Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗

2024-03-23

免疫疗法

本期话题：IBD，治疗，诊断，生物制剂，药物研发，治疗靶点，纳米医学，整合素，椰水，Parvus Therapeutics，艾伯维，德琪医药，依拉环素，科迪乳业，Triplebar，菲仕兰该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Lancet：克罗恩病—希望与挑战（综述） Lancet——[168.9] ① 克罗恩病是一种慢性胃肠道炎症性疾病，通常影响回肠末端和结肠近端，以透壁性炎症为主要特征；② 克罗恩病的病因尚不完全清楚，目前认为是多因素相互作用的结果，由环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌群参与下，启动肠道异常免疫应答，最终引起免疫损伤和炎症；③ 克罗恩病的主要症状为腹痛、腹泻、体重下降，病程隐匿且进展缓慢，伴随一系列肠外病症，包括口腔溃疡、脊柱关节炎、眼炎、皮肤损害、肝胆疾病等；④ 克罗恩病缺乏诊断的金标准，消化道内镜加组织活检是帮助确诊的重要手段，治疗策略不仅是达到临床缓解，还包括更深层次的内窥镜愈合、考虑辅助组织学和跨壁靶标以及心理舒缓等；⑤ 目前可以通过药物和手术来治疗，未来可能通过饮食与生物或小分子药物相结合，以及改进监测工具和预测生物标志物来改善克罗恩病。【原文信息】 Crohn's disease 2024-03-01 , doi: 10.1016/S0140-6736(23)02586-2 JAMA：溃疡性结肠炎的症状、诊断和治疗 JAMA——[120.7] ① 本文全面介绍了溃疡性结肠炎的症状、诊断和治疗方法，为患者和医疗专业人员提供了宝贵的信息；② 溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠道疾病，常见症状包括腹泻、直肠出血、腹痛等，且可能引发关节炎、胆管炎或眼部炎症；③ 溃疡性结肠炎患者抑郁、焦虑、睡眠障碍和性功能障碍增加，诊断后20年内患结肠癌的风险是普通人群的1.7倍；④ 诊断依据包括胃肠道症状、血液和粪便检测以及结肠镜检查，治疗方法根据疾病严重程度和受影响的结肠部位而定，包括药物治疗和结肠切除手术；⑤ 患者应1-5年进行一次结肠镜检查，以预防病情恶化或筛查结直肠癌。【原文信息】 What Is Ulcerative colitis? 2024-02-02 , doi: 10.1001/jama.2023.23814 Lancet子刊：新诊断的克罗恩病患者应采用自上而下治疗策略 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 招募386名新诊断的活动性克罗恩病患者，抽取血液来检测由T细胞转录特征定义的预后生物标志物，然后随机分配到自上向下的治疗策略（即早期联合使用英夫利昔单抗和免疫调节剂）或加速逐步治疗（传统方法），其中379名参与者（自上而下组189名；加速逐步升级组190名）的主要结果数据是可用的；② 相比加速分级治疗组，自上向下治疗组的患者的持续性无类固醇和无手术缓解（79%对比15%）比例更高；③ 在自上向下治疗组中，不良事件（包括疾病复发）和严重不良事件更少，需要腹部手术的并发症更少，且严重感染的发生率没有差异；④ 所测试的预后生物标志物与治疗没有相互作用效应，不能应用于临床；⑤ 研究结果表明，对于新诊断的活动性克罗恩病患者，联合使用英夫利昔单抗和免疫调节剂的自上而下治疗在1年内取得了明显更好的结果，应考虑将自上而下治疗作为标准护理。