Ipilimumab

题名：Six events that shaped antibody approvals in oncology 作者：Suman Paul 1 2, Shibin Zhou 1 2 出处：Review Front Immunol. 2025 Feb 10:16:1533796. doi: 10.3389/fimmu.2025.1533796. eCollection 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1533796 大约25 年前，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准了嵌合抗体利妥昔单抗，这从根本上改变了抗肿瘤药物的格局。尽管在利妥昔单抗获批后的几年里只有少数抗体获得批准，但在过去十年中，肿瘤学领域出现了抗体药物获批的浪潮。在过去的三年里，EMA 和 FDA 同意了 18 种抗体，其中大多数是以抗体-药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）的形式设计的。虽然 ADC 和 BsAb 形式以及目前的快速获批速度似乎已成常态且几乎是必然的，但在抗体疗法发展的早期阶段，人们认为这样的进展几乎是不可能的。为了了解我们在肿瘤治疗领域抗体研发方面所达到的现状，我们重点探讨了过去近二十年间推动抗体获批的六项重大事件。我们分析了利妥昔单抗和曲妥珠单抗（这两种药物是首个成功用于治疗血液系统疾病和实体瘤的抗体）获批的背景情况。我们详细介绍了抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）这两种形式的诞生，它们极大地增强了抗体介导的精准细胞毒性作用。最后，我们探讨了伊匹木单抗的研发历程，它是首个激活免疫系统以杀死癌细胞的免疫检查点抑制抗体，以及这一发现使得基于遗传标记的存在性，免疫检查点抑制剂能够应用于所有癌症类型。回顾这些关键事件，为我们深入了解肿瘤治疗领域抗体研发的过程提供了重要见解。 主要内容 肿瘤学目前在处方药领域占据着最大的市场份额，并且在过去十年中收入持续增长（1）。癌症靶向抗体药物的迅猛增长是由于存在大量有重大未被满足的医疗需求的患者群体，以及由学术实验室和制药公司引领的抗体设计方面的持续创新。由学术界和工业界合作推动的肿瘤学抗体开发，其增长幅度远远超过了其他癌症靶向药物，如激酶抑制剂、激素药物、癌症疫苗和化疗药物（1）。过去二十年中导致肿瘤学中抗体疗法爆炸式增长的事件有哪些呢？在此，我们试图通过六个关键的监管批准案例来加以说明，这些案例从根本上改变了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对抗体药物的审批方式（图 1A）。 图1. 抗体获批时间线（由欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准）（A）。基于抗体形式的抗体获批时间线（B）。依决洛单抗（Edrecolomab）靶向 EpCAM 的疗法于 1995 年在欧盟获批用于治疗结直肠癌，但随后被撤回，因此未在图中显示。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）于2014 年首次获得美国食品药品监督管理局的批准用于治疗黑色素瘤，随后又相继获批用于多种癌症类型，包括 2017 年获批用于MSI 高或 MMR 缺陷型癌症。数据来源于抗体协会。 利妥昔单抗（Rituximab），癌症治疗领域的首例成功抗体疗法 20 世纪 90 年代，肿瘤内科医生为癌症患者所能提供的细胞毒性药物种类有限。这类细胞毒性药物往往无法治愈疾病，而且还会带来一系列与治疗相关的不良反应（2）。20 世纪 70 年代和 80 年代发展起来的两项开创性技术使得抗体疗法得以应用，这是一种全新的癌症治疗形式。首先是杂交瘤系统，它能够生产针对人类抗原的鼠源单克隆抗体（3）。其次是能够将人类抗体恒定区嫁接到鼠源抗体可变区上，从而生成具有更好治疗效果和更少不良反应的嵌合抗体（4）。1975 年，斯坦福大学的研究人员利用杂交瘤系统开发出了针对人类淋巴瘤的鼠源抗体（5）。最初的抗体针对的是仅由癌变 B 细胞表达而并非正常 B 细胞表达的独特免疫球蛋白链（被称为抗独特型抗体）。1982 年，斯坦福大学的研究团队在一名患有低分化 B 细胞癌症的患者身上测试了这种抗独特型抗体，这一突破就此实现。名为 4D6 的抗同种抗体能显著促使肿瘤消退并缓解症状（6）。尽管抗独特型抗体能够使淋巴瘤患者病情缓解，但为每位患者单独研制一种独特的抗同种抗体是不切实际的，因为这种个性化治疗方式在商业上并不可行。研究团队必须选择一种能在大多数淋巴瘤患者体内表达的抗原，并决定将目标定在泛 B 淋巴细胞抗原 CD20 上。随后，该研究小组开发出一种针对 CD20 的抗体，从而消除了为每位患者专门研制抗体的需求。他们与一家当时还处于起步阶段的生物技术公司 IDEC 合作，将抗 CD20 抗体嫁接到人类抗体恒定区上，从而开发出了第一种针对 CD20 的嵌合抗体 IDEC-C2B8（7），后来该抗体更名为利妥昔单抗。