摘要：癌症仍是全球最严峻的健康挑战之一，其疾病负担持续攀升。由于传统抗癌疗法缺乏组织选择性导致的局限性，亟需开发更安全、更具选择性的靶向肿瘤治疗方案。对癌症基本特征的识别为有效靶向肿瘤提供了全面的生物学认知，涵盖促瘤性炎症、代谢重编程、免疫逃逸、基因组不稳定性、表型可塑性、表观遗传重编程及多态性微生物组等机制。此外，药物再利用作为一种经济高效且省时的癌症治疗策略，通过重新利用现有药物开发新适应症，加速了药物发现进程。当前研究聚焦于将药物再利用与纳米载体相结合，通过单一纳米制剂实现增强肿瘤靶向性、降低副作用及提高药物生物利用度的目标。本文分析了封装不同类别药物（如苯乙肼、非索非那定、替米沙坦、氯沙坦、二甲双胍、坎格列净、阿托伐他汀和芬苯达唑）的各类纳米颗粒，重点探讨其抗癌效应及纳米载体对药物疗效的影响。结果表明，与游离药物溶液相比，药物封装纳米颗粒的抗肿瘤效果显著提升，这归因于纳米载体功能化、药物缓释及肿瘤内细胞摄取改善所实现的协同作用，从而靶向干预多种癌症特征。此外，本综述还指出纳米制剂临床转化面临的现存挑战，并阐释人工智能如何助力药物筛选与鉴定、治疗优化及大规模生产。最终，将这些技术与药物再利用相结合，为推进癌症治疗提供了前景广阔的发展方向。
关键词：药物重定位、癌症特征、机器学习、智能纳米颗粒
引言
癌症是二十一世纪造成重大社会、经济和公共卫生挑战的主要原因之一，全球报告显示其死亡率居高不下。根据美国癌症协会数据，2022年全球约有2000万新增癌症确诊病例，并报告了970万例癌症相关死亡病例。这些数据表明约五分之一的人可能在一生中罹患癌症。目前预测显示，到2050年新增癌症病例数将攀升至超过3500万例[1]。与此同时，新型抗癌药物的研发已变得极其昂贵且耗时。据估算，将一款新抗癌药物推向市场可能耗费约20‑30亿美元[2]。为应对这些挑战，药物重定位已成为一种前景广阔的策略，即利用现有药物治疗新适应症。该方法为加速抗癌药物开发提供了成本效益高且省时的替代方案[2]。
除了其优势外，抗癌药物重定位的成功取决于对癌症生物学的深入理解，尤其是驱动肿瘤进展的分子通路和细胞机制，以实现有效的肿瘤靶向。此外，许多被重定位的药物面临诸如水溶性差、生物利用度有限和全身毒性等挑战[3]。这些不利的理化性质是其成功临床转化的主要障碍。因此，基于纳米载体的递送系统为这些挑战提供了强有力的解决方案，因为它们提高了药物的生物利用度，增强了肿瘤靶向性，延长了药物释放时间，并降低了全身毒性。因此，纳米载体为抗癌药物重定位提供了一个多功能平台，能够通过表面功能化引入肿瘤靶向基团，并利用聚合物提供协同效应，从而进一步提升整体治疗效果[3]。
本文阐述了如何通过药物重定位技术靶向癌症特征标志物，并结合纳米技术提升药物整体疗效。文章系统回顾了癌症的发病机制、药物重定位策略及纳米医学在癌症治疗中的应用，并通过讨论部分的案例研究深入探讨载药纳米载体的理化特性、抗癌属性及靶向机制。同时，通过将纳米载体的每种抗癌机制与对应癌症特征标志相关联，本综述建立了纳米载体设计与治疗结果间的逻辑关联。最后，文章指出了当前可能限制纳米制剂临床转化的挑战。
癌症的发病机制
癌症被定义为一种复杂的多因素疾病，涉及正常细胞向恶性肿瘤的转化[4]。这种转化的原因已被研究数十年。2000年，研究者Hanahan和Weinberg开展了一项开创性研究，塑造了癌症研究的未来。他们的工作概括了癌症的主要特征标志，以及癌细胞从正常细胞恶变过程中获得的关键生物学能力。如图1所示，癌症特征包括：抵抗生长抑制信号、维持生长信号、逃避凋亡、不受控的细胞分裂、诱导血管生成，以及激活组织侵袭和转移[5]。
这些特性使得细胞能够以不受控制的方式在体内存活、增殖和扩散。这些标志性特征为理解癌症发展奠定了基础；然而，2011年Hanahan和Weinberg发表了该研究的更新版本，引入了对癌症发展的新见解。这一更新框架识别出了更多特征及新兴可能对癌症经典标志特征有所贡献的标志，包括(图1)：
能量代谢重编程
癌细胞依赖糖酵解而非线粒体氧化磷酸化来产生能量，这导致三磷酸腺苷（ATP）产量较低。尽管糖酵解每分子葡萄糖产生的ATP较少，但癌细胞通过上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1）来补偿这种效率损失，从而增加细胞质中的葡萄糖摄取。此外，糖酵解代谢与某些癌基因的激活以及突变的肿瘤抑制基因TP53有关，这些变化促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。此外，肿瘤内的缺氧条件进一步增强了糖酵解作用，缺氧反应系统通过激活葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶，最终提高了葡萄糖的利用率。这些遗传变化上调了糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白，促进了糖酵解供能。这种转变为癌细胞提供了代谢优势，为快速细胞生长和分裂提供了必要的能量和构建模块[6]。
逃避免疫摧毁
免疫系统在检测和清除癌细胞中起着至关重要的作用。免疫系统通过多种机制逃避免疫监视。一个关键因素是癌细胞会发生基因改变，导致肿瘤特异性抗原的产生。这些抗原使免疫系统能够区分恶性细胞与正常细胞[6]。在正常生理条件下，免疫系统会按以下步骤对抗原作出反应并激活：首先，T细胞受体通过主要组织相容性复合体（MHC）分子识别抗原呈递细胞（APCs）表面呈现的特定抗原。这种识别启动了T细胞激活的第一信号[7]。其次，T细胞上的共刺激受体（CD28）与APC上的配体结合，提供T细胞完全激活所需的第二信号。一旦激活，T细胞就能有效清除癌细胞。然而，为防止过度免疫激活和潜在的组织损伤，T细胞会下调其活性。诸如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA‑4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD‑1）等抑制性受体负责下调T细胞激活。因此，PD‑1与其配体（PD‑L1和PD‑L2）结合，阻断第一信号（抗原识别）并抑制T细胞激活。而CTLA‑4则以比CD28更高的亲和力与CD80和CD86结合，这些配体原本与CD28结合，从而阻断第二信号（共刺激）并阻止T细胞激活[7]。共刺激信号与抑制机制之间的平衡被称为免疫检查点。正常情况下，这些检查点对于维持自身耐受、预防自身免疫以及避免因感染反应导致过度组织损伤至关重要[8]。
在癌症背景下，PD‑1通路可被肿瘤细胞利用以逃避免疫检测。许多肿瘤表面表达PD‑L1，其能与肿瘤浸润淋巴细胞上的PD‑1结合。这种相互作用会抑制T细胞活性，使肿瘤细胞得以增殖。此外，免疫抑制的关键调节者——调节性T细胞（Treg细胞）同样表达PD‑1。由于许多肿瘤组织中存在大量Treg细胞浸润，会进一步抑制免疫应答，从而在保护肿瘤免受免疫攻击的同时促进肿瘤增殖[8]。然而，肿瘤能够逃避免疫监视。
基因组不稳定性与突变
肿瘤会随时间积累多重突变，导致其不受控地生长。正常情况下，细胞具有修复机制来应对突变造成的DNA损伤。其中TP53是重要的参与基因，它作为基因组守护者，能监测DNA损伤并触发细胞周期停滞或凋亡以应对遗传损伤。
相反，癌细胞经常表现出TP53基因的缺陷，这会导致突变率升高，而这些突变会破坏负责维持基因组完整性的监控机制，从而促进癌细胞不受控制地生长[6]。
尽管此前的标志性特征为理解癌症生物学提供了有价值的框架，但它们并未涉及使肿瘤获得此类恶性特征的潜在分子和细胞机制，并且不足以全面阐释癌症发病机制的复杂性[9]。因此，Hanahan于2022年[9] 发表了《癌症特征》理论的更新文章，阐明了促进肿瘤发展的关键过程（如图1所示），包括：
图1 癌症的特征
解锁表型可塑性
细胞改变其身份和功能（表型）转变为另一种细胞类型的能力被称为细胞可塑性。在正常生理状态下，这可能是一种有益的适应机制。例如，细胞可塑性可能因炎症或损伤而发生。这一过程被称为转分化。此类机制通过替换受损组织或形成屏障以抵御致病条件，成为对抗慢性损伤的保护性过程。然而，失调或过度的细胞可塑性，尤其是跨多个组织发生时，可能增加癌症进展的易感性[10]。最近一项研究证实，可塑性是癌症起始和进展的基础，它使癌细胞能够适应并逃避治疗，导致细胞对不同治疗策略产生耐药性[9, 11]。
非突变性表观遗传重编程
如前所述，基因突变是癌症形成的主要原因；然而，不改变 DNA 序列的基因表达变化也能成为癌症进展的重要原因。这种现象被称为表观遗传变化[9]。表观遗传修饰的诱因之一是肿瘤微环境（TME）的异常物理特性，这将在后文中详述。TME驱动的表观遗传调控典型案例是实体瘤边缘癌细胞侵袭行为的可逆激活。该过程由EMT介导，这是一种发育调控机制，通过驱动表观遗传修饰来增强细胞可塑性和转移潜能，同时提升迁移能力、生存能力和耐药性[9]。
多态微生物组