【原文信息】 A biomarker-stratified comparison of top-down versus accelerated step-up treatment strategies for patients with newly diagnosed Crohn's disease (PROFILE): a multicentre, open-label randomised controlled trial 2024-02-21 , doi: 10.1016/S2468-1253(24)00034-7 Lancet子刊：治疗急性重症溃疡性结肠炎的新进展和未解之谜（综述） Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 观点、治疗效果预测及新兴治疗方案的最新进展；② 重点总结了ASUC临床管理中一线类固醇静脉注射、二线抗体类药物在临床实践中尚未解决的问题和最新的改进及效果的评价，一线或二线治疗失败的早期预测，以及JAK抑制剂作为新兴治疗角色的重要性；③ 尽管对ASUC的病理机制尚不清楚，但宿主-微生物相互作用的失调可能是ASUC的关键因素；④ 基于多组学工具的个性化治疗框架的开发是未来ASUC临床管理的重要方向。【原文信息】 Acute severe ulcerative colitis management: unanswered questions and latest insights 2024-03-01 , doi: 10.1016/S2468-1253(23)00313-8 尽早使用生物制剂治疗克罗恩病，临床愈后更佳 Gastroenterology——[29.4] ① 本研究探讨了早期使用生物制剂对克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者（包括儿童和成人）疾病结果的影响，发现早期生物制剂治疗对CD患者减少手术风险和类固醇依赖性有显著效果，而对UC患者的影响不明显；② 纳入34375名患者（5240名为儿童），7,452/19,264名CD和2,235/15,111名UC患者接受生物制剂治疗；③ 早期使用生物制剂治疗的CD患者，诊断后10年内CD相关手术概率逐渐减少但幅度不大，其中治疗时间>2-3年和0-3个月之间存在显著差异，而0-3个月与>3-12个月之间没有差异；④ UC患者10年内发展成类固醇依赖的概率，0-3个月（19%）显著低于>2-3年(31%)和1-2年期间（37%）；⑤ UC患者中，治疗起始期间在结肠切除术或类固醇依赖率之间没有显著差异；⑥ 儿童患者中也观察到类似的趋势。【原文信息】 Early initiation of biologics and disease outcomes in children and adults with inflammatory bowel diseases: results from the nationwide epi-IIRN cohort 2024-02-06 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.041 国内团队：酵母微囊搭载抗氧化物质缓解溃疡性结肠炎 Bioactive Materials——[18.9] ① 西安交通大学Li Runqing、张明真团队联合西安医学院张明鑫团队成功开发了一种基于金属多酚网络（MPN）的新型药物递送系统，有效缓解溃疡性结肠炎（UC），通过三重肠道微环境改造实现了抗氧化、抗炎和调节肠道菌群的同步治疗；② MPN装载抗炎活性多酚化合物姜黄素（Cur）生成Cur-MPN，并通过酵母微囊（YM）包裹形成CM@YM，保护Cur-MPN抵御恶劣的胃肠环境，并增强对炎症结肠的靶向和滞留能力；③ CM@YM通过口服给药，能够通过清除ROS、降低促炎细胞因子、调节巨噬细胞向M1极化，恢复屏障功能并维持肠道稳态，缓解DSS诱导的结肠炎并具有保护和治疗效果；④ CM@YM通过改善细菌多样性及增加短链脂肪酸含量，将肠道微生物组调整至有利状态。【原文信息】 Robust reactive oxygen species modulator hitchhiking yeast microcapsules for colitis alleviation by trilogically intestinal microenvironment renovation 2024-03-05 , doi: 10.1016/j.bioactmat.2024.02.033 国内团队Nature子刊：P2Y14R或是治疗炎症性肠病的潜在靶点 Nature Communications——[16.6] ① 苏州大学的李环球和中国药科大学的胡庆华团队合作发表文章，揭示嘌呤受体P2Y14R参与溃疡性结肠炎的作用机制，为炎症性肠病的治疗提供了潜在的治疗靶点；② P2Y14R与UC患者黏膜活检的炎症评分呈正相关，且在实验性结肠炎小鼠的肠上皮细胞中过表达，而肠上皮细胞特异性缺乏P2Y14R的雄性小鼠显示出较少的肠道损伤；③ P2Y14R的缺失通过cAMP/PKA轴限制了cAMP响应元件结合蛋白的转录活性，后者结合到Ripk1的启动子上，抑制肠上皮细胞的坏死；④ 通过虚拟筛选和化学优化设计了P2Y14R拮抗剂HDL-16，表现出显著的抗结肠炎效果。