1994 年，利妥昔单抗的人体首次试验表明其在 B 细胞淋巴瘤中的疗效显著（8， 9），并于 1997 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（图 1B）。有两个观察结果突显了这种针对 CD20 的抗体获批的重要性。首先，CD20 现在是肿瘤学中最常见的靶点之一，已有 8 种获得 FDA 批准的针对该抗原的抗体、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAbs）（10），而且还有更多正在接受 FDA 的审查。其次，由Genentech （现为罗氏公司）收购的利妥昔单抗在 2019 年的全球年销售额超过了 60 亿美元（1）。利妥昔单抗的获批标志着癌症治疗模式的重大转变，引入了靶向免疫疗法的概念，避免了许多细胞毒性化疗相关的毒性反应。利妥昔单抗将研究重点从单纯的细胞毒性方法转向了精准医疗，改变了研究人员进行药物开发的方式，并开启了肿瘤学中抗体类药物领域新篇章。 曲妥珠单抗（Trastuzumab），首款成功应用于实体癌的抗体 与淋巴细胞癌（如乳腺癌、肺癌或结肠癌）以及其他血液系统恶性肿瘤相比，患有实体肿瘤（如肺癌、乳腺癌或结肠癌）的患者数量要多得多。虽然淋巴细胞癌可以利用诸如CD20 这样的泛淋巴细胞抗原进行靶向治疗，但在实体肿瘤中尚未发现此类肿瘤相关抗原。大多数实体肿瘤周围都有一系列复杂的基底细胞网络，这会形成一种免疫抑制的微环境，并限制药物的使用，从而导致比血液系统恶性肿瘤更差的预后。这种免疫抑制的微环境以及缺乏肿瘤特异性抗原，增加了实体肿瘤中抗体药物开发的难度。1987 年，加州大学洛杉矶分校的开创性研究证明，约 25%的乳腺癌患者细胞表面过度表达一种名为 HER2 的癌基因产物（11）。基于这一开创性的发现，Genentech公司的科学家们利用杂交瘤技术生成了一种针对人类 HER2 抗原的鼠源单克隆抗体 mumAb4D5（12）。在为人体临床试验做准备的过程中，mumAb4D5 抗体是最早进行人源化改造的抗体之一（13），随后该抗体被命名为曲妥珠单抗。然而，从抗体研发到人体试验的这一过程并非一帆风顺。20 世纪 90 年代，Genentech公司是一家小型生物技术初创企业，缺乏开发癌症疗法的经验，最初拒绝进行人体试验。但后来由于医生和患者权益团体的持续倡导，以及Genentech 公司一些科学家和高管的极力劝说，这一决定才得以改变（14）。人体试验表明，对于过度表达 HER2 的乳腺癌患者，肿瘤出现了消退（15），这使得曲妥珠单抗于 1998 年获得了美国食品药品监督管理局的批准（图 1）。目前，有几种针对不同 HER2 表位的抗体药物可供使用，并在 HER2 表达的乳腺癌和胃肠道癌症中显示出显著疗效。2019 年，拉斯克临床研究奖表彰了针对乳腺癌的 HER2 靶向抗体的研发（16）。同年，Genentech/罗氏公司销售的针对 HER2 的抗体药物的年总收入超过了 100 亿美元（1）。目前，HER2 成为了七种获得美国食品药品监督管理局批准的抗体、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAbs）的靶点，而且在未来几年内预计还会有更多此类针对 HER2 的抗体获得批准（10）。 吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin），首款成功的抗体-药物偶联物 利妥昔单抗和曲妥珠单抗利用抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞毒性（CDC）来杀死癌细胞（17）。尽管这些抗体能够对特定细胞类型进行精确的靶向，但与细胞毒性药物相比，ADCC 和 CDC 在诱导细胞死亡方面效力较弱。因此，研究人员致力于通过结合抗体提供的精确靶向性和细胞毒性药物提供的强大杀伤力来开发具有更高癌细胞杀伤敏感性的抗体药物。这促成了首个用于治疗急性髓系白血病（AML）的抗体偶联药物的开发。与乳腺癌或淋巴瘤相比，AML 的发病率要低得多。但在 20 世纪 80 年代，AML 患者的预后非常糟糕，尤其是如果他们病情复发或年龄较大时。两个并行事件促成了吉妥珠单抗奥唑米星的诞生。首先是在弗雷德·哈钦森癌症中心进行的研究，该研究促成了针对 CD33 抗体的产生，CD33 是 AML 细胞表达的一种抗原（18）。第二个事件是卡利奇霉素（calicheamicin）的发现，它是一种强效细菌毒素，由一名在美国氰胺公司（American Cyanamid）莱德勒实验室（Lederle laboratories）部门工作的科学家在得克萨斯州韦科市（Waco Texas）的一块岩石中分离得到，当时这位科学家正在那里度假（19， 20）。卡利奇霉素对全身性给药的癌症患者来说毒性太大。为提高卡利奇霉素的癌症靶向特异性，美国氰胺公司（后更名为惠氏实验室）与Celltech (后被UCB公司收购)的科学家们将卡利奇霉素与抗CD33 抗体结合，研制出了抗体药物偶联物（ADC）——吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin）（21， 22）。吉妥珠单抗奥唑米星与 CD33 结合后被内化，导致卡利奇霉素有效载荷的释放，从而诱导双链 DNA 断裂，导致靶细胞死亡（20）。吉妥珠单抗奥唑米星的临床前研究表明，它能够特异性杀死 CD33 + 患者来源的急性髓系白血病（AML）细胞，减轻了毒性担忧（22）。