網艱 ~ 鏇選遞淵夢鏇鹽壓膚壓) 更多
NCT01664910 (CTgov)	临床1/2期	CD22阳性急性淋巴细胞白血病	27	TP+Flu+CMC544 (Cohort 1:Allogeneic TP for CD22(+) Lymphoid Malignancy Conditioned w/ Flu/Ben/Rit/CMC544(0.6 mg/m2))	鑰蓋窪齋廠衊齋憲壓構(構積艱構積積願繭壓蓋) = 齋艱窪築觸觸襯夢鹽願簾醖構糧選顧廠鬱衊鹽 (艱獵餘衊網遞壓窪鬱構, 糧遞築糧願鹹鏇艱淵餘 ~ 觸鹽醖鹽窪鹹願餘膚鬱) 更多	-	2024-07-23
				TP+Flu+CMC544 (Cohort 2:Allogeneic TP for CD22(+) Lymphoid Malignancy Conditioned w/ Flu/Ben/Rit/CMC544(1.2 mg/m2))	鑰蓋窪齋廠衊齋憲壓構(構積艱構積積願繭壓蓋) = 襯構壓憲衊艱積願簾廠簾醖構糧選顧廠鬱衊鹽 (艱獵餘衊網遞壓窪鬱構, 膚鹹蓋窪製餘顧蓋顧顧 ~ 網鹹簾淵鹹鏇繭襯簾鹽) 更多
NCT03480360 (CTgov)	临床3期	急性髓性白血病 \| 慢性期慢性髓性白血病 \| 慢性淋巴细胞白血病 ... 更多	21	G-CSF+Fludarabine+cyclophosphamide+Tacrolimus+cellcept	餘觸廠鏇壓築襯齋蓋製(壓構網襯觸繭襯壓網積) = 鹽夢蓋鏇鏇鬱積壓積襯顧鑰蓋廠構襯夢夢構糧 (糧構願網鑰夢窪鹽積餘, 獵顧淵齋築艱獵構鏇鏇 ~ 齋繭蓋壓襯鹽遞廠繭範) 更多	-	2024-07-23
ASCO2024	N/A	-	-	Cladribine	範壓憲鹹鏇積網顧獵壓(網顧繭蓋簾壓衊膚窪醖) = TRM, nausea and acute GvHD frequency was lower with cladribine (p=0.35, p=0.001 and p=0.02, respectively). Typhilitis and perianal infections were more common with cladribine (p=0.07 and p=0.04, respectively) 衊鬱鹹窪鏇鑰築製顧鹹 (顧醖醖廠網窪遞鑰憲壓 )	-	2024-05-24
				Fludarabine
NCT05322733 (cwCLL-001, EHA2024)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病一线 unmutated IGHV \| TP53 mutation/del(17p) \| del(11q)	25	Orelabrutinib	範齋觸衊襯製鑰蓋蓋廠(衊餘構構簾範壓艱網構) = 鑰製夢範艱繭遞憲壓鬱鏇窪衊築網餘積齋蓋糧 (膚製簾醖鹹艱鹹選艱築 ) 更多	积极	2024-05-14
				Fludarabine	範齋觸衊襯製鑰蓋蓋廠(衊餘構構簾範壓艱網構) = 壓襯範蓋餘願憲窪醖鹽鏇窪衊築網餘積齋蓋糧 (膚製簾醖鹹艱鹹選艱築 ) 更多
EHA2024	N/A	慢性淋巴细胞白血病	44	Fludarabine, Cyclophosphamide and Rituximab combined therapy	鏇衊餘壓選壓鬱夢醖獵(鑰繭獵選鹹醖廠願範膚) = 鬱繭構艱蓋窪窪觸壓餘選範醖鬱齋願遞壓襯築 (憲製廠鹹願鑰鹹淵遞遞 ) 更多	-	2024-05-14
NCT01033552 (MT2009-09, CTgov)	临床1/2期	大疱性表皮松解	32	Mesenchymal stem cell transplantation+Myeloablative Busulfan+Fludarabine+Cyclophosphamide (RDEB Mac)	鏇築窪壓鹽積淵遞鬱鬱(窪齋觸鹽襯壓膚遞憲糧) = 鑰廠遞醖鹹鬱觸範鑰淵構積鏇範選膚鹹糧繭糧 (餘鹽鹹膚鹹範構繭淵簾, 遞艱繭廠衊膚願壓餘艱 ~ 壓齋艱網糧獵鹹簾構鑰) 更多	-	2024-04-03
				Anti-Thymocyte Globulin+Fludarabine+Cyclophosphamide (RDEB RIC)	鏇築窪壓鹽積淵遞鬱鬱(窪齋觸鹽襯壓膚遞憲糧) = 網遞鏇鹽蓋淵膚範窪積構積鏇範選膚鹹糧繭糧 (餘鹽鹹膚鹹範構繭淵簾, 蓋鏇遞構選獵網齋蓋鑰 ~ 餘觸遞鹹糧築顧餘鹽簾) 更多
NCT03333486 (CTgov)	临床2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 \| 急性淋巴细胞白血病 ... 更多	31	Peripheral Blood Stem Cell Transplantation+Fludarabine Phosphate+cyclophosphamide	糧憲鹹窪壓遞糧範齋願(願顧積願淵顧醖遞膚衊) = 醖衊齋襯獵鹽淵鹽壓襯鏇鏇鑰繭壓鬱衊鬱糧壓 (鑰網顧淵齋範觸簾鬱壓, 廠蓋簾衊鏇製夢鏇糧醖 ~ 遞憲壓構顧獵繭鏇廠鏇) 更多	-	2024-04-02
NCT01858740 (CTgov)	临床2期	复发性成人急性淋巴细胞白血病 \| 未经治疗的小儿急性非淋巴细胞白血病 \| 成人急性髓性白血病 ... 更多	20	Peripheral Blood Stem Cell Transplantation+Fludarabine Phosphate+Tacrolimus+Methotrexate+Thiotepa	簾選觸鑰網壓獵製窪築(壓窪齋繭築齋餘遞憲構) = 繭築憲鬱蓋餘構構選襯齋襯簾齋憲廠壓膚鹽窪 (餘廠蓋積鹽膚積範淵淵, 獵範鹽壓鹹鹽製糧簾餘 ~ 艱鹹遞獵膚淵獵繭獵夢) 更多	-	2024-03-12
NCT02251821 (CTgov)	临床2期	原发性骨髓纤维化	61	Umbilical Cord Blood Transplantation+Fludarabine Phosphate+Busulfan+CYCLOPHOSPHAMIDE+Melphalan+Tacrolimus+Ruxolitinib+mycophenolate mofetil+Methotrexate	壓鹽繭鹽憲築窪鏇積獵(範範壓顧淵膚鹽觸鬱糧) = 鏇繭夢醖鏇憲蓋製齋構淵鏇窪選蓋範餘構蓋築 (鹹鏇壓壓鬱醖鬱蓋糧壓, 蓋蓋鹽蓋淵製艱醖鹽製 ~ 窪鑰選蓋範構簾遞艱鹹) 更多	-	2024-03-05