【原文信息】 Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial Cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis 2024-03-07 , doi: 10.1038/s41467-024-46365-x 陆军医大Nature子刊：新型纳米粒子靶向输送PD-L1-Fc治疗IBD Nature Communications——[16.6] ① 陆军军医大学的陈磊、张定林与团队发表文章，表明用活性氧响应性纳米粒子递送PD-L1到肠道炎症部位，可增加PD-L1的疗效与安全性，为炎症性肠病（IBD）的靶向治疗提供了新思路；② 这种纳米颗粒能够控制PD-L1-Fc在结肠炎症部位的积累与释放，比系统性给药更有效地缓解炎症症状，减少不良反应；③ 纳米颗粒递送的PD-L1-Fc影响促炎和抗炎细胞因子的产生，减少了巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的浸润，增加调节性T细胞、Th1和Tfh细胞的频率；④ 此外，它还重塑肠道菌群组成，并增加短链脂肪酸的产生，为IBD的靶向治疗提供了一种有效且安全的策略。【原文信息】 Targeted delivery of Fc-fused PD-L1 for effective management of acute and chronic colitis 2024-02-23 , doi: 10.1038/s41467-024-46025-0 Nature子刊：多组学分析抗整合素治疗对溃疡性结肠炎细胞的影响 Nature Communications——[16.6] ① 本研究通过单细胞转录组和蛋白质组分析，揭示了抗整合素抗体Vedolizumab（VDZ）在治疗溃疡性结肠炎（UC）时对不同细胞亚群的广泛影响；② VDZ治疗与循环和组织中的单核吞噬细胞（MNP）亚群的变化相关，同时也观察到淋巴细胞的轻微变化；③ 空间多组学分析显示，在活动性结肠炎中，MNP和成纤维细胞亚群的丰度和邻近性趋于增加；④ 对存档样本进行空间转录组学分析，发现与VDZ响应性相关的上皮细胞、MNP和成纤维细胞富集基因，强调了这些亚群在UC中的重要作用；⑤ 本研究有助于增强对UC治疗有反应和无反应的理解。【原文信息】 Single-cell and spatial multi-omics highlight effects of anti-integrin therapy across cellular compartments in ulcerative colitis 2024-02-19 , doi: 10.1038/s41467-024-45665-6 椰水或可作为溃疡性结肠炎的辅助治疗 Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12.6] ① 椰子水具有抗炎作用，可以调节肠道微生物组，并且是丰富的钾来源，而这项研究发现，椰子水作为轻至中度溃疡性结肠炎（UC）患者的辅助治疗，能显著提高临床缓解率；② 纳入121名轻度至中度活动性UC患者，随机接受椰子水+标准医学治疗或安慰剂+标准医学治疗，治疗8周；③ 椰子水组，临床反应率、临床缓解率和粪便钙卫蛋白<150μg/g的比例均显著高于安慰剂组；④ 椰子水组，与临床指标显著或趋势性负相关的细菌分类群的相对丰度在8周时增加，这种效应与疾病活动和膳食纤维无关；⑤ 不良事件相当，并且没有患者出现高钾血症；⑥ 这项研究为UC的治疗提供了新的思路，值得进一步深入研究和临床应用。