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新药 |
胃癌
新药来袭!
康宁杰瑞
/
石药集团
HER2
双抗拟纳入突破性疗法
2023-10-30
·
CPHI制药在线
引进/卖出
突破性疗法
临床3期
临床2期
关注并星标CPHI制药在线——10.31-11.1月线下会议论坛推荐—— 10月27日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网公示,由
石药集团
全资附属公司
津曼特生物
和
康宁杰瑞
共同申请的
重组人源化抗HER2双特异性抗体注射液(KN026)
HER2
双特异性抗体注射液(KN026)拟纳入突破性治疗品种,拟定适应症为联合化疗药物用于一线标准化疗(
曲妥珠单抗
联合化疗)失败的
HER2阳性局部晚期、复发或转移性的胃癌
HER2
阳性局部晚期、复发或转移性的胃癌(包括
胃-食管结合部腺癌
)。 图片来源:CDE官网
KN026
是
康宁杰瑞
采用具有Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的抗
HER2
双特异性抗体,可同时结合
HER2
的两个非重叠表位,导致
HER2
信号阻断。研究显示,该产品展示出较高的亲和力,在
HER2阳性肿瘤
HER2
阳性肿瘤细胞株中具备优效的
肿瘤
抑制作用。同时,
KN026
对
HER2中低表达肿瘤
HER2
中低表达肿瘤和
曲妥珠单抗
抗性细胞株也有抑制作用。 2021年8月,
康宁杰瑞
与
石药集团
全资附属公司
津曼特生物
就
KN026
签订了在中国内地的开发及商业化授权协议。根据协议条款,
津曼特生物
将获得KN026在中国内地(不包括中国香港、中国澳门及中国台湾地区)在
乳腺癌
、
胃癌
适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权。为此,
康宁杰瑞
有权收取最高人民币10亿元的预付款及里程碑付款。 此前,
KN026
已在二线治疗
HER2表达晚期胃癌
HER2
表达晚期胃癌或
胃食管结合部癌
的Ⅱ期临床研究中取得积极结果,并在国际肿瘤领域知名期刊European Journal of Cancer上发表。本研究共入组了45例患者,25例患者接受过至少一次
肿瘤
影像学评估,其中14例评估为部分缓解(PR),5例评估为疾病稳定(SD),5例评估为疾病进展(PD),1例无法评估,客观缓解率(ORR)高达56%,且能够获得长期的疾病缓解;中位缓解持续时间(DOR)为9.7个月,中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别高达8.3个月和16.3个月。对于既往接受过曲妥珠治疗后进展的14例患者,仍然有较好的治疗效果。 目前,
KN026
正在中国、美国开展多项不同阶段临床试验,适应症包括
乳腺癌
、
胃癌
/
胃食管结合部癌
等。2022 SABCS公布了
KN026
联合
多西他赛
一线治疗
HER2阳性复发/转移性乳腺癌
HER2
阳性复发/转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究数据,客观缓解率(ORR)为76.4% ,中位缓解持续时间(mDoR)为24.0个月,疾病控制率(DCR)为100%。今年5月,
KN026
联合
注射用多西他赛(白蛋白结合型)
用于一线治疗
HER2 阳性复发转移性乳腺癌
HER2
阳性复发转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验申请,在中国获批。 非重叠表位
HER2
双抗
HER2
是一个在
实体瘤
治疗领域,特别是
胃癌
和
乳腺癌
治疗领域相当热门的靶点,已有多款靶向药物上市,最知名的就是
罗氏
的
曲妥珠单抗
和
帕妥珠单抗
,其中
赫赛汀(曲妥珠单抗)
是1998年上市的全球首款
HER2
抗体。但随着研究的进展,人们发现,
曲妥珠单抗
通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)杀伤
HER2阳性癌
HER2
阳性癌细胞,不足以完全消灭癌细胞和阻断下游信号通路。
HER2
蛋白在体内的作用机制很特殊,它是一个"孤儿受体",也就是说,
HER2
没有与它相应的配体,它通过和自己或其他HER家族成员形成二聚体,从而激活下游信号发挥作用。
HER2
二聚体激活的下游信号通路 图片来源:参考来源2
HER2
蛋白由胞外结构域、跨膜结构域及含有
酪氨酸蛋白激酶(RTK)
活性的胞内结构域三部分组成。胞外部分又包含I~IV 4个结构域。
曲妥珠单抗
可以结合结构域IV,而
帕妥珠单抗
结合的是于
HER2
二聚体形成息息相关的结构域II。这两款单抗的结合位点不同,为开发联用方案提供了可能。到2017年,在证实了
曲妥珠单抗
+
帕妥珠单抗
+化疗方案的长期疗效优越性后,FDA批准上市了这一治疗方案。在靶向
HER2
不同位点的可行的背景下,非重叠表位
HER2
双抗登上了舞台。从目前
HER2
双抗的临床表现看,针对
HER2 表达的晚期实体瘤
HER2
表达的晚期实体瘤,双特异性抗体的临床药效有望优于单抗。2020 年全球
HER2
靶点的单抗治疗药物市场规模超过 110 亿美元,预计未来
HER2
双抗药物上市后,有望在这超百亿美元的市场中迅速放量,市场潜力巨大。
HER2
双抗全球研发情况
HER2
双特异性抗体作为
HER2
靶点的下一代药物,是国内外各大药企研发的重点,全球尚无
HER2
/
HER2
双特异性抗体药物上市,均处于临床阶段。
Zymeworks
/
百济神州
的
ZW25
是首 个进入到Ⅲ期临床阶段的
HER2
双抗,
康宁杰瑞
/
石药集团
的
HER2
双抗 KN026 紧随其后,也已经进入Ⅲ期临床。除此之外,国内
天广实
的
MBS301
和
轩竹生物
的
KM257
也已经进入 I 期临床阶段。目前
HER2
双抗有广泛的适应症布局包括
乳腺癌
、
胃癌
、
胆管癌
和表达
HER2的实体瘤
HER2
的实体瘤。 进入临床阶段的
HER2
