CAR-T攻克狼疮：自免细胞疗法的“冰山一角”

2024-02-13

细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。2022年9月15日，一项针对德国五人的系统性红斑狼疮（SLE）小型研究为“备受瞩目”的细胞治疗领域指明了新的方向。出乎意料的，Fabian Müller团队等人表示，该研究数据可视：CD19 CAR-T细胞移植在SLE中是可行的、可耐受的和高效的——虽然，要想研究应用到临床还为时过早，但这一发现极大扩增了CGT的应用想象空间。“现在还为时过早，但看到这种可能性是令人兴奋的。”细胞疗法先驱和宾夕法尼亚大学免疫学家Carl June当时在接受BioPharma Dive采访时说。CAR-T新领域的扩展研究迅速在生物制药行业蔓延开来，许多药企已经透露了开发SLE细胞疗法的计划。目前，有近十几家正在开展相应临床试验中。2023年，第65届美国血液学会（ASH）年会上，投资者们也就“CAR-T治疗自身免疫性疾病可行性”产生激烈讨论。德国巴伐利亚癌症研究所的Fabian Mueller，展示了来自15名SLE或其他两种自身免疫性疾病患者的新结果。Mueller说：“自从我们用CD19 CAR-T细胞治疗他们以来，所有患者都处于完全缓解状态。至少，就目前而言，这对SLE来说是一种持久的缓解。”还有更多行业人士希望，CAR-T的应用不仅可以扩展到SLE等难治性自身免疫性疾病，还可以扩展到更常见的疾病。武田制药研究主管Andy Plump就十分看好该方向，他说“这只是冰山一角，但看起来非同寻常”。与此同时，挑战依然存在。一方面，目前治疗癌症的细胞疗法往往与副反应的发生有关，甚至在极少数情况下可能是致命的。但对于肿瘤患者而言，经过获益评估后，这种风险比那些患有慢性疾病的人更容易接受。另一方面，CAR-T的生产、管理也很复杂，患者只能在主要的治疗中心获得，这都限制了CAR-T等细胞产品更广泛使用的潜力。出于这部分考量，一些人认为，较新的“现成”替代品可能更合适，但答案需要时间来体现。至少有十几家初创公司、生物技术公司和大型制药巨头加码竞技，并已开展相关的研究，近况如何？写意君特编译Biopharmadiv相关报道，以飨读者。1攻克狼疮并非坦途SLE是一种慢性自身免疫性疾病，其特点是自身免疫系统错误地攻击身体自身组织，导致多系统受累，如关节、皮肤、肾脏、心脏、肺部、血管和神经系统。并且特征性“耀斑”来得不可预测，可能持续数天或数周。虽然大多数人可以控制他们的疾病并长寿，但这种情况可能导致肾衰竭或因心脏相关并发症而死亡。根据美国狼疮基金会的数据，美国约有150万人，全球约有500万人患有这种疾病，患者多为育龄妇女，但科学家至今尚不清楚原发发病机制。2016年发表在《自然评论风湿病学》上的一项研究发现，每名SLE患者平均每年的直接医疗保健费用约为3万美元。该研究还确定，平均每年的生产力成本（由于SLE造成的经济生产力损失）在1252美元到2万美元之间。治疗SLE目前主要依赖于免疫抑制剂和抗炎药物，如皮质类固醇和羟氯喹。然而，这些治疗方法往往伴随着长期使用的副作用，包括感染风险的增加和骨质疏松等。此外，由于SLE病情波动和个体反应的不确定性，实现有效的疾病控制仍然是一个挑战。因此，寻找更有效且副作用更小的治疗策略一直是医学研究的重点。现阶段已有三种SLE药物进入市场。2011年，GSK开发的Benlysta在美国获批，用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的SLE成人患者。随后2019年，该药登陆中国市场。Benlysta一经上市，销售逐年增长：2018年到2022年，销售额分别为6.32亿美元、7.83亿美元、9.23一枚预案、12.03亿美元、14.25亿美元。（图源：药怪站住）2022年11月，Aurinia Pharmaceuticals宣布其环肽药物其Lupkynis获英国药品和保健品管理局（MHRA）批准上市，成为首个成人活动性狼疮肾炎 (LN，狼疮的一种) 治疗药物。