这促使弗雷德・哈钦森癌症研究中心（Fred Hutch）对 AML 患者进行了吉妥珠单抗奥唑米星的首次人体临床试验（23）。相当比例的复发 AML 患者使用吉妥珠单抗奥唑米星后获得了缓解，这使得美国食品药品监督管理局（FDA）在 2000 年加速批准了该药物（图 1）。 然而，吉妥珠单抗奥唑米星的故事随后发生了意想不到的转折。2009 年，一项双臂 3 期试验的初步分析未能证明其生存获益，并且显示接受吉妥珠单抗奥唑米星治疗的患者毒性可能增加（25）。到 2010 年，通过收购惠氏公司，吉姆妥珠单抗奥唑米星归Pfizer公司所有，并且Pfizer公司自愿撤回了这种抗体药物偶联物。然而，吉姆妥珠单抗奥唑米星仍通过较低分次剂量的临床试验继续进行评估（26， 27）。来自其他试验的综合数据重新确立了其安全性和生存益处，从而使其在 2017 年获得了美国食品药品监督管理局的批准。目前，吉姆妥珠单抗奥唑米星与化疗联合使用被认为是新诊断的CD33+ 急性髓系白血病患者的标准治疗方案。吉姆妥珠单抗奥唑米星开创了抗体药物偶联物的审批之路，目前已有12 种抗体药物偶联物获得批准用于治疗血液系统和实体肿瘤疾病，还有第 13 种抗体药物偶联物正在接受美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的审查。目前，现有抗体药物偶联物的全球年销售额预计在 2026 年将超过 164 亿美元（28），使抗体药物偶联物成为最成功的药物形式之一。 贝林妥欧单抗（Blinatumomab），首款成功的双特异性抗体 癌症靶向抗体通过与癌细胞上的靶抗原结合，并通过Fc 受体激活诸如自然杀伤细胞和巨噬细胞等各类免疫细胞来诱导癌细胞死亡。然而，由于 T 细胞缺乏 Fc 受体，抗体无法激活 T 细胞，因而无法调动对抗癌细胞最有力的杀手之一。1982 年，得克萨斯大学的研究人员发布了T 细胞受体（TCR），它使 T 细胞能够识别靶细胞上展示的抗原（29）。这一发现使得抗体得以重新设计，从而能够与 TCR 复合物结合，并将 T 细胞重新导向靶细胞（30, 31）。这类抗体被称为双特异性 T 细胞衔接器。然而，由于难以生产出足够的临床级材料，这些双特异性 T 细胞衔接抗体在临床试验中落后于传统抗体。2000 年，德国马克斯·德尔布吕克中心的一个研究小组开发出了一种双特异性抗体，通过将针对 B 细胞的 CD19 抗体单链可变片段（scFv）与针对 T 细胞的 CD3 抗体单链可变片段（CD3 是激活 T 细胞的 TCR-CD3 复合物的一部分）融合在一起（32）。这种名为 bscCD19×CD3（后来命名为 MT103，再后来命名为 AMG103，现称为 blinatumomab）的 T 细胞结合双特异性抗体，利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞大量生产，能在多种条件下保持单体形式，并符合临床试验测试的标准（33）。一系列体外研究表明，blinatumomab 能够以极低的浓度招募 T 细胞，高效杀灭各种 B 细胞恶性肿瘤和正常 B 细胞（34, 35）。一家名为 Micromet 的德美合资生物技术公司被委以开展人体临床试验的重任。然而，研究人员仍小心翼翼，因为过去 T 细胞激活生物制剂曾因引发严重的剂量限制性细胞因子风暴而终止临床开发（36–38）。blinatumomab 在小鼠或其他常见动物模型中的测试不可行，因为它不与小鼠的 CD19 或 CD3 抗原结合。研究人员发现，blinatumomab 仅在黑猩猩（人类的近亲）体内对 CD19 和 CD3 抗原具有交叉反应性（39）。为了确定其安全性和药代动力学，研究人员在少数黑猩猩身上进行了测试，结果显示其能充分激活 T 细胞、杀死 B 细胞，并且不良反应极小（39）。随后开展了多项人体试验，结果表明 blinatumomab 能使几种 B 细胞淋巴瘤出现肿瘤消退（40），在前 B 细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）中的表现尤为出色（41）。2012 年，安进公司收购了 Micromet 公司以获得 blinatumomab 的使用权（42），并预计其将获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，该药于 2014 年获批（图 1B）（43）。在 blinatumomab 的引领下，过去两年内有 12 种双特异性抗体获得了 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）的批准（图 1B），其获批速度超过了单克隆抗体。这是因为与单克隆抗体相比，双特异性抗体具有更强的细胞毒性，能够杀伤表达少量靶抗原的靶细胞（44）。重要的是，双特异性抗体的形式为嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法提供了一种替代方案，其治疗流程更简单，有助于在发展中国家更广泛地应用。 制药公司经常为独特的T 细胞衔接器形式申请商标，采用专门的架构和方法来构建抗体。