双抗 Zanidatamab(ZW25) Zanidatamab(泽尼达妥单抗)是
Zymeworks
的主要候选产品,且基于该公司特有的双特异性抗体开发平台Azymetric进行开发。该药物是一种可以同时结合
HER2
靶点上两个非重叠的抗原表位的双特异性抗体,从而可以双重阻断
HER2
信号、增强结合并去除细胞表面的
HER2
蛋白以及导致抗
肿瘤
活性增强的强效效应器功能。 值得一提的是,美国FDA已经授予了
Zanidatamab
突破性疗法认定(BTD),用于治疗既往治疗过的
HER2基因扩增性胆管癌(BTC)
HER2
基因扩增性胆管癌(BTC)患者,还授予了
Zanidatamab
2个快速通道资格(BTD),一个是单药治疗难治性BTC,另一个是联合标准护理化疗一线治疗
胃食管腺癌(GEA)
。此外,美国FDA还授予了
Zanidatamab
治疗
胆管癌
、
胃癌
和
卵巢癌
的孤儿药资格(ODD)。在欧盟,
EMA
也授予了
Zanidatamab
治疗
胆管癌
和
胃癌
的ODD。 2018年11月,
百济神州
与
Zymeworks
公司就两款在研
HER2
靶向双特异性抗体药物ZW25和
ZW49
的临床开发和推广达成合作。这项授权合作涉及金额高达约4.3亿美元,
百济神州
也由此获得这两款候选药物在亚洲(日本除外)、澳大利亚和新西兰的开发和推广的独家授权。
百济神州
在今年ASCO大会上口头报告了
泽尼达妥单抗
治疗
胆管癌
和
乳腺癌
的Ⅱ期研究结果。
泽尼达妥单抗
治疗既往经治的
HER2扩增性胆道癌
HER2
扩增性胆道癌的关键性Ⅱb期HERIZON-BTC-01研究数据显示,在
HER2
阳性患者中,总体的疾病控制率为68.8%。客观缓解率(ORR)为41%,中位缓解持续时间(DOR)为12.9个月。
Zanidatamab
联合
多西他赛
作为
晚期HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌患者的一线治疗的Ib/II期研究结果显示,在33例可评估疗效的患者中,经证实的ORR达到了90.9%,6个月PFS率达90%以上,一年PFS率达73%。 据 Insight 数据库,目前
ZW25
已经启动了全球多中心 III 期临床,其中国部分由
百济
启动。
MBS301 MBS301
是天广实基于其独有的ADCC增强抗体平台及多特异性抗体平台自主研发的
HER2
/
HER2
双表位双特异性抗体,也是全球首个岩藻糖全敲除的双功能抗体,能够同时结合
HER2
抗原的D2和D4结构域,从而起到
帕妥珠
和曲妥珠两个单抗药物联用的效果。而岩藻糖敲除又进一步增强了其ADCC抗
肿瘤
活性。独特的作用机制使得
MBS301
成为目前全球临床开发阶段针对
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌和
胃癌
实验药物中的最优品种。
天广实
将
MBS301
的临床开发重点放在
胃癌
和
胃肠道肿瘤
上,目前正在中国进行I期临床试验,以评估
MBS301
对
HER2阳性转移性胃癌
HER2
阳性转移性胃癌、
胆管癌
、
胰腺癌
及其他
实体瘤
的疗效,尚无临床结果公布。
KM257 KM257
为重组抗
HER2
结构域 II 和结构域 IV 双特异性抗体,是
轩竹生物
依托于旗下大分子创新药公司
轩竹康明
自主研发的 Mebs-lg(抗体编辑的双特异性抗体)平台和 Mab-Edit(抗体编辑)技术平台诞生的
HER2
/
HER2
双特异性抗体,机制创新,靶向
HER2
的两个不同结构域(结构域 II 和结构域 IV)的双特异性抗体,拥有极强的创新性。其通过阻碍
HER2
蛋白与其他 HER 家族成员的异源二聚化,从而阻止信号的有效传递,达到抑制
肿瘤
细胞的增殖或诱导其凋亡的作用。据
四环医药
官方信息,
KM257
具有稳定性强、有效性高的特点,具备成为 Best-In-Class 药物的潜质。
KM257
开展用于
HER2
+中高表达的
晚期实体瘤
治疗的临床试验申请已成功获得中国国家药品监督管理局的批准,目前
KM257
已进入临床I期阶段。 参考来源: 1. CDE官网 2. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014 3. Results from the pivotal phase (Ph) 2b HERIZON-BTC-01 study:
Zanidatamab
in previously-treated HER2 amplified biliary tract cancer (BTC). 4. Jiong Wu, et al. KN026 in combination with
docetaxel
as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer: A single arm, multicenter, phase 2 study. SABCS, 2022. OT2-16-04. 5. Qingyuan Zhang, et al. Efficacy and safety results of KN026, a HER2-targeted bispecific antibody combined with
docetaxel
in first-line treatment of HER2-positive recurrent/metastatic breast cancer. SABCS, 2022. PD18-08. 来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Zymeworks, Inc.
石药集团有限公司
Roche Holding AG
[+8]
适应症
实体瘤
肿瘤
乳腺癌
[+14]
靶点
HER2
Protein-tyrosine kinases
药物
重组人源化抗HER2双特异性抗体(康宁杰瑞)
曲妥珠单抗
多西他赛
[+6]
标准版
¥
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