Moderna最新|如何降低mRNA-LNP疫苗不同给药方式毒性风险

2024-04-13

信使RNA疫苗临床1期免疫疗法

导读：2024年1月，美国东北大学与mRNA领军企业Moderna、Intellia联合在Nature Reviews Drug Discovery（一区，影响因子120）发表重磅综述文章：《Strategies to reduce the risks of mRNA drug and vaccine toxicity》。该综述除阐明如何规避mRNA-LNP的毒性风险，同时汇总了mRNA-LNP疫苗/药物的给药方式，包括肌内和肿瘤内给药、皮内和皮下给药、静脉给药和口服给药。今天的文章，菌菌将结合Moderna、BioNTech、Intellia等公司的典型管线，分享mRNA-LNP疫苗/药物的不同给药方式。01mRNA/mRNA-LNP的应用潜力与传统疫苗、药物开发相比，mRNA技术具有制备时间短，经简单序列变化实现应用多样性等优势。短期内针对Wuhan-Hu-1和omicron B.1.1.529的二价疫苗的开发表明，mRNA技术在临床中的快速改进，且二价疫苗相较于原始菌株疫苗对omicron的中和抗体反应更强。数十种使用mRNA技术用于呼吸道和潜伏病毒、罕见疾病、癌症、自身免疫性疾病等的药物和疫苗正在开展临床试验阶段，下文菌菌将以不同的给药方式为线索，列举不同mRNA产品或在研管线的给药方式。02mRNA疫苗/药物的给药途径图1: mRNA-LNP疫苗/药物的给药途径2.1肌内和肿瘤内给药肌内（Intramuscular）和肿瘤内给药（Intratumoural）在临床试验中占主导地位。肌肉注射疫苗因产生少量抗原就能引发先天免疫反应，进而启动适应性免疫而受到关注。两款代表性新冠疫苗mRNA-1273 和BNT162b2、以及首款上市的saRNA疫苗ARCT-154均是通过肌肉给药。MRNA-LNP的大小和表面特性会影响调理作用，从而影响抗原呈递细胞（如巨噬细胞）的摄取，肌内注射mRNA-LNP后，树突状细胞（DCs）、单核细胞和中性粒细胞浸润注射部位，导致局部炎症，与皮下给药相比，该局部炎症短暂且轻微。肌肉注射也是癌症免疫疗法的首选途径。基于mRNA的癌症免疫疗法被转化为肿瘤相关抗原或新抗原，治疗效果依赖于这些抗原充分的翻译和呈递，募集CD8+ 和CD4+ T细胞对抗癌细胞。Moderna的个性化肿瘤抗原疫苗mRNA-4157（肌肉注射）正在进行I期剂量递增研究（NCT03313778），以评估其作为切除实体瘤的单一疗法或与帕博利珠单抗（抗PD1单克隆抗体）联合用于不可切除的实体瘤的安全性。肿瘤内给药也用于癌症免疫治疗。Moderna和阿斯利康AstraZeneca联合开发的mRNA-2752是由LNP包封的编码细胞因子IL-23和IL-36y以及效应T淋巴细胞上的抗肿瘤刺激OX40通路的mRNA，目前也在开展I期临床研究（NCT03739931），以评估其增强患者在实体肿瘤微环境中的免疫应答效应。2.2皮内和皮下给药皮内（Intradermal）给药后，真皮和表皮中的朗格汉斯细胞和DCs为针对病原体的疫苗接种或癌症免疫治疗提供有效的抗原呈递和免疫反应。Acuitas Therapeutics早期发表的一项小鼠试验表明，自扩增mRNA（saRNA）的皮内递送在体内转染效率方面优于电穿孔。BioNTech和Acuitas Therapeutics等合作报道的一项研究显示，皮下（Subcutaneous）给药一款编码血管内皮生长因子C（VEGF-C）的mRNA，已被证明可诱导针对小鼠黑色素瘤模型的强细胞毒性T细胞免疫。此外，皮下给药也可用于免疫目的，并在小鼠黑色素瘤模型中已被证明能够诱导强细胞毒性T细胞免疫。2.3静脉给药静脉（Intravenous）给药后，MRNA-LNP主要分布于脾脏和肝脏，高的脾脏生物分布因MRNA-LNP的活化，促进脾巨噬细胞对MPS的摄取，及MRNA-LNP通过脾窦毛细血管内皮大孔漂移的倾向。肝脏生物分布也因常驻巨噬细胞的摄取和组织外渗而显著。mRNA-LNP重复静脉给药的挑战：因mRNA的瞬时性，需重复给药。MRNA-LNP具有潜在的免疫原性，若先天免疫反应不能用抗炎药避免或抑制，挑战就变成让它们保持短暂、可耐受和轻微的，以避免慢性炎症。除不良反应，重复给予聚乙二醇化纳米药物的另一个挑战是由于加速血液清除（ABC）而损害药代动力学，降低半衰期并显著增加肝脏生物分布。而对于mRNA介导的体内基因编辑疗法，单次给药即能够有效控制疾病进展，因此能够有效避免静脉给药的不足。例如Intellia开发的NTLA-2001和NTLA-2002，均是通过静脉给药。2.4口服给药与吸入式给药口服给药的患者依从性虽高，但在mRNA-LNP领域尚未普及。主要因胃相的酸性pH，使可电离脂质质子化并在胃肠道中过早释放mRNA，导致其被核酸酶迅速降解。最新研究表明，麻省理工学院 Daniel Anderson 团队通过LNP脂质组分比例优化和制剂处方优化提高了LNP的稳定性，实现了肺部靶向的mRNA雾化脂质纳米颗粒（LNP）配方。研究初步证实了吸入式mRNA-LNP的可行性和有效性。03总结这篇文章汇总了mRNA-LNP的给药方式，其实肌肉注射和瘤内注射常用于mRNA疫苗，如已上市的新冠mRNA等；而静脉给药重复给药不具备优势，而单次给药的mRNA介导的体内基因编辑疗法（如NTLA-2001和NTLA-2002）能够绕开此劣势。mRNA医疗产品的给药途径取决于预期应用和疾病病理生理学。在mRNA-LNP制剂开发过程中，应根据给药途径调整配方参数（大小、脂质组成），以改善mRNA靶向组织的药学特征。参考文献 [1] Montaner-Tarbes S, Del Portillo HA, Montoya M, Fraile L. Key Gaps in the Knowledge of the Porcine Respiratory Reproductive Syndrome Virus (PRRSV). Front Vet Sci. 2019 Feb 20;6:38. doi: 10.3389/fvets.2019.00038.[2] Bitounis D, Jacquinet E, Rogers MA, Amiji MM. Strategies to reduce the risks of mRNA drug and vaccine toxicity. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jan 23. doi: 10.1038/s41573-023-00859-3.[3] Jiang AY, Witten J, Raji IO, Eweje F, MacIsaac C, Meng S, Oladimeji FA, Hu Y, Manan RS, Langer R, Anderson DG. Combinatorial development of nebulized mRNA delivery formulations for the lungs. Nat Nanotechnol. 2024 Mar;19(3):364-375. doi: 10.1038/s41565-023-01548-3.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。