著名的架构包括Amgen公司的双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）、Genmab公司的 Duobody、MacroGenics 公司的 DART 以及 Xencor 公司的 Xmab。双特异性抗体为自体嵌合抗原受体（CAR）T 细胞平台提供了一种现成的替代方案，由于其使用方便，且能够与化疗药物和其他抗癌药物联合使用，因此往往比 CAR T 细胞更具竞争力。预计到 2027 年，目前可用的双特异性抗体的全球年销售额将超过 37 亿美元（45），超过 CAR T 细胞（46）。目前双特异性抗体的开发已不在濒危物种黑猩猩身上进行测试。 伊匹木单抗（Ipilimumab），首个免疫检查点抑制剂 此前，靶向癌症的抗体通过直接与癌细胞结合导致癌细胞死亡来诱导肿瘤消退。但癌症治疗的必杀技是找到一种方法来激活患者的免疫系统对抗癌细胞。20 世纪 80 年代，法国的研究人员发现了一种名为 CTLA-4 的 T 细胞表面蛋白（47，48）。最初，由于 CTLA-4 与著名的 T 细胞共刺激受体 CD28 相似，人们认为它是一种 T 细胞激活受体。随后，由得克萨斯大学的一些研究人员（他们多年前发现了 TCR）领导的研究（29）正确地将 CTLA-4 确定为 T 细胞激活的负调节因子（49）。20 世纪 90 年代，这些研究人员（他们后来搬到了加州大学伯克利分校）进行的一系列研究证明，CTLA-4 阻断抗体可激活 T 细胞，从而在几种实体瘤的小鼠模型中导致显著的肿瘤消退（50）。生物制药公司 Medarex 从加州大学伯克利分校获得了开发 CTLA-4 靶向抗体的许可。为了筹备临床试验，Medarex 公司研发出了一种全人源抗 CTLA-4 IgG1 抗体，命名为 MDX-010（后来更名为伊匹木单抗）（51, 52）。当时，制药公司对于开展免疫疗法试验普遍持犹豫态度，因为此前的免疫调节剂未能改善癌症患者的生存率（53）。研究科学家们（包括在加州大学伯克利分校描述了 CTLA-4 功能的团队，后来他们搬到了纪念斯隆凯特琳癌症中心，以便靠近制药公司和临床试验地点）坚持不懈的劝说，最终促成了人体试验的启动。在试验的早期阶段，人们对伊匹木单抗在癌症治疗中能否带来显著益处普遍持怀疑态度，甚至有哥伦比亚广播公司的新闻报道预测伊匹木单抗和 Medarex 公司将会失败（54）。这种怀疑情绪还受到 2008 年辉瑞公司基于中期数据表明缺乏疗效而终止的另一款 CTLA-4 靶向抗体替西木单抗（tremelimumab） 的 3 期临床试验的影响（55）。但情况在 2009 年发生了变化，当时有相当数量的黑色素瘤患者在使用伊匹木单抗后获得了长期缓解。在初步临床试验结果的鼓舞下，BMS 公司收购了 Meradex 公司，从而获得了伊匹木单抗的全部所有权（56）。2010 年公布了最终的 3 期临床试验数据，结果显示伊匹木单抗对黑色素瘤患者有总体生存获益（57）。伊匹木单抗于2011 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（图 1B）。面对这些显著的结果，（前）哥伦比亚广播公司新闻的记者也不得不承认伊匹木单抗的益处（58）。替西木单抗在 2008 年因中期结果不佳被辉瑞公司终止开发，但随着随访时间的延长，也显示出生存获益（59）。替西木单抗（现已被AstraZeneca公司收购）现已获得FDA 批准用于多种实体瘤的治疗。 Medarex 公司还开发了纳武利尤单抗（Nivolumab），这是一种针对京都大学研究小组发现的第二种T 细胞抑制分子 PD1 的抗体（60）。BMS 公司收购Medarex 获得了纳武利尤单抗的所有权，该药物于 2014 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。目前，已有超过 10 种检查点阻断抗体获得 FDA 批准，它们已成为包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌在内的多种癌症的标准治疗手段（17）。2018 年，诺贝尔奖授予了在 CTLA-4 和 PD-1 通路方面具有开创性的工作，从而确立了癌症免疫治疗这一领域。2019 年，伊匹木单抗和纳武利尤单抗的年销售额总和接近 100 亿美元，约占 BMS 公司收入的 75%。 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：首个组织中立型药物获批 2017 年之前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的癌症药物都是基于药物对特定癌组织类型（如黑色素瘤或非小细胞肺癌）的活性。这种情况随着帕博利珠单抗的获批而改变，该药物的获批依据是生物标志物的存在，而非癌症组织类型（组织中立型）。帕博利珠单抗的研发始于生物技术公司 Organon 位于马萨诸塞州剑桥市的一个小型分支机构。20 世纪 90 年代，在发现 PD1 是 T 细胞的负调节因子（60）之后，Organon 公司的科学家们试图开发能抑制 T 细胞功能的 PD1 激动剂抗体（61）。他们的目标是利用这种 PD1 激动剂抗体来抑制自身免疫性疾病患者体内失控的 T 细胞活化。但抗体项目仅产生了增强 T 细胞活性的强效 PD1 拮抗剂。