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毕雪瑾 斯璐(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 黑色素瘤暨肉瘤内科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142)
通信作者:斯璐 E-mail:silu15_silu@126.com
专家简介
斯璐 教授
北京大学肿瘤医院 主任医师,教授,博士生导师
国家基金委首届临床杰青
北京大学杰出青年医师
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会肿瘤多学科学组副组长
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
主要从事黑色素瘤、肉瘤、泌尿系肿瘤的临床和转化医学研究
发表J Clin Oncol、JAMA Oncol、Nature Commun等论文多篇,获得H1 connect的top 0.5%推荐
【摘要】本研究系统综述了2025年黑色素瘤药物治疗的主要进展。新辅助免疫治疗研究持续深化,晚期难治患者迎来新型双特异性抗体与细胞疗法等探索,而辅助治疗的联合免疫强化策略未获突破。除此之外,两种PD-1抑制剂在我国获批晚期一线治疗适应症,显著提升了治疗可及性。本年度进展为黑色素瘤治疗的精准化发展奠定了重要基础。
【关键词】黑色素瘤;新辅助治疗;晚期治疗;辅助治疗;药物治疗
引 言
2025年黑色素瘤治疗领域整体进展有限,未出现颠覆性治疗范式变革,可视为该领域的一个“小年”,但其中也有部分新的研究进展值得关注。在治疗策略方面,新辅助治疗继续成为研究焦点,多项临床试验在皮肤型与肢端型黑色素瘤中更新了长期随访数据,并积极探索不同免疫联合方案在更早期患者中的应用价值。晚期治疗领域,科学家们针对难治性亚型(如肢端、黏膜黑色素瘤)及耐药后的困境,创新性地探索了新型双特异性抗体、过继性细胞疗法等前沿策略,为后续突破提供了新的方向。与此同时,辅助治疗领域的探索则遭遇了挫折。双免疫检查点抑制剂联合方案在大型Ⅲ期临床试验中未能证实其优于当前标准单药治疗,提示该领域的治疗强化策略面临瓶颈。此外,值得关注的是,近2年不仅PD-1抑制剂在我国获批晚期一线适应症,特瑞普利单抗更成功纳入国家医保目录,标志着我国黑色素瘤治疗可及性与规范化管理迈出了坚实一步。本文将从新药可及性、新辅助治疗、晚期治疗新策略及辅助治疗现状四个方面,对2025年度黑色素瘤药物治疗的重要进展进行系统梳理与评述。
1 PD-1抑制剂获批晚期一线适应症
2025年,我国晚期黑色素瘤一线治疗格局迎来更新。继帕博利珠单抗2024年凭借KEYNOTE-006研究结果在我国获批晚期黑色素瘤一线治疗后[1],国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗亦基于关键III期MELATORCH研究的阳性数据,在2025年获批该适应症,为中国黑色素瘤临床治疗提供了更多选择。
MELATORCH研究旨在比较特瑞普利单抗与达卡巴嗪在晚期黑色素瘤患者中的疗效与安全性。该研究共纳入256例患者,其中肢端型占62.7%。结果显示,特瑞普利单抗显著降低疾病进展或死亡风险29.2%(HR=0.71,95%CI 0.53-0.95,P=0.02),且在包括肢端亚型在内的绝大多数预设亚组中均观察到一致的无进展生存期获益。此外,其客观缓解率(11.0% vs. 8.6%)及中位缓解持续时间(13.8个月 vs. 6.9个月)亦优于对照组,3级及以上治疗相关不良事件发生率为28.3%,耐受性良好[2]。基于上述证据,国家药品监督管理局于2025年4月批准特瑞普利单抗用于我国黑色素瘤晚期一线治疗适应症。随后其被纳入国家医保目录,成为目前国内首个实现晚期黑色素瘤全线治疗医保覆盖的PD-1抑制剂。这一举措显著减轻了患者经济负担,提升了药物可及性,也为我国黑色素瘤的规范治疗与长期管理奠定了重要基础。
