全球新药进展早知道 08-29

2023-08-29

研发

·原创

突破性疗法孤儿药临床获批临床研究

药物研发进展

1.一线治疗非小细胞肺癌，杨森双特异性抗体组合递交监管申请

近日，强生旗下杨森（Janssen）公司宣布，已经向美国FDA递交补充生物制品许可申请（sBLA），寻求批准双特异性抗体疗法Rybrevant（amivantamab）与化疗联用，一线治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在世界范围内，肺癌是最常见的癌症之一，NSCLC占所有肺癌病例的80%至85%。NSCLC中最常见的突变是EGFR的突变，这是一种控制细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。晚期、并伴有EGFR突变的NSCLC患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的五年生存率低于20%。而携带EGFR外显子20插入突变的患者的预后尤为不良，真实世界的5年生存率只有8%。Rybrevant是一款人源化EGFR/MET双特异性抗体。它具有多重抗癌的作用机制，不但能够阻断EGFR和MET介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和耐药性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。Rybrevant于2021年5月获得美国FDA的加速批准，用于治疗经FDA批准的检测发现EGFR外显子20插入突变、接受铂类化疗过程中或化疗后病情进展的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。这一申请得到3期临床试验PAPILLON的支持。今年7月，杨森宣布PAPILLON研究达到了主要终点，接受Rybrevant联合化疗的患者与单独接受化疗的患者相比，无进展生存期有了显著统计学意义和临床意义的改善。Rybrevant与化疗联合治疗的安全性与单独治疗方案的安全性一致。

2.注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液获NMPA批准上市

近日，NMPA批准了山西锦波生物医药股份有限公司生产的注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液创新产品注册申请。2022年1月，锦波生物的“重组III型人源化胶原蛋白冻干纤维”被中国医药生物技术协会选入“2021 年中国医药生物技术十大进展”。该产品为无色或类白色液体，由重组Ⅲ型人源化胶原蛋白和0.9%的生理盐水组成，适用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）。该产品采用的重组胶原蛋白生物材料可组装成胶原蛋白纤维网，对细胞、组织起支撑作用，使皱纹塌陷的部位得到物理填充。产品免疫原性风险可控，注射后会逐渐被体内胶原蛋白酶分解吸收。药品监督管理部门表示：将加强该产品上市后监管，保护患者用械安全。锦波生物是国内领先的、具有代表性的已实现重组胶原蛋白特别是重组人源化胶原蛋白产业化的企业。公司募集资金共2.32亿元用于重组人源化胶原蛋白新材料及注射剂产品研发项目，项目在骨科、关节炎、糖尿病、心血管病、妇产科、眼科、牙科、皮肤科等领域均具有巨大潜在市场空间。通过不断创新，锦波生物已完成包括Ⅰ型、Ⅲ型、XVII型等重组人源化胶原蛋白主要的基础研究。

3.永泰生物预防肝癌术后复发新药EAL拟纳入突破性疗法

8月28日，CDE官网显示，永泰生物扩增活化的淋巴细胞（EAL）拟纳入突破性疗法，用来预防原发性肝细胞癌根治性切除术后复发。公开资料显示，EAL是一款多靶点肿瘤细胞免疫治疗产品，依托活化的自体淋巴细胞（AAL）技术。体内药效学试验结果表明，EAL®对肿瘤靶细胞具有良好的杀灭作用，且产品整体安全性表现良好。并且多个临床研究显示，EAL®在实体瘤治疗领域具有显著功效。EAL是“扩增活化的淋巴细胞（Expanded Activated Lymphocyte）”的简称，是我国首个被国家药监局批准、正在进行确证性II期临床试验的、用于预防肝癌术后复发的非基因修饰类个体化细胞治疗药物，主要药效成分为杀伤性T细胞。其作用机制，是通过在体外激活并扩增来源于患者自身具有抗肿瘤活性的T细胞，输注给患者自身，预防肿瘤的复发。体内药效学试验结果显示，EAL对肿瘤靶细胞具有良好的杀灭作用，整体安全性表现良好。此外多个临床研究显示，EAL在实体瘤治疗领域具有显著功效。目前，EAL正在进行以预防肝癌术后复发为临床适应症的II期临床试验研究。永泰生物表示，预期2024年上市该产品。由于多个临床研究显示，EAL对治疗肝癌外的多种肿瘤具有功效。因此在EAL获批上市后，永泰生物计划将其临床适应症扩展至肺癌、胃癌和急性髓系白血病等疾病。