众所周知，人体内寄居着多样化的微生物组，它们与宿主之间进行着复杂的相互作用。值得注意的是，这些微生物组的个体间差异会深刻影响癌症的发生、发展及治疗反应[9]。近期一项研究表明，患者个体中独特的微生物组可通过物理粘附或释放代谢物与毒素来促进肿瘤发生，从而导致基因组不稳定、表观遗传改变以及多种信号通路的激活。此外，这一过程还会破坏免疫系统并引发炎症。微生物组与宿主细胞（包括肿瘤细胞和免疫细胞）之间的相互关联极为复杂，可能引发遗传、表观遗传、转录及代谢层面的初始性改变，这有待进一步研究[12]。
理解TME
肿瘤微环境（TME）是围绕肿瘤的一个复杂生态系统，负责癌症代谢和进展。该环境以酸性本质和缺氧条件为特征，同时伴随着内源性过氧化氢（H2O2）的产生以及细胞外基质蛋白表达的变化。值得一提的是，由膜蛋白通过无氧糖酵解排泄质子（H+）和乳酸产生的酸性pH是细胞侵袭的关键因素，因为它促进血管生成因子的表达，包括VEGF A和白细胞介素（IL）。此外，随着肿瘤的生长，中心部位的细胞由于与血管的距离增加而变得缺氧。为了克服这一限制并确保持续生长，肿瘤细胞增加了如VEGF等血管生成因子的产生，这些因子刺激新血管的形成。然而，新生血管化导致血管结构异常，因为肿瘤相关血管的内皮细胞存在多个间隙，导致血管渗漏。此外，低浓度下，ROS如H2O2, 在各种生理过程中扮演关键角色。然而，H2O2 水平升高会导致氧化应激，最终引起细胞损伤和功能障碍。有趣的是，癌细胞利用ROS的产生来获得优势，它们利用ROS来调节信号通路、增加增殖、适应缺氧并发展出化疗耐药性[7]。
这些特征共同作用，使癌细胞得以发展并绕过正常的生长控制，导致细胞分裂失控和肿瘤进展。如图所示，这些特征的发展涉及一个由多种信号通路调控的复杂机制。有趣的是，种系突变在所有癌症中只占少数原因，因为大多数肿瘤是由体细胞突变和环境因素引起的。癌症的环境诱因通常与炎症相关。其他因素如慢性感染、吸烟、吸入污染物和肥胖，也会促进癌症的发展[4]。因此，深入理解癌症的发病机制有助于通过靶向这些潜在机制来制定有效的治疗策略。目前，标准的抗癌治疗依赖于手术、放疗和化疗的组合，其中化疗和放疗主要通过诱导癌细胞DNA损伤来发挥作用。然而，这些治疗也会损伤健康组织，导致周围正常细胞的DNA损伤，从而引发全身毒性。
其他常见副作用包括癌症复发的可能性、耐药癌细胞的出现，以及与治疗相关的继发性恶性肿瘤和器官特异性损伤（如肾毒性、肝毒性、神经毒性、心脏毒性和耳毒性）等并发症[13, 14]。
除了传统疗法带来的衰弱副作用外，肿瘤的多药耐药性(MDR)导致近90%接受传统化疗或新型靶向药物治疗的癌症患者死亡。MDR通过多种分子机制产生，包括药物外排增加、药物代谢增强、DNA修复能力提升，以及基因突变和表观遗传修饰。这些反应共同降低了治疗效果，并使癌症治疗变得极为复杂[15]。
癌症中MDR的主要机制涉及4种ATP结合盒(ABC)转运蛋白的上调，例如p‑糖蛋白(MDR1)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、多药耐药相关蛋白2(MRP2)和乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)。这些外排泵能主动将多种化疗药物排出肿瘤细胞[16]。此外，抗凋亡蛋白如B细胞淋巴瘤2(BCL‑2)的上调，以及促存活信号通路的激活，也是MDR形成的原因[17]。
因此，当前的研究方向集中于寻找既能最大限度减少不良反应、又能实现最佳抗癌疗效的理想治疗药物。药物重定位已成为这一领域内的创新策略，为抗癌药物研发提供了前景广阔的新途径。
药物重定位
从初始研究到监管批准，发现和开发一种新药是一个繁琐、昂贵且耗时的历程。平均而言，这一过程可能需要13年时间，耗资约20‑30亿美元才能将一种新药推向市场。因此，药物再利用方法是一种节省时间的过程，其中已获得食品药品监督管理局（FDA）等监管机构批准的药物会被重新开发并用于新的适应症[2]。随着多药耐药性（MDR）严重损害各种癌症类型的治疗效果，制药公司越来越多地采用药物再利用策略，以识别能够绕过耐药机制的新型抗癌剂。例如，维拉帕米已被证明可作为p‑糖蛋白抑制剂，有效逆转卵巢癌中的耐药性[17]。类似地，环孢素A作为一种强效的p‑糖蛋白抑制剂，能够有效克服癌细胞中对紫杉醇的耐药性p‑糖蛋白过度表达[18]。过去十年间，来自不同药理类别的数百种药物已被探索其潜在的抗癌特性。虽然其中一些药物已进入临床试验阶段，但其他药物仍处于临床前研究的调查中。表I和II列出了不同药物的示例及其癌细胞靶点和当前临床状态。
表I 临床前研究中研究的再利用药物示例及其靶向癌细胞类型
表II 目前处于临床试验阶段、用于癌症治疗的再利用药物示例 以及其作用机制
这些成功案例彰显了药物重定位在现代药物开发中的重要意义。因此，理解指导药物重定位的核心原则至关重要。通常，药物重定位主要依赖两大核心原则：或是由于疾病间存在共同的病理生理机制，使对某疾病有效的药物可能获得治疗其他病症的潜力；或是药物通过脱靶效应和多通路调节作用与多个靶点或通路产生交互。由此，新药物适应症的发现可能通过假设驱动或偶然发现两种途径实现[83]。其中，假设驱动法作为前景广阔的重定位方法已被广泛研究和应用。这类方法涉及实验与计算策略，如图2所示，该图汇总了实现成功药物重定位成果的双重策略及所用技术。
图2 基于假设的药物重定位策略
从实验策略入手，常采用结合试验和表型筛选等技术。首先，结合试验通过测量配体结合时蛋白质热稳定性或溶解度的变化，来研究配体与靶蛋白之间的相互作用。细胞热位移分析（CETSA）、热蛋白质组分析及蛋白质组整体溶解度变化（PISA）等技术被广泛用于鉴定测试化合物的蛋白质靶标[84, 85]。该方法的一个典型例子是将抗寄生虫药乙胺嘧啶用于癌症治疗。通过PISA技术可明确发现，乙胺嘧啶的作用机制源于抑制人类二氢叶酸还原酶，最终阻断促进肿瘤发生的STAT3信号通路[85]。这些结果通过人类二氢叶酸还原酶对热变性的稳定性得以揭示，证实该酶是药物的直接分子靶点[85]。乙胺嘧啶还显著降低了癌细胞中的ATP水平。值得注意的是，所发现的乙胺嘧啶抗癌机制主要针对代谢重编程和持续生长信号这两大癌症特征[85]。
另一方面，表型筛选通过测试大型化合物库对生物系统（如细胞系或动物模型）的作用来识别化合物，其鉴定依据是化合物对细胞表型改变的诱导作用。当活性化合物被识别后，将进一步研究以确定其与疾病状态的相关性并检测其潜在作用机制[84]。例如，最近一项研究对1,280种食品药品监督管理局批准的药物进行了针对人类结直肠癌模型的高通量表型筛选。结果显示，他汀类药物（尤其是匹伐他汀）表现出最强的抗癌效果。为验证这些结果，体外细胞毒性试验证实，匹伐他汀治疗可诱导肿瘤内促炎基因表达，从而增强抗肿瘤免疫[86]。
通过结合表型筛选和结合实验，研究人员可以识别出具有再利用潜力的候选药物，从而加速并优化整体药物发现流程[87]。
当前，传统药物重定位研究主要致力于识别药物作用机制（MoA）相似性与药效；通过针对新型生物靶标筛选现有药典来发现药物新适应症；分析包括分子结构和不良反应在内的常见药物特性；或阐明药物间的关联关系与疾病[83]。相比之下，许多重定位技术缺乏疾病特异性，因其依赖于从不同生物框架获取的药物机制和通路数据，而这些信息未必总能适用于相关药物[88]。这种方法的差异性常导致不同研究报告结果存在不一致性。
为应对这些局限性，计算驱动的药物再利用策略正迅速兴起，这得益于近期公开的大规模生物医学、生物学及电子健康相关数据的扩展，以及高性能计算能力的提升[83]。
因此，计算药物重定位的成功很大程度上依赖于对强大且全面数据库的访问。表III列举了该领域最广泛使用的一些数据库。例如，DrugBank、PubChem和ChEMBL等数据库提供的化学与药理学数据，可支持识别有潜力的候选药物及训练机器学习模型。此外，蛋白质相互作用数据可通过STITCH获取，STRING和BindingDB等数据库对预测药物‑靶点相互作用至关重要。与此同时，蛋白质数据库通过3D靶点‑药物复合体支持基于结构的药物发现。此外，癌细胞系百科全书提供的基因组数据对肿瘤学应用具有重要价值[21, 83, 89–91]。
表III 常见数据库及其关键特性示例
此外，计算方法的主要优势之一在于，基于化学结构来评估特定性质或活性的预测工具可能提供更高的预测准确性[88]。这些工具包括数据挖掘与语义推理、机器学习（ML）、网络生物学、全基因组关联分析、组学驱动的特征匹配以及in silico研究。它们共同克服了传统统计方法的局限性，提供了更可靠的数据洞察[83, 89]。此外，这些方法学支持诸如基于靶点、基于知识、基于特征、基于通路以及基于靶点‑机制等药物重定位策略[83, 84, 92]。例如，基于靶点的策略依赖于已知靶点（如与某种疾病相关的特定蛋白质或生物标志物）与测试化合物之间的相互作用。该策略采用配体筛选或分子对接等计算技术来预测这些相互作用[92]。相比之下，基于知识的重定位利用药物现有信息来揭示新机制，例如未识别的药物靶点或新型生物标志物。这种方法通过生物信息学、化学信息学及数据挖掘等工具支持，能够检测单一药物的多种适应症[84]。