此前，欧盟委会会（EC）、FDA也对该药的上市申请开出绿灯。还有阿斯利康的Saphnelo。2021年，该药首次问世美国。次年，该药的全球销售额即达1.16亿美元。更有行业人员预计，2026年，该药销售额可达14.58亿美元。此外，尽管临床结果令人失望，罗氏的抗癌药物利妥昔单抗有时也被超说明书使用于SLE患者。但以上提及药物都有局限性——并不是每个人都对单抗治疗有反应，患者可能会继续发作，需要他们尝试不同的治疗方法。此外，使免疫系统变钝的药物，如类固醇，会使患者容易受到感染。2揭秘细胞疗法工作机理目前，美国已批准了六种CAR-T细胞疗法，用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。它们是通过对患者的免疫细胞进行基因改造来发现的，以发现癌性B细胞表面发现的蛋白质。这些细胞通常产生保护性抗体，也与一系列自身免疫性疾病有关。例如，在SLE中，B细胞可失控并产生破坏健康组织的抗体。从机理上来看，CAR-T疗法会消灭B细胞，无论该细胞是否存在癌变。这种效应促使埃尔朗根·纽伦堡弗里德里希亚历山大大学的Georg Schett及其同事在狼疮患者中测试CAR-T疗法。2021年，在《新英格兰医学杂志》上发表了一份相关病例报告，一年后又对另外四名研究志愿者进行了跟进，并将结果发表在《自然》上。Schett等人发现，CD19 CAR-T CD19 CAR-T不仅耗尽了B细胞计数，并使参与者的疾病进入缓解期，这种缓解在不使用其他药物的情况下持续存在。值得注意的是，接受治疗的人仍然对疫苗有反应。患者的传染病抗体水平“基本保持不变”，投资银行William Blair的分析师在最近的一份报告中提道，该细胞疗法在患者中副作用轻微。而当B细胞再生时，疾病症状没有恢复，这也支持CAR-T疗法“重启”免疫系统的观点。对于制药商来说，这些发现表明，如果设计得当，细胞疗法可能会治愈一些自身免疫性疾病。BMS首席医疗官Samit Hirawat认为，这使患者受益的潜力巨大。然而，目前尚不清楚反应会持续多久，或者人们是否需要在以后接受重新治疗。由于CAR-T疗法是在大批SLE患者中研究的，因此，该结果“无法复制”。此外，CAR-T还涉及化疗“预处理”方案，为患者准备治疗。但William Blair分析师认为，治疗可能导致严重的免疫和神经系统副作用，这在自身免疫性疾病环境中，患者和医生无法接受。更严重的是，FDA对所有可用的CAR-T疗法发出了安全警告，此前对患者在治疗后发生继发性恶性肿瘤的报告进行了审查。这些风险将要求开发人员，减轻CAR-T的已知安全问题。致力于调整这些疗法的公司表示，他们的目标是微调用于自身免疫性疾病的方法。“我认为整个行业都在问：我们如何才能在收益-风险概况和调节过程中工作？理想情况下，将治疗窗口提前，而不是等到患有更严重的难治性疾病，或许是个方法。”诺华美国部门负责人Victor Bulto说。3哪些公司正在路上？根据美国联邦数据库数据，约有十几家公司启动了测试在SLE中细胞疗法的试验，已有六家公司获得FDA批准临床。去年，诺华和BSM就开始了细胞疗法相关I期试验推向市场的产品，都对其进行调整以缩短制造时间，提高安全性并提高效力。Hirawat指出，Schett的研究表明，开发人员可以用比治疗癌症更低且理论上更安全的剂量为SLE带来益处。这在一定程度上是因为，SLE中靶向的B细胞比淋巴瘤或白血病中的癌细胞少。“我们也不希望看到与恶性肿瘤相同的副作用。”他说。（选择SLE的临床细胞疗法）除了BMS和诺华之外，还有Kyverna Therapeutics，这是一家资金雄厚的生物技术初创公司，今年1月，申请了首次公开募股。目前，Kyverna已获得美国国立卫生研究院的许可，选择靶向CD19蛋白与其它竞争对手同台竞技。此外，阿斯利康去年收购的Gracell Biotechnologies、Cartesian Therapeutics以及初创公司Cabaletta Bio Cabaletta Bio和ImmPACT Bio，也在推进各自的产品。