Organon 公司的科学家们对在肿瘤学领域开发 PD1 激动剂抗体非常感兴趣。然而，经过一系列收购，Organon 公司最终归Mreck 公司所有，在当时对免疫疗法普遍悲观的情况下，PD1 项目被默克公司降级。2010 年 BMS 公司开展的伊匹木单抗试验取得成功（57），这彻底改变了局面。默克公司随即在 2010 年重新启动了 PD1 项目，以 PD1 抗体 MK-3475（后来更名为帕博利珠单抗）与BMS 公司展开竞争。大约在同一时期，约翰·霍普金斯大学正在对纳武利尤单抗（BMS 公司的 PD1 抗体）进行多种癌症的测试，其中包括结肠癌。但与非小细胞肺癌等其他实体瘤不同的是，纳武利尤单抗在结肠癌中的反应率很低，33 名结肠癌患者中仅有 1 人对纳武利尤单抗有反应（62）。约翰·霍普金斯大学的研究人员推测，有反应的患者可能携带有缺陷的 DNA 修复机制（错配修复缺陷型肿瘤）。这种缺陷会导致突变数量比 DNA 修复机制完整的患者（错配修复正常型肿瘤）高出 10 至 100 倍，从而使肿瘤细胞展示出大量突变抗原，这些抗原会被 T 细胞识别并杀死。然而，这一理论需要通过临床试验来验证抗 PD1 抗体在错配修复缺陷型肿瘤中的效果。在多次试图说服制药公司支持此类试验未果后，约翰斯·霍普金斯大学提供了资金。默克公司为了赶上BMS 公司，提供了抗 PD1 抗体帕博利珠单抗。该研究招募了12 种不同癌症类型的错配修复缺陷患者，结果显示超过半数的患者对派姆单抗有持久的反应（63， 64）。这一惊人的结果促使帕博利珠单抗于2017 年获得美国食品药品监督管理局批准（图 1B），用于任何具有错配修复缺陷的实体瘤。这些研究以及其他生物标志物驱动的试验极大地扩大了帕博利珠单抗相对于其竞争对手纳武单抗的适应症。预计帕博利珠单抗在2025 年的全球销售额将达到约 310 亿美元，成为所有药物类别中收入最高的药物（65）。 预计未来几年，类似的组织无关性批准将会增加。2024 年，曲妥珠单抗德鲁替康（一种 HER2 靶向抗体药物偶联物）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于免疫组化检测（IHC 3+）显示 HER2 高表达的任何实体瘤。这一批准是基于对肺、结肠、子宫内膜、宫颈、卵巢、膀胱、胆道和胰腺癌患者中 HER2 IHC 3+肿瘤的亚组分析所展示的临床获益（66–68）。目前，针对 B7-H3 和 TROP2 等新型抗原的抗体正在多种实体瘤中进行探索，这可能会增加组织无关性批准的数量（17）。 过去获批抗体药物的经验教训 过去抗体药物的研发揭示了几个重要的经验教训。首先，大多数抗体药物源自学术实验室与小型生物技术公司的合作（利妥昔单抗由IDEC 研发，贝林妥欧单抗由Micromet 研发，伊匹木单抗和纳武利尤单抗由 Medarex 研发，帕博利珠单抗由 Organon 研发等等）。大型制药公司通过开展最终监管批准所需的大型 3 期临床试验发挥着关键作用。因此，保持学术界与生物技术行业之间的紧密合作对于持续开发创新抗体至关重要，这是该领域专家的共识（69， 70）。其次，每种抗体药物都需要一个核心研究团队，他们不畏早期失败和药物研发界更广泛群体的冷漠，坚持不懈地推进工作。这些重磅抗体药物之所以能够问世，得益于斯坦福大学、加州大学洛杉矶分校、弗雷德·哈钦森癌症研究中心、德克萨斯大学、马克斯·德尔布吕克中心、纪念斯隆·凯特琳癌症中心、约翰斯·霍普金斯大学（Stanford, UCLA, Fred Hutch, University of Texas, Max Delbrück Center, MSKCC, Johns Hopkins ）以及众多其他机构团队的不懈努力。第三，抗体药物的研发是一个错综复杂的过程，有多条通往成功的道路。有时，靶点的发现先于抗体的生成（如 CTLA-4 与伊匹木单抗、HER2 与曲妥珠单抗、CD20 与利妥昔单抗）。有时，抗体的生成远早于最佳靶向方法的发现（如用帕博利珠单抗靶向错配修复缺陷）。还有些时候，靶点抗原和抗体都已存在，但最佳的抗体药物架构却需要数年时间才能开发出来（如CD33 靶向的吉妥珠单抗奥唑米星需要发现药物卡利奇霉素，CD19 靶向的贝林妥欧单抗需要优化双特异性抗体平台）。第四，药物获批并非单行道，获批后若确证性试验失败，批准可能会被撤销。吉妥珠单抗奥唑米星是唯一一种在最初撤回后又重新获批的抗体药物偶联物，这凸显了审慎设计试验的重要性。2022 年，最初获批用于多发性骨髓瘤患者的抗体药物偶联物玛贝妥单抗（belantamab mafodotin）因确证性试验未能显示生存获益而被撤回（71）。2024 年，玛贝妥单抗（belantamab mafodotin）的后续临床试验显示了生存获益（72），目前正接受美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的审查，可能会重演十年前吉妥珠单抗奥唑米星所经历的情况。肿瘤学中的抗体研发既影响着其他医学领域的发展，同时也受到这些领域进步的影响，尤其是风湿病学领域。最初为治疗 B 细胞恶性肿瘤而设计的 CD20 和 CD19 靶向疗法，包括抗体和嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞），如今在难治性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中也诱导了缓解（73 - 76）。