尽管如此，基于通路的方法利用了疾病相关的组学数据，通过绘制疾病相关分子通路来发现药物再利用的新靶点。该方法利用代谢和信号通路中的信息，预测药物与疾病之间潜在的关联性或相似性[84, 92]。例如，一项研究利用生物信息学分析、分子对接、分子动力学模拟和蛋白质‑蛋白质相互作用网络，探索抗血管生成药物恩扎妥林治疗结直肠癌的治疗机制。尽管该药物此前已用于癌症治疗，但该研究发现了参与结直肠癌发病机制的关键失调基因，包括蛋白质磷酸化的正向调控、细胞凋亡的抑制、蛋白质酪氨酸激酶活性、黏着斑通路以及磷酸肌醇‑3‑激酶调节亚基1信号通路。值得注意的是，该药物对两个关键枢纽蛋白（包括caspase‑3和髓系细胞白血病1蛋白MCL1）表现出强结合亲和力，这些蛋白与癌症进展密切相关[93]。
类似地，基于特征的重定向策略依赖于从疾病相关组学数据中获取的基因表达模式，以揭示药物先前未被识别的脱靶效应或未被发现的靶向疾病机制。该方法通过分析基因和蛋白质表达的变化，能够识别新的药物作用机制[84]。最近一项研究利用膀胱癌相关蛋白质组学和转录组学数据，鉴定出能够逆转相关分子特征的药物将侵袭性高风险非肌层浸润性膀胱癌的分子特征转变为侵袭性较低的低风险亚型。通过这种组学指导的方法，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂WYE‑354脱颖而出，成为具有潜力的重定向候选药物，展现出强大逆转侵袭性膀胱癌分子特征的能力。
最后，基于靶标机制的方法整合了来自信号通路、蛋白质‑蛋白质相互作用网络和治疗相关组学的数据，以揭示药物的新作用机制。这一策略为治疗特异性机制提供了宝贵见解，并支持精准医学的开发[84]。除了这些重新利用策略外，成功的计算药物再利用依赖于强大的工具，如机器学习（ML），以提高药物发现的效率和精确性。
机器学习利用先进算法在复杂数据集中发现隐藏模式。在药物研发领域，该技术能促进治疗靶点的识别与验证，同时提升化合物筛选和药物设计效率。此外，它还可推动生物标志物发现、优化精准医疗中的患者分层，并改进临床试验设计。基于这些能力，机器学习尤其适用于肿瘤学应用，因为它能通过文献挖掘、电子健康记录分析和药物‑靶点相互作用模型实现药物重定位[94]。值得注意的是，机器学习能够克服实验性药物重定位的缺陷。例如，传统基于细胞的表型筛选难以阐明已识别靶点化合物活性的精确分子机制。为突破这一局限，PRISM（混合样本相对抑制谱分析）技术提供了革命性方法，可精准测试候选药物对人类癌细胞系的作用，大幅提升筛选效率。Corsello等人[95] 就采用PRISM条形码混合检测法，测试了4,518种现有药物对578种癌细胞系的作用。通过机器学习算法分析化合物响应模式，成功预测了癌细胞系对多数药物的敏感性，这些预测源自癌细胞系的基因组特征，从而提示了潜在适用的患者群体[95]。模型输入数据包括DNA甲基化水平、microRNA、基因拷贝数、热点或错义突变以及信使RNA等分子特征。结果显示大量非抗癌药物表现出选择性抗癌活性，其效果可通过癌细胞系的分子特征预测。其中包括双硫仑（选择性杀伤低金属硫蛋白表达的癌细胞）和抗炎药替泊沙林（通过MDR蛋白ABC亚家族B成员发挥抗癌作用）1 [95]。本文阐明了PRISM技术结合机器学习与多组学数据，可为加速药物重定位进程和揭示药物新机制提供强大框架。另一个成功案例是Ramesh团队最近的研究[96] ，他们通过机器学习模型将孟鲁司特识别为潜在RET（转染重排）抑制剂——一种用于治疗非小细胞肺癌的受体酪氨酸激酶。该研究使用2,854种化合物评估食品药品监督管理局批准药物对RET蛋白的抑制效力。预测模型采用系统方法开发：初始阶段包括数据准备与收集，通过检索、整理和过滤数据使其适用于机器学习模型的训练与测试。
作者最初从BindingDB数据库中获取了9,914种针对RET蛋白测试的化合物。通过去除重复项并以范德他尼药物为参考标准将化合物分类为活性与非活性后，这一数量减少至2,854种具有IC50 值的化合物，同时排除了无IC50 值的候选物[96]。这一数据筛选至关重要，因为建立平衡的数据集对于开发稳健的预测模型极为关键，显著的类别不平衡会严重降低机器学习性能[97]。数据准备完成后，使用ChemSAR标准化工具对化学结构进行优化，包括净化、断开金属键、应用归一化规则、酸再离子化及重新计算化合物的立体化学[96]。随后，化学结构通过分子描述符转化为数值。这些描述符（如PaDEL描述符）编码了化合物的物理化学特性（结构、拓扑、几何及电化学性质），使化学结构可量化以用于计算分析和预测建模[97]。
随后的关键阶段涉及特征选择，通过识别最佳预测变量并排除无关变量来提升模型性能。这一过程减少了过拟合现象，并通过节省预测时间提高了计算效率[97]。作者实施的众多特征选择方法中，采用了基于交叉验证的递归特征消除法（RFECV），因其高精度特性。RFECV根据变量与目标之间计算得出的相关性水平，识别出最显著且相关的特征[96]。
在识别出关键特征后，作者们着手进行机器学习模型开发。该框架通过在活性化合物及其性质的精选数据集上训练预测性机器学习模型，从而实现对未知化合物活性的预测[97]。本研究采用多种机器学习算法进行评估，包括逻辑回归（LR）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、朴素贝叶斯（NB）、梯度提升（GB）、决策树（DT）以及神经网络（NN）。这些模型因其快速处理能力和预测准确性，被广泛应用于分类建模。结果显示，SVM模型获得了最高准确率，而NB在分析中表现最差。SVM模型共识别出497种活性分子，表明该模型能以高精度将化合物分类为活性与非活性物质，有望成为筛选大型数据库的虚拟管道的理想选择。
此外，一项计算机模拟研究采用分子对接技术，通过评估所发现化合物与RET蛋白结合位点的相互作用来验证这些发现。结果表明，孟鲁司特和碘克沙酸被鉴定为最具潜力的药物。进一步通过分子动力学模拟，基于结合稳定性，孟鲁司特被确定为RET抑制剂的首选。随后，该药物在肺癌细胞系中的活性评估揭示了其细胞毒性，并通过ADMET分析证实其具备适宜的药代动力学特性[96]。图3直观展示了基于机器学习的孟鲁司特发现流程，突出了各阶段的关键步骤并总结了每个环节的主要发现。同时，该图也说明了计算方法如何指导孟鲁司特的鉴定过程。
图 3 用于发现 RET 抑制剂的机器学习药物再利用流程。ML：机器学习
此外，另一项研究也证明了利用机器学习（ML）成功重新利用抗生素Eravacycline治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的案例，该研究采用了神经网络模型Chemprop。该模型主要通过从数据库（如DrugBank和Clinical‑Trials.gov）获取数据，对具有抗癌潜力的药物进行排序。为进一步提升模型预测能力，研究者整合了分子结构、药物‑药物相互作用及药物‑靶点相互作用数据。值得注意的是，四环素类抗生素因在加入药物‑药物相互作用数据后持续表现出高模型准确率，被确定为有前景的抗癌候选药物。其中，合成卤化四环素Eravacycline排名最高，表明其具有显著的抗癌特性[88]。尽管药物‑靶点生物活性数据有助于预测化合物对靶点的调控作用及效力，但这些信息通常缺乏细胞层面的背景。由于药物的作用机制（MoA）高度依赖特定细胞环境，利用相关细胞系统进行实验验证仍至关重要[98]。因此，为验证模型的预测准确性，研究者开展了体外实验，评估药物效力排名是否与实际生物活性相关。研究采用多种细胞系（如人乳腺癌、肺、结肠及PDAC细胞）比较Eravacycline与其他药物（如替加环素和奥马环素）对这些癌症的抑制效果。结果显示，Eravacycline对胰腺癌细胞的治疗能强力抑制肿瘤生长（抑制率约90–93%），而替加环素仅表现出中等抗增殖效果（生长抑制率为60–65%）。奥马环素的活性较弱，生长抑制率为40%。这些结果表明，Eravacycline在抑制PDAC细胞增殖方面显著优于其他四环素类药物[88]。
上一部分阐述了机器学习在药物重定向中的影响，揭示了其精准高效识别癌症治疗药物的能力，并通过实验测试或计算机模拟研究加以验证和补充。整合多重重定向策略可增强机器学习预测的可信度，提升其准确性，并强化对已识别药物治疗潜力的信心。
然而，尽管药物识别是药物重定位过程中的关键步骤，但许多候选药物仍面临溶解性差、生物利用度有限和全身毒性等挑战。例如，抗高血压药物替米沙坦的水溶性低，限制了其生物利用度和治疗效果[99],而抗抑郁药苯乙肼则因其神经副作用使用受限[100]。这些发现凸显了药物重定位过程中的一个主要缺陷——已识别药物的不良理化性质可能极大限制其临床转化。为此，基于纳米载体的系统已成为一种前景广阔的解决方案，它能提供改善的生物利用度、降低的全身毒性和增强的治疗潜力，标志着其在推进癌症治疗中的关键作用。
纳米技术在癌症领域的应用
由于癌症是一种具有遗传、分子和细胞起源的复杂多因素疾病，它需要创新的诊断和治疗方法以实现有效治疗。随着药物重定位的发展，基于纳米技术的医学作为一种有前景的解决方案应运而生，提供了新型药物递送系统、多功能诊断工具和治疗剂，以更有效地对抗癌症。纳米医学利用纳米技术预防和治疗疾病，使用纳米级材料，如生物相容性纳米颗粒（NPs），用于药物递送和诊断等不同应用[101]。NPs的尺寸范围在1至1000纳米之间，由于其微小尺寸和大表面积，具有独特的物理化学性质。