还有一系列细胞治疗公司，都表示未来将细胞疗法用于治疗SLE和其他自身免疫性疾病，如Fate Therapeutics，CRISPR Therapeutics和Autolus Therapeutics。将视线拉回国内，中国的生物技术公司和学术研究人员也在投资狼疮研究。同样来自联邦数据库的信息，有近十几项学术或行业支持的试验正在进行中，包括药明巨诺、基因化学和精密生物。还有一些尚未正式公开宣布试验计划，但对此很感兴趣的公司，如武田。“尽管我们在细胞疗法治疗自免疾病这条赛道远远落后，但我们仍然认为我们有一条道路。”Plump说。原因之一在于，不是每个人都在追求相同的方法。一些公司拥有靶向BCMA以及CD19的细胞疗法，另一些人正在研究不同的目标，或正在调整方案、更换靶点以提高效力。与此同时，Artiva Biotherapeutics、Fate和Sana Biotechnology等公司正在尝试依赖健康供体细胞的方法。这些所谓的同种异体治疗作为癌症疗法一直在苦苦挣扎，但一些开发人员声称，在自身免疫性疾病中，他们可能比个性化或“自体”治疗更具优势。这些公司认为，供体衍生疗法的优势，如更便宜的生产成本或更低的副作用，这更为重要。“自身免疫性疾病的自体细胞疗法将非常具有挑战性。”Versant Ventures的董事总经理Carlo Rizzuto说。Versant Ventures是一家风险投资公司，投资了同种异体细胞疗法开发商Century Therapeutics。对于同种异体“现货”的方法，一些业内人士认为基于干细胞疗法是可行路径之一。同时，细胞疗法还可能面临来自新型抗体药物的竞争，这些药物旨在更好地消耗B细胞计数。例如，罗氏和强生的药物处于SLE研究的中后期测试阶段。“我们将不得不看看科学如何在所有这些模式中发展，看看哪一种最适合哪些患者。”诺华的Bulto说。（FDA批准测试的SLE细胞疗法）4开启自免更广的星图有预言称，今年和明年的相关临床试验结果可能会建立在Schett的研究基础上。正在进行的测试正在招募患有SLE或LN的患者。一些开发人员也在招募患有其他自身免疫性疾病的人，这可能为细胞疗法的其他潜在广泛应用提供更多“线索”。Kyverna去年公布了LN研究的早期结果，并正在招募患者。根据联邦数据库的数据，更全面的读数可能会在2025年出现。该公司还计划在系统性硬化症、重症肌无力和多发性硬化症中测试其治疗方法。去年，诺华在一项开放标签、单臂、多中心I/II期研究CYTB323G12101中，其疗法YTB323治疗SLE的研究中取得初步发现。该临床试验的初步数据包括前三名哨点患者，表明良好的安全性、CAR-T细胞扩增、B细胞耗竭和初始疗效，支持继续研究以评估YTB323在srSLE中的疗效，预计2024年下半年将有更多数据。布里斯托尔迈尔斯大学今年也了解到该项目的潜力，并打算扩展到多发性硬化症、肌炎和其他疾病。Cabaletta表示，它将在2024年上半年分享狼疮或肌炎患者的更多结果。其他公司，如Fate、Nkarta和CRISPR Therapeutics走的相对更快，则打算在2024年开始患者给药。毫无疑问，努力需要结出硕果，投资才能以如此迅猛的速度继续下去，坦诚来说，CAR-T在狼疮方面的潜力“无法持续维持该行业的巨大能量”。但有希望的是，即使刚刚开始接触该领域，自免疾病市场，无疑是一个非常令人兴奋的领域。参考文献：1.CAR-T for lupus: the ‘tip of the iceberg’ for cell therapy in autoimmune disease；biopharmadive2.CAR-T pioneer Carl June on founding startups and cell therapy’s next act；biopharmadive3.自身免疫性疾病中的B细胞。Scientifica（开罗）。2012;2012:215308.doi：10.6064/2012/215308.更多优质内容，欢迎关注↓↓↓