2 新辅助治疗
2.1 肢端黑色素瘤新辅助治疗
新辅助治疗是目前黑色素瘤领域的重要研究方向,新辅助策略为局部晚期患者提供了在手术前缩小肿瘤、降期甚至病理完全缓解的机会,不仅有助于保留重要功能结构,也为改善生存结局带来了新希望[3]。我国高发的肢端型黑色素瘤患者常因解剖位置特殊、确诊时分期较晚,治疗选择相对受限[4,5]。CAP 03-NEO试验(NCT05512481)评估了卡瑞利珠单抗(PD-1单抗)联合阿帕替尼(VEGFR-2抑制剂)与替莫唑胺用于可切除II/III期肢端黑色素瘤患者的新辅助治疗。初步结果显示,在28例术后患者中,完全病理缓解(pCR)率为25.0%,主要病理缓解(MPR)率达42.9%;中位随访18.5个月时,中位无事件生存期(EFS)尚未达到,12个月EFS率为74.1%。安全性方面,常见不良事件(AE)均为1-3级,未增加手术并发症。该研究为肢端黑色素瘤的新辅助治疗提供了有前景的联合策略。值得注意的是,III期患者的病理无缓解率(pNR)显著低于II期患者(29.4% vs. 64%),提示该联合方案在更晚期患者中可能更具潜力[6]。
2.2 皮肤黑色素瘤新辅助治疗
皮肤黑色素瘤的新辅助治疗模式显著区别于其他实体瘤,后者多为免疫治疗联合化疗或靶向药物,而前者则以单纯免疫治疗为核心[7,8]。2025年在皮肤黑色素瘤新辅助治疗方面,多项关键临床试验更新了长期随访数据,进一步验证了免疫新辅助的生存获益与安全性。此外,PD-1单抗与其他免疫制剂(如LAG-3抗体、TIGIT单抗等)的联合方案也在探索中。
免疫单药新辅助治疗方面,纳入III-IV期黑色素瘤患者的SWOG1801更新长期随访数据,中位随访时间达到44个月,3年EFS率分别为68%和55%(既往2年EFS率新辅助治疗组为72%,辅助治疗组为49%),患者持续获益[9],3或4级AE发生率较前相仿(20%)[10]。双免疫检查点抑制剂联合新辅助治疗方面,NADINA试验最新2年随访数据显示,纳武利尤单抗(PD-1单抗,NIVO)联合伊匹木单抗(CTLA-4单抗,IPI)组患者的EFS率维持在77.3%(12个月时为83.7%)[11],2年无远处转移生存(DMFS)率达82.8%,显著优于辅助治疗组(HR=0.43,P<0.001)[12]。
不同免疫检查点抑制剂的新辅助联合治疗也有新的尝试,目前大部分为II期临床试验。NeoACTIVATE ArmC纳入34例III期黑色素瘤患者,接受Atelolizumab(抗PD-L1抗体)及Tiragolumab(TIGIT单抗)联合新辅助治疗,术后接受Atelolizumab辅助治疗。47.1%患者达到MPR,12个月EFS率为72.0%,12个月无复发生存(RFS)率为73.3%,12个月DMFS率为86.0%,展现出良好的疗效,3级以上AE率为5.9%[13]。
II期NEO-MEL-T试验(NCT04139902)旨在比较新辅助Dostarlimab(PD-1单抗,D)与D联合Cobolimab(TIM-3单抗,C)疗法在IIIB-D期皮肤黑色素瘤患者中的疗效。患者接受D方案(A组,n=30)或D+C(B组,n=27)方案新辅助治疗,中位随访时间为22个月。MPR率分别为33.3%(A组)和51.9%(B组),中位DMFS和OS尚未达到。B组患者的1年EFS率为92%,高于A组的82%,但差异未达到统计学显著性。3级及以上免疫相关AE的患者比例与其他免疫检查点联合治疗组相似(联合治疗组14.9%)[14]。
除此之外,II期ECOG-ACRIN EA6194研究(NCT04708418)在III期患者中联合新辅助使用瘤内注射TLR9激动剂Vidutomod及帕博利珠单抗治疗,联合治疗组27例患者接受了手术治疗,MPR率为79%,3/4级AE发生率为29%[15]。
表1对于2025年黑色素瘤新辅助治疗相关临床试验做一总结。
3 晚期治疗
3.1 肢端与粘膜黑色素瘤