近年来，生物相容性NPs已被应用于癌症治疗研究，以缓解传统疗法的局限性，包括药物溶解度低、生物利用度差、肿瘤定位有限以及缺乏组织特异性。这些NPs为抗癌药物递送提供了多重优势，包括快速起效的同时维持药物释放、延长肿瘤滞留时间以及增强在生物体液中的稳定性。此外，NPs促进了靶向细胞递送，并有助于减轻耐药性[3, 102]。研究表明，一些药物递送系统，如有机基NPs，具有克服p‑糖蛋白介导的外排的潜力，因为它们能够绕过并抑制p‑糖蛋白[103]。
基于这些进展以及个性化医疗日益增长的重视，当前研究聚焦于设计多种类型的纳米颗粒（NPs），以定制治疗方案满足患者个体需求。值得注意的是，以下类型的NPs目前在癌症治疗中展现出最大的临床潜力：
1. 有机纳米颗粒
有机纳米颗粒（NPs）分为脂质基和聚合物基纳米材料，是癌症治疗中最广泛应用的纳米载体之一。脂质基NPs包括多种结构，如脂质体、类脂质体、纳米结构脂质载体、固体脂质NPs和脂质纳米乳剂。相比之下，聚合物NPs则采用合成可生物降解聚合物（如聚乳酸‑羟基乙酸共聚物PLGA、聚乳酸PLA、聚己内酯PCL和聚乙二醇PEG）或天然蛋白质（如明胶和白蛋白）制备[104]。
值得注意的是，多种脂质和聚合物基NPs已获得监管批准，目前用于治疗不同类型的癌症。例如，脂质NPs如Doxil®（聚乙二醇化脂质体阿霉素）和DaunoXome®（非聚乙二醇化脂质体柔红霉素）均用于治疗艾滋病相关的卡波西肉瘤。Myocet®（非聚乙二醇化脂质体阿霉素）是另一例证，在欧洲和加拿大
获批用于转移性乳腺癌治疗[102]。关于聚合物NPs，白蛋白包裹紫杉醇NPs的Abraxane目前已获批用于转移性乳腺癌治疗[44]。这些成功案例凸显了纳米载体在癌症治疗中的重要性，它们能以最小副作用提供更佳疗效。基于这些临床批准的纳米药物，近期研究探索了将重新利用的药物封装入NPs的潜力，强调其可安全、选择性地改善治疗效果。例如，将苯乙肼载入脂质体后，因药物脱靶分布受限而降低全身副作用，同时增强肿瘤渗透性并实现靶向递送[100]。此外，白蛋白NPs封装的非索非那定通过增强渗透滞留（EPR）效应改善递送效率——其小尺寸和肿瘤内滞留时间延长归因于可控药物释放，从而增强抗癌潜力[44]。另有研究表明，玉米醇溶蛋白NPs封装的阿苯达唑具有更高溶解度和生物利用度，从而提升药物疗效[105]。阿苯达唑溶解性增强源于玉米醇溶蛋白疏水区域促进亲脂性药物封装。类似地，玉米醇溶蛋白NPs可通过调节外排泵活性克服癌细胞多药耐药（MDR），进而增强载药NPs的整体抗癌效果[47]。
这些结果表明，纳米载体的物理化学特性，结合集成聚合物的协同效应和增强的药物靶向性，可显著提升老药新用的治疗效果。讨论部分将进一步提供这些应用的具体案例。
2.无机纳米颗粒
当前纳米医学发展的趋势聚焦于将治疗、诊断和靶向能力整合至单一纳米平台[106]。这类“一体化”纳米平台能将分子成像造影剂与治疗剂相结合，实现同步诊断与治疗。该理念催生了纳米诊疗学——单个混合纳米结构即可执行诊断和治疗功能，包括化疗‑光热、化疗‑光动力及光热‑光动力等联合疗法[107]。
在众多纳米材料中，无机纳米颗粒（NPs）因其独特特性（如精准靶向性、热稳定性、特殊光学性质、超小尺寸、大表面积、可控物理形态及磁响应特性）展现出作为抗癌剂，尤其是纳米诊疗剂的巨大潜力。无机NPs主要由金属、金属氧化物、碳基材料和介孔二氧化硅构成，常见实例包括金、银、氧化铁和氧化锌NPs，以及量子点和碳点[106, 108]。NPs的形态对这些性质具有决定性影响——与通常呈球形的有机NPs不同，无机NPs可呈现多孔结构、纳米棒等多种形状[108]。此外，鉴于其潜在毒性，无机NPs常被生物相容性聚合物包覆以提升安全性[108]。值得注意的是，多种无机NPs已被探索用于癌症治疗的纳米诊疗潜力。其中，超顺磁性氧化铁NPs（SPIONs）因其磁热效应（暴露于振荡磁场时产生局部热量）备受关注。由于肿瘤对42–49°C的适度温升耐受性低，这种局部加热可有效诱导癌细胞死亡[109]。将该技术与药物重定位概念相结合，或能通过单一纳米制剂（如ferumoxytol）改善癌症治疗。Ferumoxytol是食品药品监督管理局批准的、右旋糖酐包覆氧化铁核的超小型SPION，原用于治疗美国缺铁性贫血，但最新研究发现其通过铁死亡机制在体外和体内均具抗白血病效果。具体而言，ferumoxytol靶向低表达铁转运蛋白的癌细胞，导致细胞内铁蓄积增加并引发细胞死亡。这种细胞毒性源于NPs组分通过铁物种诱导过量ROS产生，进而引发氧化应激致细胞死亡[110–112]。该药物的作用机制有效针对了癌症特征——凋亡逃逸。
尽管尚未开展针对白血病治疗的临床试验，但菲立磁的应用已超越其抗癌特性。值得注意的是，近期研究探索了菲立磁的诊断潜力，现有临床研究正评估其作为核磁共振（MRI）造影剂的用途，以评估接受放疗和替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者的早期肿瘤反应[113]。菲立磁是药物重定位中纳米诊疗制剂的成功范例，同时展现了单一纳米载体内的治疗功效与诊断能力。
总体而言，多年来人们研究了各种类型的纳米颗粒（NPs），以寻找一种兼具良好理化特性、治疗功效和癌症治疗安全性的最优纳米系统。基于这一基础，载药纳米载体与药物重定位技术的结合，辅以对癌症生物学及其独特特征的深入理解，为应对肿瘤学领域的治疗挑战提供了一种前景广阔的策略。本综述重点阐述了当前癌症治疗领域的最新进展，包括应用纳米技术和药物重定位靶向特定癌症通路，以实现有效且精准的肿瘤消除。通过批判性视角，我们评估了不同类型NPs的抗癌特性、靶向机制和理化特征，并对比了多项研究结果。最终，本文献综述旨在通过批判性分析现有文献，重点介绍具有潜力的载药NPs及可能改善癌症治疗效果的潜在治疗策略。
方法
本叙述性综述依据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）框架指南对所选文章进行分析。首先，检索方法基于对PubMed、ScienceDirect、ClinicalTrials.gov和Google Scholar等电子数据库的搜索。
检索涵盖2010年至2025年的出版物，使用以下关键词：‘药物重定位’、‘纳米颗粒’、‘重定位方法’、‘抗高血压药抗癌’、‘抗糖尿病药抗癌’、‘他汀类抗癌’、‘抗抑郁药抗癌’、‘抗寄生虫药抗癌’、‘癌症特征’、‘纳米颗粒制备’、‘机器学习’和‘人工智能’。相关文章（共172篇，包括研究论文和综述）被下载。使用Mendeley文献管理软件去除重复文章。此外，通过筛选摘要和结论来选取符合综述目的的文章。
纳入标准包含以下内容：• 2018年至2025年间的最新研究文章。• 发表在健康科学与药物创新领域的文章，重点探讨通过药物再利用方法治疗癌症。• 所讨论的药物应整合或与纳米载体联合使用。
• 引言部分收录的文章应介于2010年至2025年间（Hanahan和Weinberg发表的癌症特征研究除外）。
排除标准包括：
• 专注于癌症以外其他疾病的研究论文。
• 2010年之前发表的论文。
• 关于未进行药物重定向的传统抗癌药物的研究。
讨论
过去十年间，各类小分子药物被探索其潜在的抗癌效果，包括抗抑郁药、抗组胺药、降压药、降糖药、降脂药及抗寄生虫药。其中部分药物已被报道对多种细胞系具有抗肿瘤作用。本节通过案例研究展示了不同药物（如苯乙肼、非索非那定、氯沙坦、替米沙坦、二甲双胍、卡格列净、阿托伐他汀和芬苯达唑）在实验性药物重定向方法中的最新发现。每个案例均分析了将这些药物封装至不同类型纳米颗粒（NPs）的影响，重点探讨纳米制剂如何增强它们在癌症治疗中的治疗潜力[44, 47, 59, 99,100，114–116]。
参考文献
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74:229–63. https://doi.org/10.3322/CAAC.21834.
2. Zhang Z, Zhou L, Xie N, Nice EC, Zhang T, Cui Y, et al. Overcoming cancer therapeutic bottleneck by drug repurposing. Signal Transduct Target Ther. 2020;5:1–25. https://doi.org/10.1038/s41392-020-00213-8.
3. Bhatia S. Nanoparticles types, classification, characterization,fabrication methods and drug delivery applications. In: Natural Polymer Drug Delivery Systems. Springer, Cham. 2016. https://doi.org/10.1007/978-3-319-41129-3_2.