同样，帕博利珠单抗，这种在肿瘤学中适应症范围最广的 PD-1 阻断抗体，最初是为抑制自身免疫性疾病如类风湿性关节炎中的自身反应性 T 细胞而开发的（61）。这种跨学科创新仍在继续，最初为治疗 T 细胞恶性肿瘤而概念化的克隆 T 细胞受体的选择性靶向，如今已被有效应用于克隆 T 细胞介导的自身免疫性疾病患者，如强直性脊柱炎（79）。 我们试图突出抗体开发中的关键案例研究，但这种尝试并不完美。这份清单遗漏了许多对塑造抗体研究和开发做出重大贡献的团队。这些团队包括开发噬菌体展示技术的团队、培育能产生人类抗体的转基因小鼠的团队、用于抗体发现的单B 细胞克隆技术的团队，以及从事 Fc 效应功能表征（包括通过 Fc 工程改变抗体半衰期和增强杀伤功能）的团队等等。浏览这份清单还可以发现，其中主要是美国大学和生物技术公司的研究人员。庞大的数量在一定程度上揭示了这种偏见，因为从事药物研发工作的科学家以及生物技术或制药公司中相当大的一部分都位于美国（70、80）。 可能进一步影响抗体药物研发的六大事件 抗体疗法在肿瘤学领域取得的显著成功，促使研究者们更加努力，致力于开发具有更优性能的新型抗体架构，以克服现有方法的局限性。以下是一些可能再次彻底变革抗体疗法的有前景的方法： 新型检查点抑制剂 继针对CTLA4、PD1/PDL1 检查点取得初步成功之后，一系列其他免疫检查点，如 LAG3、PVRIG、NKG2A、CD47、TIGIT、VISTA、TIM3 和 OX40 等，在多种癌症中进行了临床试验（17）。在众多新型检查点中，只有 LAG3 的靶向药物瑞拉利单抗（Relatlimab）在针对黑色素瘤患者的3 期临床试验中显示出益处，从而获得了 FDA 批准（81）。其他新型免疫检查点抑制剂表现不佳，促使制药行业重新将重点放在 PD1-PDL1 通路上，截至 2024 年底，已有 10 种抗体获得 FDA 批准（图 1B）。然而，新的 PD1/PDL1 靶向抗体预计不会比现有抗体提供更大的治疗益处。不过，Summit Therapeutics 公司开发的新型双特异性抗体依沃西单抗(Ivonescimab)同时靶向PD1 和血管内皮生长因子（VEGF），可能会改变这一局面。最近的 3 期临床数据显示，依沃西单抗在非小细胞肺癌患者中的活性优于传统的 PD1 靶向抗体 帕博利珠单抗（82）。因此，这种同时针对 PD1 和 VEGF 的双靶向形式可能会彻底改变多种肿瘤类型中检查点抑制抗体的发展。 新型抗体架构 绝大多数抗体疗法采用的是IgG1 和 IgG4 同种型，它们能够与靶抗原进行二价结合（17）。IgM 同种型是一种五聚体分子，具有十个抗原结合位点，因此其抗原结合亲和力高于类似的 IgG 分子。IGM 生物科学公司开发的一种基于 IgM 的抗体在 1 期试验中显示出良好的效果，可能为广泛使用的 IgG 形式提供一种替代方案（83）。另一种有吸引力的形式是纳米抗体，它是从骆驼科动物的重链抗体中获得的。纳米抗体相较于传统的IgG 抗体具有一些独特的优势。纳米抗体的生产过程简单，并且在各种热和化学条件下都具有出色的稳定性（84）。这表明用纳米抗体形式靶向癌症抗原可能会比现有的抗体形式更有效，目前已有几种纳米抗体正在早期试验阶段进行测试（85）。最后，抗体模拟物是一组多样化的有机化合物，由短肽链或核酸残基组成，能够特异性结合靶抗原。抗体模拟物相较于传统抗体也具有诸多优势，包括溶解性更佳、稳定性更强以及生产成本更低。在肿瘤学临床试验中展现出令人鼓舞活性的常见抗体模拟物包括亲和体（86）、达尔品（87）和适配体（88）。 多特异性抗体 在双特异性抗体在血液系统肿瘤中呈指数级增长，并且最近在实体瘤中也有所应用（89）之后，多特异性抗体可能成为这种设计方法的下一个飞跃。多特异性抗体能够同时结合两个以上的靶点。这使得能够同时结合两种不同的癌症相关抗原（例如 B 细胞恶性肿瘤中的 CD19 和 CD20），并通过第三个结合域结合细胞毒性 T 细胞（通过结合 CD3）（90）。这种方法可防止因单一抗原（如 CD19 或 CD20）丢失而导致的治疗耐药性，癌细胞必须同时下调这两种抗原才能逃脱杀伤。其他多特异性抗体结合两个 T 细胞受体，如 CD3 和 CD28，以对癌细胞传递更强大的激活信号（91）。或者，抗体可以结合 CD3 和 CD8，选择性激活 CD8+ T 细胞，从而实现强大的靶细胞杀伤，同时避免诸如细胞因子风暴之类的不良反应（92）。 TCR 模拟抗体 传统抗体无法穿过细胞膜，因此只能针对细胞表面的抗原。然而，细胞内的抗原可以与MHC 分子结合后呈现在细胞表面，从而能够被抗体识别。传统上，这种肽结合的 MHC 由 TCR 识别，而非天然存在的抗体。通过噬菌体展示技术，Immunocore 公司的研究人员开发出了能够识别诸如 gp100 等肽-MHC 复合物的抗体，gp100 在黑色素瘤中过度表达，并与 HLA-A*02：01 一起呈现在细胞表面（93）。目前正开发针对其他癌症特异性过度表达的细胞内蛋白的抗体，如人类端粒酶逆转录酶（hTERT）、MUC1、NY-ESO1、TCRγ 可变阅读框蛋白（TARP）、p53、WT1 和黑色素瘤特异性抗原（PRAME）（94），针对 PRAME 的早期临床试验结果显示出良好的前景。