【原文信息】 Coconut water induces clinical remission in mild to moderate ulcerative colitis: double-blind placebo controlled trial 2024-01-24 , doi: 10.1016/j.cgh.2024.01.013 Parvus Therapeutics与艾伯维达成IBD药物开发合作 ① 近日，Parvus Therapeutics公司宣布与艾伯维公司达成一项全球独家许可合作协议；② 艾伯维将获得Parvus Therapeutics公司通过Navacim平台开发的炎症性肠病（IBD）疗法开发和商业化选择权；③ Parvus Therapeutics公司将获得预付款和潜在投资，并有资格获得未来开发和商业里程碑款项；④ 目前，Parvus Therapeutics公司通过Navacim平台开发的管线涵盖IBD、1型糖尿病、多发性硬化、类风湿关节炎、预防移植排斥反应和乳糜泻等项目。【原文信息】速递 | 联手抗击自身免疫疾病，艾伯维达成合作 2024-03-22 , 药明康德依拉环素被列入世卫组织更新的MIA清单 ① 近期，世界卫生组织在更新的“医学上重要的抗微生物药物”（MIA）清单中，将氟环素单独归类为新的抗菌药物类别；② 氟环素对四环素侧链全新改造，耐药机制发生变化，依拉环素成为氟环素类中唯一的抗菌药物；③ 依拉环素用于治疗多重耐药菌在内的革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌等所引起的感染；④ 云顶新耀旗下依拉环素于2023年3月获得国家药监局的批准，并于当年7月成功商业化上市。【原文信息】依拉环素被列入世界卫生组织更新的具有重要医学意义的抗微生物药物清单，并成为氟环素类唯一的抗菌药物 2024-03-21 , 云顶新耀德琪医药启动TG-022 2期剂量扩展阶段研究 ① 3月20日，德琪医药宣布，在中国和澳大利亚启动ATG-022的CLINCH研究剂量扩展阶段试验；② 该研究的剂量扩展阶段计划入组胃癌和其他实体瘤患者；③ ATG-022是一款作用于紧密连接蛋白18.2（Claudin 18.2）的抗体偶联药物，在治疗胰腺癌和胃癌上分别获得FDA颁发的孤儿药资格认定；④ 此前，正在进行中的CLINCH研究已经取得了优异的初步临床数据，患者达到部分缓解和完全缓解。【原文信息】德琪医药在中国和澳大利亚启动Claudin 18.2抗体偶联药物的II期剂量扩展阶段研究 2024-03-21 , 医药魔方科迪乳业股票在退市板块恢复转让 ① 3月19日，科迪乳业宣布，其股票将在退市板块恢复转让，转让方式为每周三次；② 股票转让首日开盘参考价定为0.82元/股，首日成交不设价格涨跌幅限制；③ 投资者参与股票转让需通过中原证券或其他合格券商，且买卖单位需为100股的整数倍；④ 2022年9月，科迪乳业因无法清偿到期债务申请破产重整；⑤ 经过破产重整程序，科迪乳业及三家子公司合并重整计划已于2023年12月执行完毕，暂停转让因素已消除。【原文信息】这家乳企的股票，将在退市板块恢复转让！ 2024-03-19 , 新乳业 Triplebar与菲仕兰合作生产乳铁蛋白 ① 近日，Triplebar Bio公司宣布与菲仕兰达成一项合作，双方将通过精密发酵技术合作生产乳铁蛋白；② 该合作旨在满足乳铁蛋白日益增长的市场需求，预计到2030年乳铁蛋白的市场规模将翻倍；③ 乳铁蛋白通常用于高端婴儿配方奶粉，可以促进婴幼儿肠道成熟和免疫力发育，并且也因其抗菌效果而受到青睐；④ 精密发酵技术带来的乳铁蛋白产量是传统方法无法达到的，并且可以减少对牛奶、水资源和土地使用的影响。【原文信息】 Triplebar Announces Partnership with FrieslandCampina Ingredients on Lactoferrin 2024-03-20 , Daily Caller 感谢本期日报的审核者：RZN，章台柳，Zhonghua，圆圈儿，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病 0315 | 顶刊小高潮：王良静等Cell重磅突破，Science三文聚焦肠菌 0314 | 今日Nature：抵御肠道感染，菌群色氨酸代谢物有新招 0313 | 朱书/潘文等Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？