4. Singh N, Baby D, Rajguru J, Patil P, Thakkannavar S, Pujari V. Inflammation and cancer. Ann Afr Med. 2019;18:121. https://doi.org/10.4103/AAM.AAM_56_18.
5. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57–70. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81683-9.
6. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646–74. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.
7. Sadeghi Rad H, Monkman J, Warkiani ME, Ladwa R, O’Byrne K, Rezaei N, et al. Understanding the tumor microenvironment for effective immunotherapy. Med Res Rev. 2021;41:1474–98.https://doi.org/10.1002/med.21765.
8. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12:252. https://doi.org/10.1038/NRC3239.
9. Hanahan D. Hallmarks of cancer: New dimensions. Cancer Discov. 2022;12:31–46. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059.
10. Yuan S, Norgard RJ, Stanger BZ. Cellular plasticity in cancer. Cancer Discov. 2019;9:837. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-0015.
11. Torborg SR, Li Z, Chan JE, Tammela T. Cellular and molecular mechanisms of plasticity in cancer. Trends Cancer. 2022;8:735.https://doi.org/10.1016/J.TRECAN.2022.04.007.
12. Zhang S, Xiao X, Yi Y, Wang X, Zhu L, Shen Y, et al. Tumor initiation and early tumorigenesis: molecular mechanisms and interventional targets. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1–36. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01848-7.
13. Piktel E, Niemirowicz K, Watek M, Wollny T, Deptuła P, Bucki R. Recent insights in nanotechnology-based drugs and formulations designed for effective anti-cancer therapy. J Nanobiotechnol. 2016;14:1–23. https://doi.org/10.1186/S12951-016-0193-X.
14. Van den Boogaard WMC, Komninos DSJ, Vermeij WP. Chemotherapy side-effects: not all DNA damage is equal. Cancers. 2022;14:627. https://doi.org/10.3390/CANCERS14030627.
15. Bukowski K, Kciuk M, Kontek R. Mechanisms of multidrug resistance in cancer chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020;21:3233.https://doi.org/10.3390/IJMS21093233.
16. Wang H, Li X, Chen T, Wang W, Liu Q, Li H, et al. Mechanisms of verapamil-enhanced chemosensitivity of gallbladder cancer cells to platinum drugs: glutathione reduction and MRP1 downregulation. Oncol Rep. 2013;29:676–84. https://doi.org/10.3892/or.2012.2156.
17. Zheng W, Li M, Lin Y, Zhan X. Encapsulation of verapamil and doxorubicin by MPEG-PLA to reverse drug resistance in ovarian cancer. Biomed Pharmacother. 2018;108:565–73. https://doi.org/10.1016/J.BIOPHA.2018.09.039.
18. Sarisozen C, Vural I, Levchenko T, Hincal AA, Torchilin VP. PEG-PE-based micelles co-loaded with paclitaxel and cyclosporine A or loaded with paclitaxel and targeted by anticancer antibody overcome drug resistance in cancer cells. Drug Deliv. 2012;19:169–76. https://doi.org/10.3109/10717544.2012.674163.
19. Liao YQ, Fang BB, Wu QX, Dong WY, Deng GM. Verapamil modulates NFAT2 to inhibit tumor growth and potentiates PD1ab immune checkpoint inhibitor therapy in cervical cancer
treatment. J Signal Transduct. 2023;43:93–101. https://doi.org/10.1080/10799893.2023.2291562.
20. Chen YC, Wu CT, Chen JH, Tsai CF, Wu CY, Chang PC, et al. Diltiazem inhibits breast cancer metastasis via mediating growth differentiation factor 15 and epithelial-mesenchymal transition. Oncogenesis. 2022;11:1–9. https://doi.org/10.1038/s41389-022-00423-5.
21. Hermawan A, Putri H, Utomo RY. Functional network analysis reveals potential repurposing of β-blocker atenolol for pancreatic cancer therapy. DARU J Pharm Sci. 2020;28:685–99. https://doi.org/10.1007/s40199-020-00375-4.
22. Yang S, Li Z, Yi J, Pan M, Cao W, Ma J, et al. Nebivolol, an antihypertensive agent, has new application in inhibiting melanoma. Anticancer Drugs. 2024;35:512–24. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000001597.