4.本导基因体内基因编辑疗法BD112获欧盟孤儿药资格，治疗亨廷顿舞蹈症

8月28日，本导基因发布新闻稿称，其BD112体内基因编辑疗法获得了欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格，拟用于治疗亨廷顿舞蹈症。BD112是一款基于原创性VLP递送技术的体内基因编辑创新疗法，VLP可以实现高效、瞬时的CRISPR基因编辑递送。亨廷顿舞蹈症（HD）是一种常染色体显性遗传疾病，会导致脑细胞死亡。早期症状往往是情绪或智力方面的轻微问题，接着是不协调和不稳定的步态。随着疾病的进展，身体运动的不协调变得更加明显，能力逐渐恶化直到运动变得困难，无法说话,心智能力则通常会衰退为痴呆症。该病症状通常在出现在30到50岁之间，但可以从任何年龄开始发生。在带有与罹患此症相关异常的染色体家族中，其成员可能在较年轻时就发病。大约8％的病例在20岁以前发病，其典型症状与帕金森病更近似。此症患者经常会低估了自身病状。亨廷顿舞蹈症目前无法治愈。在病程进展至末期时，患者需要全时间的照顾。该病会引发像肺炎、心脏病等并发症，也会因为跌倒造成身体受伤，这些原因都会降低患者的预期寿命。经统计，此症患者在确诊后的十五年到二十年之间死亡率最高。根据本导基因新闻稿，本次BD112获得欧盟孤儿药资格是一个重要的里程碑，将激励本导基因团队继续开发全球创新管线，为全球患者提供安全有效的基因治疗药物。

5.勃林格殷格翰survodutide三项肥胖全球III期临床试验中国同步递交

8月25日，勃林格殷格翰中国向NMPA递交了针对超重或肥胖人群的三项survodutide（GCGR/GLP-1R双重激动剂）注册性III期国际多中心研究，此次递交与全球同步。此前公布的针对超重或肥胖人群开展的剂量探索性II期研究的数据表明，在为期46周的survodutide治疗期后，患者体重减轻可高达19%1，中国患者也参与了此项II期研究。基于既往研究成果，即将开展的三项全球III期临床试验，主要考察survodutide的疗效和安全性。更多研究细节将在三项研究启动前公布，全球计划在2023年底入组患者。据报道，2016年全球有超19亿成年人超重（定义为身体质量指数（BMI）≥25），其中超6.5亿人为肥胖（定义为BMI≥30）。世界肥胖联合会预测，到2025年，可能有27亿成年人超重或肥胖，这将成为全球健康挑战，也给个人、医疗保健系统和社会带来沉重的负担。超重和肥胖是复杂的慢性疾病，涉及异常或过多的脂肪堆积，可对个人的整体健康构成风险。Survodutide 是一种GCGR/GLP-1R双重激动剂，可同时激活胰高血糖素样肽-1（ GLP-1 ）受体和胰高血糖素（GCG）受体，这对于控制代谢功能至关重要。在另一项II期研究中评估了survodutide对NASH和肝纤维化（F1/F2/F3期）成人患者（无论是否患有2型糖尿病）的治疗效果，该研究获得了美国FDA的快速通道认定。Survodutide由勃林格殷格翰和Zealand Pharma联合开发，是勃林格殷格翰在代谢心肾疾病领域研发组合的组成部分。

6.创新降血脂RNAi疗法积极临床结果发表

近日，Arrowhead Pharmaceuticals公司在《自然》子刊Nature Medicine上发表其降血脂RNAi疗法ARO-ANG3的1期试验结果。分析显示，该药物耐受性良好，可显著降低受试者的甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平。重复给药后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平也随之降低，药效可维持三个月以上。ARO-ANG3是一款通过皮下注射、靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）mRNA的RNAi疗法，ANGPTL3是一种由肝脏分泌产生的代谢调节因子，是调控血清脂质和脂蛋白代谢过程的关键调节因子。ANGPTL3可以抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），从而促进血管内TG的清除。此外，它还可以抑制内皮脂肪酶（EL），这是一种参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）分解代谢过程的关键酶，因此ANGPTL3对于HDL-C和VLDL-C的水平也有着一定影响。这项ARO-ANG3的首次人体试验为一项随机、安慰剂对照、开放标签的1期试验，该试验主要目的为评估ARO-ANG3的安全性，次要目的为评估药物在健康受试者中的药代动力学以及药物的药效学。ARO-ANG3通常显示良好的耐受性，活性药物组和安慰剂组治疗后出现的不良事件频率相似。分析显示，ARO-ANG3在健康受试者中的全身吸收迅速且持续，平均Tmax（达到最大血浆浓度的时间）为6.0-10.5小时，给药后24-48小时内从血浆中清除，药物平均半衰期为3.9-6.6小时。