同样，临床前研究证明，TCR 模拟抗体能够靶向仅存在于癌细胞中的致癌突变（95， 96）。因此，针对细胞内抗原的 TCR 模拟抗体有望在不同恶性肿瘤中开辟一系列新的靶点。 新型抗体药物偶联物（ADCs） ADCs 的创新主要由连接子技术的改进或抗体上新型有效载荷的连接所驱动（97, 98）。连接子将细胞毒性有效载荷连接到抗体上。2003 年由 Seagen 开发的 mc-VC-PABC 连接子（99）被多个获 FDA 批准的 ADCs 广泛采用（17）。最近，Daiichi Sankyo开发了一种四肽连接子（GGFG），它能够在保持抗体稳定性和所需药代动力学的同时，将大量疏水性有效载荷连接到抗体上（100）。这种四肽连接子促成了 HER2 靶向 ADC 德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)的产生，在一项 3 期试验中，其疗效优于传统的 HER2 靶向 ADC 曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine）（101）。如今，这种新型连接子正被用于改进其他多种 ADCs 的药物连接（102）。ADCs 的有效载荷同样也在不断演进。ADCs 有效载荷的流行趋势从 20 世纪 90 年代的卡奇霉素，到 2000 年左右的奥瑞他汀（MMAE 和 MMAF）（99），再到 2015 年左右的喜树碱（98， 100）。尽管奥瑞他汀和喜树碱仍是两种最常见的有效载荷，但诸如蛋白降解剂、Toll 样受体（TLR）激动剂和干扰素基因刺激剂（STING）激动剂等新型药物正逐步进入临床试验阶段（97）。 替代给药方式 大多数抗体通过静脉输注给药，这是一个耗时的过程，需要血管通路，且给药仅限于临床环境。越来越多的抗体通过皮下途径给药，从而缩短给药时间，减少静脉通路的需求，并允许在医生办公室之外进行抗体治疗（103）。因此，双特异性抗体和检查点抑制剂正在迅速采用皮下给药系统以提高治疗的便利性（104， 105）。最近的一项 3 期试验表明，在表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌患者中使用皮下给药抗体可带来生存益处并减少不良反应（106），这表明皮下给药也可能具有治疗益处。促进抗体给药的下一步可能涉及口服抗体。目前正通过使用自动注射器（107）或纳米颗粒（108）探索口服抗体的给药方式。尽管针对抗体口服给药的临床试验尚未启动，但这种方法具有显著潜力，能够简化抗体疗法，使其给药方式像小分子药物那样简便。 我们正处于合成生物学时代，基因工程使得能够创造出具有理想结合亲和力、明确生化特性和自然界中不存在的新颖形式的抗体及抗体样分子。我们预计合成生物学将继续重塑抗体开发的格局，为精准有效地靶向多种恶性肿瘤提供创新形式。                            END                             译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 近年来，免疫治疗在胃癌领域取得实质性突破——无论是CheckMate 649奠定的PD-1联合化疗在一线晚期治疗中的新标准，还是在围术期阶段通过ATTRACTION-5、KEYNOTE-585等研究展示出的潜力，免疫检查点抑制剂已逐步改变胃癌治疗格局。然而，问题随之而来：在标准化疗后进展、治疗选择极其有限的三线及以后阶段，免疫治疗是否仍有作为？ 面对这一关键问题，INTEGRATE IIb三期研究通过评估纳武利尤单抗联合抗血管靶向药物瑞戈非尼的疗效，试图为后线免疫治疗的“可行性”与“边界”提供临床解答。这项在2025年ESMO大会上公布的重要研究，为我们揭示了免疫+抗血管联合疗法在晚期胃癌后线治疗中的真实表现，也引发了关于免疫治疗未来方向的新思考。 本期内容 01 研究背景与设计 02 主要疗效结果与安全性 03 临床意义 04 总结与展望 【01 研究背景与设计】  INTEGRATE IIb是由澳大利亚胃肠道肿瘤研究组（AGITG）主导的Ⅲ期全球多中心随机对照研究，评估晚期胃癌/胃食管结合部（GEJ）腺癌患者三线及以上治疗中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗（RegoNivo）与常规化疗的疗效差异。 入组患者要求既往接受过含铂类和氟嘧啶的治疗（≥2线），ECOG评分0–1级，HER2阳性者需既往应用曲妥珠单抗。患者按2:1比例随机分配至实验组（瑞戈非尼90 mg口服D1-21，28天1周期；纳武利尤单抗240 mg静脉滴注每2周1次，2个月后改为480 mg每4周1次）或对照组（研究者选择单药化疗：紫杉醇、伊立替康或替吉奥）。 主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量（QOL）及安全性。 共入组462例患者，其中实验组309例，对照组153例。值得注意的是，INTEGRATE IIb基于早期试验结果而设计：如REGONIVO（EPOC1603）Ib期研究中，瑞戈非尼80 mg联合纳武利尤单抗在胃癌患者中ORR高达44%，提示该组合具有潜在活性。 02 主要疗效结果与安全性 结果显示，两组在主要终点OS上无显著差异。