在免疫联合靶向治疗对比免疫单药治疗方面,LEAP-003研究的中国扩展数据进一步支持了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在中国晚期黑色素瘤患者中的应用价值。该研究共纳入131例中国患者,其中包含30例黏膜黑色素瘤。中位随访18.1个月的结果显示,在全人群中,联合治疗组的中位无进展生存期(PFS)显著优于安慰剂联合组(6.1个月 vs. 2.0个月,HR=0.55),且18个月PFS率分别为20.0%和12.8%。在总生存(OS)方面,两组中位OS分别为19.9个月和17.0个月(HR=0.93)。值得注意的是,在黏膜黑色素瘤亚组中,联合治疗表现出更具潜力的疗效趋势:中位PFS为8.1个月,12个月PFS率达33.5%;中位OS达26.8个月,18个月OS率为68.8%;客观缓解率(ORR)高达50.0%,显著高于对照组的7.1%。上述数据提示,该联合方案在中国人群,尤其是黏膜黑色素瘤患者中可能带来具有临床意义的生存获益[16]。
尽管免疫治疗不断优化,耐药仍是临床主要挑战,新型治疗方案的出现为这类患者提供了突破现有疗效瓶颈的可能[17]。IBI363为全球首创的PD-1/IL-2α偏向双特异性抗体融合蛋白,在多种免疫耐药、难治肿瘤中表现出良好的疗效[18,19]。一项在免疫治疗失败的晚期肢端与黏膜黑色素瘤患者中开展的I/II期研究(NCT05460767)共纳入91位患者(肢端型47例,黏膜型44例)应用IBI363治疗,ORR为26.4%,疾病控制率(DCR)达64.4%。在剂量≥1 mg/kg的亚组中,ORR与DCR进一步提升至28.4%和68.9%。其中,采用1 mg/kg每两周给药方案的30例患者,中位PFS为5.7个月,中位缓解持续时间(DOR)达14.0个月。安全性方面,免疫相关AE发生率为98.9%,≥3级AE发生率为29.7%。该结果提示IBI363在难治性黑色素瘤中具有值得进一步研究的临床潜力。
过继性细胞疗法包括TILs、TCR-T、CAR-T等作为一种高度个体化的治疗手段,TILS疗法在我国逐步开展[20]。I期临床试验CTR20233999旨在探索肿瘤浸润淋巴细胞单药疗法(LM103)在亚洲转移性黑色素瘤患者中的安全性及疗效。该研究共纳入12例标准治疗失败的转移性黑色素瘤患者(肢端型6例、黏膜型3例、原发不明型2例、皮肤型1例),在可评估的8例患者中,ORR达50%,中位PFS未达到,最长PFS达11.4个月,3-4级AE主要为血细胞减少。该研究初步证实LM103在亚洲晚期黑色素瘤患者中具有可控的安全性和持久的抗肿瘤活性[21]。
I期TUNINTIL试验(NCT04217473)研究评估了编码TNF-α和IL-2的溶瘤腺病毒TILT-123联合TILS在免疫检查点抑制剂难治性转移性黑色素瘤患者中的安全性与疗效。研究共纳入包括皮肤型(8例)、黏膜型(5例)和葡萄膜型(4例)在内的患者,结果显示,在TILT-123单药治疗后第36天,按RECIST 1.1/iRECIST标准和PET评估的DCR分别为35%和63%;联合治疗后第78天,DCR为38%和47%,其中27%的患者出现PET缓解(含1例黏膜黑色素瘤患者持续CR及1例PR持续>8个月),中位OS为447天[22]。
3.2 皮肤黑色素瘤晚期治疗
对于晚期皮肤黑色素瘤患者,新型治疗策略崭露头角。II期C-144-01研究(NCT02360579)研究报道了TILS疗法Lifileucel在晚期患者中的长期数据,该研究是目前该领域规模最大、随访时间最长的TILS临床研究。研究共纳入153例既往接受过免疫检查点抑制剂治疗(55%为原发耐药)的晚期黑色素瘤患者,中位随访57.8个月,ORR达31.4%(CR率5.9%),中位DOR达36.5个月,31.3%的缓解者在5年时仍维持缓解。中位OS为13.9个月,5年OS率达19.7%。安全性特征与非清髓性淋巴细胞清除及IL-2的已知风险一致,长期随访未发现新的安全信号,该研究表明TILS疗法可能为经治晚期黑色素瘤患者提供持续5年以上的持久缓解与生存获益[23]。