23. Dezong G, Zhongbing M, Qinye F, Zhigang Y. Carvedilol suppresses migration and invasion of malignant breast cells by inactivating Src involving camp/PKA and pkcδ signaling pathway. J Cancer Res Ther. 2014;10:991–7. https://doi.org/10.4103/0973-1482.137664.
24. Koh M, Takahashi T, Kurokawa Y, Kobayashi T, Saito T, Ishida T, et al. Propranolol suppresses gastric cancer cell growth by regulating proliferation and apoptosis. Gastric Cancer. 2021;24:1037–49. https://doi.org/10.1007/s10120-021-01184-7.
25. Terzi MY, Urhan-Kucuk M. Anti-proliferative effects of betablocker propranolol on human lung cancer and noncancer cells. Bratisl med j. 2023;124:292–303. https://doi.org/10.4149/BLL_2023_045.
26. Tamim YM, Nagy AA, Abdellah AM, Osman AH, Ismail AFM. Anticancer effect of propranolol on diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma rat model. Fundam Clin Pharmacol. 2024;38:742–57. https://doi.org/10.1111/FCP.12990.
27. Wang F, Liu H, Wang F, Xu R, Wang P, Tang F, et al. Propranolol suppresses the proliferation and induces the apoptosis of liver cancer cells. Mol Med Rep. 2018;17:5213–21. https://doi.org/10.3892/mmr.2018.8476.
28. Alqudah MAY, Al-Samman R, Azaizeh M, Alzoubi KH. Amlodipine inhibits proliferation, invasion, and colony formation of breast cancer cells. Biomed Rep. 2022;16:50. https://doi.org/10.3892/BR.2022.1533.
29. Chen YM, Yang WQ, Gu CW, Fan YY, Liu YZ, Zhao BS. Amlodipine inhibits the proliferation and migration of esophageal carcinoma cells through the induction of endoplasmic reticulum stress. World J Gastroenterol. 2024;30:367. https://doi.org/10.3748/WJG.V30.I4.367.
30. Fu B, Dou X, Zou M, Lu H, Wang K, Liu Q, et al. Anticancer effects of amlodipine alone or in combination with gefitinib in non-small cell lung cancer. Front Pharmacol. 2022;13:902305.
https://doi.org/10.3389/fphar.2022.902305.
31. Huang W, Yang S, Deng M, Luo R, Liang H, Shen Y, et al. Amlodipine inhibits Synaptotagmin-4’s oncogenic activity on gastric cancer proliferation by targeting calcium signaling. Funct Integr Genomics. 2024;24:1–14. https://doi.org/10.1007/s10142-024-01345-8.
32. Hashemzehi M, Rahmani F, Khoshakhlagh M, Avan A, Asgharzadeh F, Barneh F, et al. Angiotensin receptor blocker losartan inhibits tumor growth of colorectal cancer. EXCLI J. 2021;20:506. https://doi.org/10.17179/EXCLI2020-3083.
33. Chang YL, Chou CH, Li YF, Huang LC, Kao Y, Hueng DY, et al. Antiproliferative and apoptotic effects of telmisartan in human glioma cells. Cancer Cell Int. 2023;23:1–16. https://doi.org/10.1186/s12935-023-02963-1.
34. Marinov L, Georgieva A, Toshkova R, Kostadinova I, Mangarov I, Toshkova-Yotova T. The effects of meloxicam, lornoxicam, ketoprofen, and dexketoprofen on human cervical, colorectal, and mammary carcinoma cell lines. Pharmacia. 2024;71:1–12. https://doi.org/10.3897/PHARMACIA.71.E113677.
35. Akrami H, Aminzadeh S, Fallahi H. Inhibitory effect of ibuprofen on tumor survival and angiogenesis in gastric cancer cell. Tumor Biol. 2015;36:3237–43. https://doi.org/10.1007/
s13277-014-2952-3.
36. Da Silveira EF, Chassot JM, Teixeira FC, Azambuja JH, Debom G, Beira FT, et al. Ketoprofen-loaded polymeric nanocapsules selectively inhibit cancer cell growth in vitro and in preclinical model of glioblastoma multiforme. Invest New Drugs. 2013;31:1424–35. https://doi.org/10.1007/s10637-013-0016-y.
37. Patra I, Naser RH, Hussam F, Hameed NM, Kadhim MM, Ahmad I, et al. Ketoprofen suppresses triple negative breast cancer cell growth by inducing apoptosis and inhibiting autophagy. Mol Biol Rep. 2023;50:85–95. https://doi.org/10.1007/s11033-022-07921-0.
38. Yang L, Li J, Li Y, Zhou Y, Wang Z, Zhang D, et al. Diclofenac impairs the proliferation and glucose metabolism of triple-negative breast cancer cells by targeting the c-Myc pathway. Exp Ther Med. 2021;21:584. https://doi.org/10.3892/ETM.2021.10016.
39. Medeiros HCD, Colturato-Kido C, Ferraz LS, Costa CA, Moraes VWR, Paredes-Gamero EJ, et al. AMPK activation induced by promethazine increases NOXA expression and Beclin-1 phosphorylation and drives autophagy-associated apoptosis in chronic myeloid leukemia. Chem Biol Interact. 2020;315:108888. https://doi.org/10.1016/J.CBI.2019.108888.
40. Liu X, Zhong R, Huang J, Chen Z, Xu H, Lin L, et al. Loratidine is associated with improved prognosis and exerts antineoplastic effects via apoptotic and pyroptotic crosstalk in lung cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2024;43:1–13. https://doi.org/10.1186/s13046-023-02914-8.
41. Chien MH, Hung WY, Lai TC, Tsai CH, Lee KL, Hsieh FK, et al. The off-target effect of loratadine triggers autophagy-mediated apoptosis in lung adenocarcinoma cells by deactivating JNK, p38, and STAT3 signaling through both PP2A-dependent and independent pathways. Int J Mol Med. 2025;55:1–17. https://doi.org/10.3892/IJMM.2025.5495/HTML.
42. Toriyama K, Okuma T, Abe S, Nakamura H, Aoshiba K. In vitro anticancer effect of azithromycin targeting hypoxic lung cancer cells via the inhibition of mitophagy. Oncol Lett. 2023. https://doi.org/10.3892/OL.2023.14146.
43. De Guadalupe Chávez-López M, Hernández-Gallegos E, Vázquez-Sánchez AY, Gariglio P, Camacho J. Antiproliferative and proapoptotic effects of astemizole on cervical cancer cells. Int J Gynecol Cancer. 2014;24(5):824–8. https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000000151.
44. Lai X, Yao F, An Y, Li X, Da YX. Novel nanotherapeutics for cancer immunotherapy by PD-L1-aptamer-functionalized and fexofenadine-loaded albumin nanoparticles. Molecules. 2023;28:2556. https://doi.org/10.3390/MOLECULES28062556.
45. Wang WT, Chen YH, Hsu JL, Leu WJ, Yu CC, Chan SH, et al. Terfenadine induces anti-proliferative and apoptotic activities in human hormone-refractory prostate cancer through histamine receptor-independent Mcl-1 cleavage and Bak up-regulation. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2014;387:33–45.https://doi.org/10.1007/s00210-013-0912-x.
46. Trybus E, Król T, Trybus W. The multidirectional effect of azelastine hydrochloride on cervical cancer cells. Int J Mol Sci. 2022;23:5890. https://doi.org/10.3390/IJMS23115890.
47. Elmahboub Y, Albash R, Magdy William M, Rayan AH, Hamed NO, Ousman MS, et al. Metformin loaded zein polymeric nanoparticles to augment antitumor activity against Ehrlich carcinoma via activation of AMPK pathway: d-optimal design optimization, in vitro characterization, and in vivo study. Molecules. 2024;29:1614. https://doi.org/10.3390/MOLECULES29071614.
48. Courtois S, Lehours P, Bessède E. The therapeutic potential of metformin in gastric cancer. Gastric Cancer. 2019;22:653–62.https://doi.org/10.1007/s10120-019-00952-w.
49. Wu B, Li S, Sheng L, Zhu J, Gu L, Shen H, et al. Metformin inhibits the development and metastasis of ovarian cancer. Oncol Rep. 2012;28:903–8. https://doi.org/10.3892/or.2012.1890.
50. Park D, Lee JH, Yoon SP. Anti-cancer effects of fenbendazole on 5-fluorouracil-resistant colorectal cancer cells. Korean J Physiol Pharmacol. 2022;26:377. https://doi.org/10.4196/KJPP.2022.26.5.377.
51. Castro LSEPW, Kviecinski MR, Ourique F, Parisotto EB, Grinevicius VMAS, Correia JFG, et al. Albendazole as a promising molecule for tumor control. Redox Biol. 2016;10:90–9. https://
doi.org/10.1016/J.REDOX.2016.09.013.