意向治疗人群中，试验组和对照组的中位OS分别为5.9个月和6.3个月（HR=0.88，95% CI 0.71–1.09；P=0.23）；中位PFS均为1.9个月（HR≈0.85，95% CI 0.69–1.05），无统计学差异。 然而，在次要终点上，试验组数值上优于对照组：ORR为7.4% vs 2.6%（OR=2.99，95% CI 1.00–12.11），DCR为39% vs 26%（OR=1.84，95% CI 1.18–2.90），且12个月时DCR分别为14%（95% CI 8.5%–21%） vs 0%。 换言之，接受Rego+Nivo联合治疗的患者中有更大比例获得了肿瘤缓解或疾病稳定，且部分患者的获益持续时间更长。生活质量评估也显示优势：实验组的全球生活质量评分事件发生率显著延迟，12个月时无恶化或未发生死亡的患者比例为3.9% vs 0.7%（HR=0.74，95% CI 0.60–0.91）；同样，生理功能评分的12个月事件发生率亦为3.9% vs 0.7%（HR=0.86，95% CI 0.70–1.05），提示联合治疗未降低患者生活质量，反而可能延缓生活质量恶化。 安全性方面，Rego+Nivo组的不良事件总体发生率高于化疗组（任何级别AE：98% vs 92%），严重程度亦更高。试验组出现3级及以上AE的比例为58%（对照组38%），4级AE 8% vs 10%，5级（致死性）AE 4% vs 1%。 严重不良事件（SAE）报告也偏多（实验组41% vs 对照组25%），但研究者指出这一差异可能部分源于化疗组SAE报告的滞后性。 两组常见的≥3级AE类型不同：化疗组主要为血细胞减少（粒细胞减少18% vs 实验组3%）等典型化疗毒性；而实验组则更多见纳武利尤单抗相关的肝酶升高（AST↑5% vs 3%）、皮肤反应（皮疹）、甲状腺功能异常等免疫相关AE。总体来看，联合治疗的毒性可管理，无发现新的安全性信号，但提示临床使用时需密切监测免疫相关和靶向药物相关副作用。 【03 临床意义】 INTEGRATE IIb的结果表明，RegoNivo组合在整个研究人群中并未显著优于传统化疗（未达到改善OS的目标）。这一结果意味着，尽管该联合疗法具备生物学活性和局部缓解效果，但在预后极差的晚线胃癌群体中并未转化为显著的生存获益。研究组指出，试验组确实显示出更高的缓解率和疾病控制率，而生活质量未受损乃至改善，提示少部分患者从中获得了长期获益。这些结果暗示晚期胃癌存在异质性抵抗机制：多数患者肿瘤进展迅速，联合免疫疗法产生的缓解不足以显著延长群体OS；而部分响应者可能得益于瑞戈非尼改变肿瘤微环境、增强免疫反应的作用。正如研究者所言：“RegoNivo未在第三线及以后治疗中优于化疗，我们注意到试验组的ORR和DCR数值较高，同时患者全球生活质量未受不良影响，12个月无生活质量恶化的时间延长”。换言之，该研究凸显了在晚线胃癌中克服耐药的复杂性，也展示了免疫联合策略的潜力与挑战。 其他后线免疫治疗策略对比 在三线及以后胃癌治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂已获部分适应症，但疗效有限。单药PD-1抑制剂方面，亚洲进行的ATTRACTION-2研究显示，在既往接受过≥2线治疗的胃癌患者中，nivolumab较安慰剂显著延长了OS（中位OS 5.26 vs 4.14个月，HR约0.63）；美国KEYNOTE-059研究中，pembrolizumab单药在无选择的患者群体中ORR仅11.6%，显示总体响应率不高。PD-1+CTLA-4联合也是探索方向：CheckMate-032研究中，nivolumab单抗疗程组ORR约12%，而nivolumab（3 mg/kg）+ ipilimumab（1 mg/kg）高剂量ipi组ORR达24%，表明双免疫检查点联合可提高缓解率，但伴随47%的高剂量组3/4级毒性。另一项PD-L1抑制剂研究JAVELIN Gastric 300比较avelumab与化疗，结果发现avelumab单药治疗的ORR仅2.2%，OS不如化疗（中位OS 4.6 vs 5.0月，HR=1.1，无差异），再次表明ICI单药在无选择性患者中的有限作用。 近年来多项探索性研究尝试将免疫疗法与靶向或抗血管药物联用。本平台已经多篇分析过，不再阐述。 04 未来方向：免疫联合策略的前景 展望未来，需以精准策略提高免疫治疗的获益群体比率。一方面，可继续优化联合方案：例如，结合抗血管/多靶点抑制剂与PD-1抑制剂已在中国试验中显示可行性，未来可探索不同剂量与排列组合；或尝试更多免疫检查点协同抑制（如PD-1+LAG-3、TIGIT等），以及新型双特异性抗体或细胞疗法等创新技术。另一方面，加强患者筛选极为关键：如微卫星不稳定（MSI-H）胃癌对免疫治疗敏感，KEYNOTE-059中MSI-H患者ORR高达57.1%（非MSI-H仅9.0%）；此类生物标志物（MSI、PD-L1表达、EB病毒阳性等）可帮助精准选拔最可能获益的患者。此外，研究应深入解析耐药机制（如肿瘤微环境调控、T细胞浸润等），以期设计有效的逆转策略。临床实践中，应根据患者的分子特征和全身状态权衡免疫疗法适用性。 总之，未来胃癌三线及以上治疗有望通过合理的免疫联合策略与精准筛选，实现更佳疗效和可耐受性，为难治型胃癌患者带来更多选择和希望。 ★