T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)疗法方面,Ia/b期试验(NCT03686124)研究报道了靶向PRAME抗原的IMA203在晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。该研究纳入70例HLA-A*02:01阳性、PRAME表达阳性的复发或难治性实体瘤患者(包括黑色素瘤与肉瘤),疗效方面,在Ib期采用RP2D剂量(1-10×10⁹个细胞)治疗的皮肤黑色素瘤患者(中位既往治疗线数为2线)中,ORR为54%,88%的患者出现肿瘤缩小,中位DOR为12.1个月,14例确认缓解者中有7例仍持续缓解(最长超过2年),中位PFS为6个月,中位随访8.6个月时,中位OS尚未达到[24]。在I期临床试验展现出积极疗效后,后续的III期SUPRAME试验(NCT06743126)将进一步明确该疗法的潜在价值[25]。
对于伴有肝转移的患者,I期研究(NCT05068453)研究旨在评估溶瘤病毒OH2联合普特利单抗(PD-1单抗)及肝转移灶放疗在肝转移患者中的安全性与疗效。该项纳入20例的肝转移性黑色素瘤患者(52.9%伴肝外转移),结果显示,在17例可评估患者中,ORR达29.4%,疾病控制率52.9%,近60%患者靶病灶缩小(肝内病灶缩小率65.2%,肝外病灶41.7%),注射与非注射病灶的缩小率分别为58.3%和54.5%,疗效均可。中位随访17.0个月时,1年与2年生存率分别为60.0%和51.4%,中位OS未达到。安全性方面,仅报告2例3级免疫相关AE[26]。
4 辅助治疗
辅助治疗方面,2025各项研究仅更新对于II期患者辅助治疗长期随访数据,标准的单药免疫检查点抑制剂治疗相较安慰剂等带来持续获益,然而遗憾的是,双免疫检查点抑制剂在辅助治疗阶段的相关临床试验未达到主要终点,提示联合强化策略在辅助治疗中的价值仍需进一步探索。
单药免疫检查点抑制剂治疗方面,今年各项研究更新对于II期患者的长期随访数据。KEYNOTE-716研究(NCT03553836)的既往数据确立了帕博利珠单抗作为高危II期黑色素瘤患者术后辅助治疗的全球标准方案[27],该研究更新5年随访数据,中位随访时间为64.7个月,辅助治疗组RFS率为67.1%,DMFS率为78.7%,3-4级AE发生率为17.4%,其中irAE为11%[28]。Checkmate 76K研究更新NIVO对比安慰剂在IIB-C期黑色素瘤术后辅助治疗数据,NIVO组中位随访时间分别为46.8个月,4年的RFS率分别为66.1%,DMFS率74.5%,NIVO组对比安慰剂组仍具有更高的RFS(HR=0.64,95%CI 0.50-0.82)和DMFS(HR=0.73,95%CI 0.54-0.98)[29]。
双免疫检查点抑制剂辅助治疗方面均为阴性结果,RELATIVITY-098 III期双盲试验比较了NIVO单抗联合relatlimab(LAG-3抑制剂)与单用NIVO在III/IV期患者辅助治疗中的疗效。结果示NIVO/RELA和NIVO单药组的1年RFS率分别为75%和72%,2年RFS率62%和64%,中位RFS时间分别为未成熟和33.1个月(HR=1.01,P=0.928),联合治疗组与单药治疗组相比RFS无显著差异(HR=1.01,95%CI 0.83-1.22,P=0.928),并未取得比单免疫检查点抑制剂更好的效果[30]。
总 结
本研究系统梳理了2025年黑色素瘤药物治疗进展,新辅助免疫治疗的临床证据持续积累,在肢端亚型中展现出应用潜力。晚期治疗积极探索治疗新策略;同时,PD-1抑制剂在我国获批晚期一线治疗适应症,显著提升了临床可及性。当前研究仍存在明显局限,多数创新疗法尚处早期研究阶段,缺乏长期生存数据支持,辅助治疗方面仍需新型联合模式的探索。总体而言,本年度虽无重大进展,但仍有相关临床试验值得关注,也为黑色素瘤治疗的精准化与可及性提升奠定了重要基础。
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编辑:Lagertha
审核:斯璐教授