7.应世生物全球首创ADC药物获中国临床试验许可

8月28日，应世生物宣布其正在开发的全球首创抗体偶联毒素（ADC）药物OMTX705已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）颁发的临床研究批件。OMTX705以成纤维细胞活化蛋白（fibroblast-activating protein，FAP）为靶点，是全球首个靶向该目标蛋白的ADC药物。FAP是一种糖基化膜蛋白，在包括胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤组织中均存在过度表达，尤其高度特异表达在活化的肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）表面。CAF是肿瘤微环境中最丰富的细胞组分之一，对肿瘤耐药微环境的形成至关重要。基于相关研究，公司与西班牙创新药公司Oncomatryx合作，授权引入OMTX705亚洲权益，并独立验证该款药物在体外和体内多种消化道肿瘤研究模型中的抗肿瘤活性，目前正在准备进一步推进临床开发。OMTX705是应世生物目前获批IND的第三款创新药，是公司首款进入临床的ADC创新药，同时也是全球首款进入临床的靶向FAP ADC创新药。近年来，公司在依托转化医学研究，基于现有管线布局，针对肿瘤耐药未满足临床需求，加速开发新一代ADC药物。同时，公司基于核心品种，全球首创FAK小分子抑制剂IN10018（Ifebemtinib）的大量靶点机制和转化医学研究，已确认该款药物能与不同ADC在多种肿瘤中协同增效，具备广泛的联合治疗潜力。公司目前正在积极拓展与多家ADC创新药物公司的合作开发事宜。

8.和铂医药抗体偶联药物（ADC）HBM9033在美国获批新药研究许可

8月28日，和铂医药发布公告，HBM9033获得FDA批准进行临床试验，用于治疗晚期实体瘤。HBM9033为一款靶向MSLN的ADC新药，也是和铂医药首款进入临床阶段的ADC新药。HBM9033采用独特设计，Linker血浆中稳定但在肿瘤组织特异性裂解释放payload。HBM9033特异性靶向人间皮素（Mesothelin, MSLN），该肿瘤相关抗原在包括间皮瘤，卵巢癌，肺癌，乳腺癌和胰腺癌等多种实体瘤中上调。HBM9033中的全人源单克隆抗体由Harbour Mice®平台产生，与可溶性MSLN相比，其能更好地与膜结合型MSLN结合并最大限度减少游离型MSLN的干扰。该ADC利用肿瘤特异性可切割链接物和新型拓扑异构酶抑制剂来提高稳定性和活性。HBM9033独特的抗体和连接符载荷设计已在临床前研究中展现出卓越的疗效和安全性。HBM9033由和铂医药与宜联生物合作开发。该项I期研究旨在评估HBM9033在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。王劲松博士表示“HBM9033是和铂医药首项ADC 临床资产，有望成为靶向人间皮素同类最佳疗法。基于HCAb PLUS™平台在ADC领域的广泛应用，我们已建立了结合内部开发与外部合作的ADC生态系统。随着与合作伙伴不断取得积极进展，我们将持续提升在ADC领域的全球影响力。”

9.布瑞迅药业治疗失眠一类创新药BrP-01096获批准

近日，布瑞迅药业治疗失眠的一类创新药BrP-01096获得国家药监局临床试验批准。BrP-01096是一款自主研发的口服小分子选择性食欲素受体（OX2R）拮抗剂，属于境内外均未上市的1.1类创新药。布瑞迅药业（南通）有限公司创建于2020年6月，是一家致力于研发神经系统疾病新药的创新型企业。中国失眠患者超过1亿，且在以每年5%速度增加，失眠症患者主要表现为入睡困难、睡眠维持障碍、总睡眠时间减少，顽固失眠会常常情绪低落、记忆力底下、注意力不集中。食欲素受体拮抗剂是一类经过临床检验的、安全有效的新型抗失眠药。OX1R和OX2R双重拮抗剂，国际上已经有3个药物被FDA批准，已经证明了其具有良好的药效和安全性。对Orexin系统进一步的研究发现，在OX1R和OX2R双重拮抗剂的基础上，研发选择性OX2R的拮抗剂具有非常明显的优势。一方面，去除了对抗失眠没有贡献且可能有不利影响的OX1R靶点作用，药效可能更佳；另一方面，降低了因OX1R和OX2R双重拮抗而出现发作性睡病样症状的潜在风险。BrP-01096通过选择性地抑制食欲素2型受体从而改善睡眠，包括加快入睡速度和延长睡眠时间，具有起效快、药效优异、耐受性好、长期服用耐药风险低、停药不反弹等特点。除此之外，选择性OX2R拮抗剂Seltorexant还在临床试验中观察到了潜在的抗抑郁疗效，特别是在抑郁合并失眠的病人中，这类病人长期苦于没有合适的既能抗失眠又能改善抑郁的药物。因此，选择性OX2R拮抗剂有望为这类患者提供新的疗法，具有广阔的临床应用前景。

机构

布瑞迅药业（南通）有限公司