52. Gupta R, Roy D, Ghosh A, Begum Y, Ghosh D, Swarnakar S. Mebendazole exerts anticancer activity in ovarian cancer cell lines via novel girdin-mediated AKT/ikkα/β/NF-κb signaling axis. Cells. 2025;14:113. https://doi.org/10.3390/cells14020113.
53. Gross ME, Agus DB, Dorff TB, Pinski JK, Quinn DI, Castellanos O, et al. Phase 2 trial of monoamine oxidase inhibitor phenelzine in biochemical recurrent prostate cancer. Prostate
Cancer Prostatic Dis. 2021;24:61–8. https://doi.org/10.1038/s41391-020-0211-9.
54. Yan S, Yang X, Chen T, Xi Z, Jiang X. The PPARγ agonist troglitazone induces autophagy, apoptosis and necroptosis in bladder cancer cells. Cancer Gene Ther. 2014;21:188–93. https://doi.org/10.1038/cgt.2014.16.
55. Fujita M, Hasegawa A, Yamamori M, Okamura N. In vitro and in vivo cytotoxicity of troglitazone in pancreatic cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2017;36:1–9. https://doi.org/10.1186/
s13046-017-0557-6.
56. Li G, Zheng J, Xu B, Ling J, Qiu W, Wang Y. Simvastatin inhibits tumor angiogenesis in HER2-overexpressing human colorectal cancer. Biomed Pharmacother. 2017;85:418–24. https://doi.org/10.1016/J.BIOPHA.2016.11.045.
57. Wang T, Seah S, Loh X, Chan CW, Hartman M, Goh BC, et al. Simvastatin-induced breast cancer cell death and deactivation of PI3K/AKTand MAPK/ERK signalling are reversed by metabolic products of the mevalonate pathway. Oncotarget. 2015;7:2532. https://doi.org/10.18632/ONCOTARGET.6304.
58. Hu MB, Zhang JW, Gao JB, Qi YW, Gao Y, Xu L, et al. Atorvastatin induces autophagy in MDA-MB-231 breast cancer cells. Ultrastruct Pathol. 2018;42:409–15. https://doi.org/10.1080/01913123.2018.1522406.
59. Gaber DM, Ibrahim SS, Awaad AK, Shahine YM, Elmallah S, Barakat HS, et al. A drug repurposing approach of Atorvastatin calcium for its antiproliferative activity for effective treatment of breast cancer: in vitro and in vivo assessment. Int J Pharm: X. 2024;7:100249. https://doi.org/10.1016/J.IJPX.2024.100249.
60. Niclosamide in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory AML. Clinicaltrials.gov. 2025.https://clinicaltrials.gov/study/NCT05188170?Cond=Cancer&intr=Niclosamide&rank=3. Accessed 10 July 2025.
61. Li Y, Li PK, Roberts MJ, Arend RC, Samant RS, Buchsbaum DJ. Multi-targeted therapy of cancer by niclosamide: a new application for an old drug. Cancer Lett. 2014;349:8. https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2014.04.003.
62. Wang Z, Ren J, Du J, Wang H, Liu J, Wang G. Niclosamide as a promising therapeutic player in human cancer and other diseases. Int J Mol Sci. 2022;23:16116. https://doi.org/10.3390/IJMS232416116.
63. Evaluating the effect of itraconazole on pathologic complete response rates in esophageal cancer. Clinicaltrials.gov. 2021.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04018872?Cond=Cancer%20&intr=Itraconazole%20&aggfilters=status:act%20not%20rec&rank=3. Accessed 11 July 2025.
64. A Study of Propranolol to Treat Kaposi Sarcoma. Clinicaltrials.gov. 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05797662?Cond=Cancer&intr=Propranolol%20Hydrochloride&rank=22.Accessed 10 July 2025.
65. Mcallister SC, Hanson RS, Manion RD. Propranolol decreases proliferation of endothelial cells transformed by Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus and induces lytic viral gene
expression. J Virol. 2015;89:11144. https://doi.org/10.1128/JVI.01569-15.
66. Calcium channel blocker amlodipine for endometrial cancer therapy. Clinicaltrials.gov. 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06942377?Cond=Cancer&intr=Amlodipine&limit=100&rank=1. Accessed 10 July 2025.
67. Wu TTL, Niu HS, Chen LJ, Cheng JT, Tong YC. Increase of human prostate cancer cell (DU145) apoptosis by telmisartan through PPAR-delta pathway. Eur J Pharmacol. 2016;775:35–42.https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2016.02.017.
68. Telmisartan in prostate cancer. Clinicaltrials.gov. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06168487?Cond=Cancer&intr=Telmisartan&limit=100&rank=3. Accessed 10 July 2025.
69. Mebendazole as adjuvant treatment for colon cancer. Clinicaltrials.gov. 2019. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03925662?Cond=Cancer&intr=Mebendazole&rank=3. Accessed 10 July 2025.
70. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazole; from an anti-parasitic drug to a promising candidate for drug repurposing in colorectal cancer. Life Sci.2022;299:120536. https://doi.org/10.1016/J.LFS.2022.120536.
71. Diclofenac for the treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer on single agent immunotherapy. Clinicaltrials. gov. 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06731270?Cond=Cancer&intr=Diclofenac&limit=100&rank=30. Accessed 10 July 2025.
72. Amanullah A, Upadhyay A, Dhiman R, Singh S, Kumar A, Kumar Ahirwar D, et al. Development and challenges of diclofenac-based novel therapeutics: targeting cancer and complex diseases. Cancers. 2022. https://doi.org/10.3390/cancers14184385.
73. Phase 2, open-label, single-arm study on the use of metformin as adjunctive therapy in high-grade glioma. Clinicaltrials.gov. 2023. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05929495?Cond=Cancer%20&intr=Metformin&rank=3. Accessed 10 July 2025.
74. Metformin as a metabolic intervention in oesophageal adenocarcinomas to improve response to neoadjuvant chemoradiotherapy. Clinicaltrials.gov. 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06687876?Cond=Cancer%20&intr=Metformin&rank=12 .Accessed 10 July 2025.
75. Basheer HA, Salman NM, Abdullah RM, Elsalem L, Afarinkia K. Metformin and glioma: targeting metabolic dysregulation for enhanced therapeutic outcomes. Transl Oncol. 2025;53:102323.https://doi.org/10.1016/J.TRANON.2025.102323.
76. Alrosan AZ, Heilat GB, Al Subeh ZY, Alrosan K, Alrousan AF, Abu-Safieh AK, et al. The effects of statin therapy on brain tumors, particularly glioma: a review. Anticancer Drugs. 2023;34:985. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000001533.
77. Evaluate the efficacy and safety of atorvastatin combined with temozolomide in the treatment of glioblastoma. Clinicaltrials. gov. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06327451?Cond=Glioblastoma&intr=Atorvastatin&limit=100&rank=2. Accessed 11 July 2025.
78. Clinical study evaluating the effect of losartan. Clinicaltrials. gov. 2024 https://clinicaltrials.gov/study/NCT06539806?Cond=Cancer&intr=Losartan%20&limit=100&rank=4#study-overview.Accessed 10 July 2025.
79. Phase IB metformin, digoxin, simvastatin in solid tumors. Clinicaltrials.gov. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03889795?Cond=Cancer%20&intr=Simvastatin&aggfilters=status:act%20not%20rec&rank=1.Accessed 11 July 2025.
80. Abiraterone acetate, niclosamide, and prednisone in treating patients with hormone-resistant prostate cancer. Clinicaltrials. gov. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02807805?Cond=Cancer&intr=Niclosamide&rank=6.Accessed 10 July 2025.
81. Propranolol hydrochloride in combination with sintilimab and platinum-based chemotherapy for treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Clinicaltrials.gov. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05979818?Cond=Cancer&intr=Propranolol&limit=50&rank=12.Accessed 10 July 2025.
82. PHL treatment in pancreatic cancer. Clinicaltrials.gov. 2025.https://clinicaltrials.gov/study/NCT05365893?Cond=Cancer&intr=Losartan%20&limit=100&rank=24. Accessed 10 July 2025.
83. Jarada TN, Rokne JG, Alhajj R. A review of computational drug repositioning: strategies, approaches, opportunities, challenges, and directions. J Cheminform. 2020;12:1–23. https://
doi.org/10.1186/S13321-020-00450-7.
84. Parvathaneni V, Kulkarni NS, Muth A, Gupta V. Drug repurposing: a promising tool to accelerate the drug discovery process. Drug Discov Today. 2019;24:2076–85. https://doi.org/10.1016/J.DRUDIS.2019.06.014.
85. Heppler LN, Attarha S, Persaud R, Brown JI, Wang P, Petrova B, et al. The antimicrobial drug pyrimethamine inhibits STAT3 transcriptional activity by targeting the enzyme dihydrofolate reductase. J Biol Chem. 2021;298:101531. https://doi.org/10. 1016/J.JBC.2021.101531.
86. Selvin T, Berglund M, Lenhammar L, Jarvius M, Nygren P, Fryknäs M, et al. Phenotypic screening platform identifies statins as enhancers of immune cell-induced cancer cell death. BMC Cancer. 2023;23:1–10. https://doi.org/10.1186/s12885-023-10645-4.
87. Meera M, Sekar S, Mahatao R. A novel approach for drug discovery-drug repurposing. Natl J Physiol Pharm Pharmacol. 2022;12:1. https://doi.org/10.5455/njppp.2022.12.03127202230032022.
88. Jabarin A, Shtar G, Feinshtein V, Mazuz E, Shapira B, BenShabat S, et al. Eravacycline, an antibacterial drug, repurposed for pancreatic cancer therapy: insights from a molecular-based
deep learning model. Brief Bioinform. 2024. https://doi.org/10.1093/BIB/BBAE108.
89. Wieder R, Adam N. Drug repositioning for cancer in the era of AI, big omics, and real-world data. Crit Rev Oncol Hematol. 2022;175. https://doi.org/10.1016/J.CRITREVONC.2022.
103730.
90. Gilson MK, Liu T, Baitaluk M, Nicola G, Hwang L, Chong J. Bindingdb in 2015: A public database for medicinal chemistry, computational chemistry and systems pharmacology. Nucleic Acids Res. 2016;44:D1045–53. https://doi.org/10.1093/NAR/GKV1072.
91. Cheng T, Pan Y, Hao M, Wang Y, Bryant SH. Pubchem applications in drug discovery: a bibliometric analysis. Drug Discov Today. 2014;19:1751. https://doi.org/10.1016/J.DRUDIS.2014.08.008.
92. Park K. A review of computational drug repurposing. Transl Clin Pharmacol. 2019;27:59. https://doi.org/10.12793/TCP.2019.27.2.59.
93. Somadder PD, Hossain MA, Ahsan A, Sultana T, Soikot SH, Rahman MM, et al. Drug repurposing and systems biology approaches of enzastaurin can target potential biomarkers and critical pathways in colorectal cancer. Comput Biol Med. 2023;155:106630. https://doi.org/10.1016/J.COMPBIOMED.2023.106630.
94. Malla RR, Viswanathan S, Makena S, Kapoor S, Verma D, Raju AA, et al. Revitalizing cancer treatment: exploring the role of drug repurposing. Cancers. 2024;16:1463. https://doi.org/10.
3390/CANCERS16081463.
95. Corsello SM, Nagari RT, Spangler RD, Rossen J, Kocak M, Bryan JG, et al. Discovering the anticancer potential of nononcology drugs by systematic viability profiling. Nat Cancer. 2020;1:235–48. https://doi.org/10.1038/s43018-019-0018-6.
96. Ramesh P, Karuppasamy R, Veerappapillai S. Machine learning driven drug repurposing strategy for identification of potential RET inhibitors against non-small cell lung cancer. Med Onco. 2023;40:1–18. https://doi.org/10.1007/s12032-022-01924-4.
97. Raju B, Verma H, Narendra G, Sapra B, Silakari O. Multiple machine learning, molecular docking, and ADMET screening approach for identification of selective inhibitors of CYP1B1. J Biomol Struct Dyn. 2022;40:7975–90. https://doi.org/10.1080/07391102.2021.1905552.
98. Tanoli Z, Vähä-Koskela M, Aittokallio T. Artificial intelligence, machine learning, and drug repurposing in cancer. Expert Opin Drug Discov. 2021;16:977–89. https://doi.org/10.1080/17460441.2021.1883585.
99. Dhavale RP, Dhavale RP, Sahoo SC, Kollu P, Jadhav SU, Patil PS, et al. Chitosan coated magnetic nanoparticles as carriers of anticancer drug telmisartan: pH-responsive controlled drug release and cytotoxicity studies. J Phys Chem Solids. 2021. https://doi.org/10.1016/j.jpcs.2020.109749.
100. Brown J, Li Z, Wang X, Kim YJ, Wang YC, Zuo Y, et al. Nanoformulation improves antitumor efficacy of MAOI immune checkpoint blockade therapy without causing aggressionrelated side effects. Front Pharmacol. 2022;13:970324. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.970324.
101. Patra JK, Das G, Fraceto LF, Campos EVR, Rodriguez-Torres MDP, Acosta-Torres LS, et al. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects. J Nanobiotechnol. 2018;16:1–33. https://doi.org/10.1186/S12951-018-0392-8.
102. Pucci C, Martinelli C, Ciofani G. Innovative approaches for cancer treatment: current perspectives and new challenges. Ecancermedicalscience. 2019;13:961. https://doi.org/10.3332/ECANCER.2019.961.
103. Nguyen TTL, Duong VA, Maeng HJ. Pharmaceutical formulations with p-glycoprotein inhibitory effect as promising approaches for enhancing oral drug absorption and bioavailability. Pharmaceutics. 2021;13:1103. https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS13071103.
104. Vieira IRS, Tessaro L, Lima AKO, Velloso IPS, Conte-Junior CA. Recent progress in nanotechnology improving the therapeutic potential of polyphenols for cancer. Nutrients. 2023;15:3136. https://doi.org/10.3390/NU15143136.
105. Mneimneh AT, Hayar B, Al Hadeethi S, Darwiche N, Mehanna MM. Application of Box-Behnken design in the optimization and development of albendazole-loaded zein nanoparticles as a drug repurposing approach for colorectal cancer management. Int J Biol Macromol. 2024;281:136437. https://doi.org/10.1016/J.IJBIOMAC.2024.136437.
106. Narayana S, Gowda BHJ, Hani U, Shimu SS, Paul K, Das A, et al. Inorganic nanoparticle-based treatment approaches for colorectal cancer: recent advancements and challenges. J Nanobiotechnol. 2024;22:1–25. https://doi.org/10.1186/s12951-024-02701-3.
107. Prasad R, Selvaraj K. Choice of nanoparticles for theranostics engineering: surface coating to nanovalves approach. Nanotheranostics. 2024;8:12. https://doi.org/10.7150/NTNO.89768.
108. Dennahy IS, Han Z, Maccuaig WM, Chalfant HM, Condacse A, Hagood JM, et al. Nanotheranostics for image-guided cancer treatment. Pharmaceutics. 2022;14:917. https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS14050917.
109. Vangijzegem T, Lecomte V, Ternad I, Van Leuven L, Muller RN, Stanicki D, et al. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION): from fundamentals to state-of-the-art innovative applications for cancer therapy. Pharmaceutics. 2023;15:236. https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS15010236.
110. Su Y, Zhao B, Zhou L, Zhang Z, Shen Y, Lv H, et al. Ferroptosis, a novel pharmacological mechanism of anti-cancer drugs. Cancer Lett. 2020;483:127–36. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2020.02.015.
111. Trujillo-Alonso V, Pratt EC, Zong H, Lara-Martinez A, Kaittanis C, Rabie MO, et al. FDA-approved ferumoxytol displays anti-leukaemia efficacy against cells with low ferroportin levels. Nat Nanotechnol. 2019;14:616. https://doi.org/10.1038/S41565-019-0406-1.
112. Finn JP, Nguyen KL, Han F, Zhou Z, Salusky I, Ayad I, et al. Cardiovascular MRI with ferumoxytol. Clin Radiol. 2016;71:796–806. https://doi.org/10.1016/j.crad.2016.03.020.
113. Pandey N, Anastasiadis P, Carney CP, Kanvinde PP, Woodworth GF, Winkles JA, et al. Nanotherapeutic treatment of the invasive glioblastoma tumor microenvironment. Adv Drug Deliv Rev. 2022;188:114415. https://doi.org/10.1016/J.ADDR.2022.114415.
114. Zhang X, Zhao Y, Teng Z, Sun T, Tao J, Wu J, et al. Combination of losartan and platinum nanoparticles with photothermal therapy induces immunogenic cell death effective against neuroblastoma. Int J Nanomedicine. 2024;19:10213–26. https://doi.org/10.2147/IJN.S467968.
115. Wang S, Sui M, Chen Q, Guo J, Yang H, Zhou Y, et al. Engineering PD-L1 targeted liposomal canagliflozin achieves multimodal synergistic cancer therapy. Chem Eng J. 2024;498:155074.https://doi.org/10.1016/J.CEJ.2024.155074.
116. Esfahani MKM, Alavi SE, Cabot PJ, Islam N, Izake EL. Β-lactoglobulin-modified mesoporous silica nanoparticles: a promising carrier for the targeted delivery of fenbendazole into prostate cancer cells. Pharmaceutics. 2022;14:884. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14040884.
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