10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展

2024-03-27

微生物疗法临床研究

03月27日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：菌群-肠-脑轴，成瘾，抑郁，儿童，神经行为发育，脑容量，认知功能，眼病，益生菌，方法学，安斯泰来，艾伯维，Landos Biopharma，石药集团，康宁杰瑞，GNC，Novonesis。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Outlook：肠道微生物与酒精成瘾的关系 Nature——[64.8] ① 近年来的研究开始揭示肠道微生物组与成瘾行为之间的联系，指出肠道微生物失衡可能会促使大脑产生促进成瘾的信号；② 有研究者认为，肠道中的较高水平的白色念珠菌可能会导致小鼠增加酒精成瘾，这为治疗酒精使用障碍（AUD）提供了新的治疗靶点；③ 肠道与大脑之间的复杂通信被认为通过2种主要方式影响与成瘾相关的行为：“肠道渗漏”引起的炎症反应和肠道微生物产生的神经活性分子（如GABA、5-羟色胺、多巴胺、短链脂肪酸）均可对大脑功能产生影响；④ 早期的肠道微生物群失衡可能使个体更容易成瘾，研究发现肠道微生物组的改变与成瘾行为的脑回路有相关；⑤ 尽管目前对于针对肠道微生物组的治疗方法仍需进一步研究，但营养干预、益生菌和益生元等方法可能最终提高治疗AUD成功的几率。【原文信息】 Could the gut give rise to alcohol addiction? 2024-03-07 , doi: 10.1038/d41586-024-00667-8 国内团队：肠道菌群失调促进抑郁的神经免疫新机制 Microbiome——[15.5] ① 北京中医药大学陈家旭、暨南大学黄俊卿以及李晓娟作为共同通讯作者发表研究，发现慢性不可预测的轻度压力（CUMS）会诱导小鼠展现出明显的抑郁症样行为和认知障碍，这与肠道菌群显著失调、脂多糖（LPS）水平升高有关；② 外周和中枢的补体C3激活以及中枢C3/CR3介导的异常突触修剪在小脑胶质细胞中也被观察到；③ 将CUMS诱导的抑郁模型小鼠的肠菌移植到受体小鼠，会诱发其出现类似抑郁行为和伴随的认知功能障碍，前额叶皮质中补体C3/CR3途径的活化增加，小脑胶质细胞介导的突触修剪异常；④ 抗抑郁药物和来自抗抑郁药物处理的供体的菌群移植能改善抑郁症样行为，恢复肠道菌群失调，并抑制异常的突触剪裁。【原文信息】 Gut dysbiosis induces the development of depression-like behavior through abnormal synapse pruning in microglia-mediated by complement C3 2024-02-20 , doi: 10.1186/s40168-024-01756-6 儿童肠道菌群与行为表现的集群特异性关联研究 Microbiome——[15.5] ① 本研究揭示了肠道菌群与学龄前儿童行为结果之间的集群特异性关联，为个性化干预提供了新的思路；② 通过对248名典型发育儿童的肠道菌群组成进行分类，发现四种不同的肠道菌群聚类，其中富含拟杆菌和双歧杆菌（Ba2）的菌群聚类具有最独特的粪便代谢组；③ 高双歧杆菌丰度（Bif）及Ba2聚类与较低的适应技能分数及其社交技能子成分相关；④ Ba2聚类的粪便组氨酸向尿刊酸转化率显著降低，这与社交技能分数低下有关；⑤ Ba2聚类中参与半乳糖代谢的化合物（如水苏糖、棉子糖、α-D-葡萄糖）水平增加，其中α-D-葡萄糖与日常生活技能分数（即执行基本日常任务的能力）呈集群依赖性关联。【原文信息】 Cluster-specific associations between the gut microbiota and behavioral outcomes in preschool-aged children 2024-03-21 , doi: 10.1186/s40168-024-01773-5 胎儿PFAS暴露、肠道菌群失调与儿童神经行为发育 Journal of Hazardous Materials——[13.6] ① 本研究揭示了孕期全氟烷基物质（PFAS）暴露、肠道菌群失衡与儿童神经行为发展之间的关联，强调了肠道菌群在PFAS神经毒性中的重要作用；② 暴露于全氟己烷磺酸（PFHxS）的儿童表现出更多的行为和外化问题，且其肠道菌群的多样性改变；③ PFHxS浓度与肠道中肠球菌属的相对丰度增加有关，而与多种短链脂肪酸产生菌属如高氏瘤胃球菌的相对丰度降低有关；④ PFHxS暴露还与氧化磷酸化增加有关；⑤ 肠道菌群α和β多样性与行为问题和外显问题显著相关，且增加的α多样性在PFHxS暴露与行为问题的关联中发挥了调节作用；⑥ 高氏瘤胃球菌的丰度与亲社会行为得分呈正相关。【原文信息】 Prenatal PFAS exposure, gut microbiota dysbiosis, and neurobehavioral development in childhood 2024-03-03 , doi: 10.1016/j.jhazmat.2024.133920 西安交大：肠道菌群、脑容量和智力间有何因果关系？ Biological Psychiatry——[10.6] ① 西安交通大学杨铁林和郭燕与团队使用来自肠道菌群（n=18340）和智力（n=269867）最大规模的基因组关联研究进行双样本孟德尔随机化（MR）分析，澄清肠道菌群与智力间的因果关系；② 草酸杆菌属对智力有风险影响，而梭形杆菌属对智力具有保护作用；③ 两步MR分析显示，梭形杆菌属对智力的影响部分通过调节大脑体积来介导，介导比例为33.6%；④ 这些发现可能有助于重新理解肠-脑轴的作用，并为预防认知障碍开发新的干预方法提供线索。【原文信息】 The causal relationship between gut microbiota, brain volume, and intelligence: a two-step Mendelian randomization analysis 2024-03-01 , doi: 10.1016/j.biopsych.2024.02.1012 产脂多糖的肠菌会引发小鼠认知障碍？ Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 探究了肠道菌群弗格森埃希菌（NK2001）、Veillonella infantium（NK2002）和屎肠球菌（NK2003）对小鼠认知障碍样行为、神经炎症和结肠炎的影响；② NK2001和NK2002通过产生LPS，而NK2003即使不产生LPS也能通过肠-血液/迷走神经-脑和肠-血液-脑途径转移如肽聚糖等副产物到脑部，引发认知障碍；③ 这些肠菌会增加小鼠海马区TNF-α表达、Iba1阳性细胞群的大小，并降低脑源性神经营养因子（BDNF）的表达；④ 迷走神经切除会显著降低NK2001或NK2002引起的认知障碍行为、海马区Iba1阳性细胞群和TNF-α表达，并增加NK2001或NK2002抑制的海马区BDNF表达。【原文信息】 Lipopolysaccharide-producing Veillonella infantium and Escherichia fergusonii cause vagus nerve-mediated cognitive impairment in mice 2024-02-28 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.02.031 肠道菌群如何影响眼表稳态和相关疾病？（综述） Progress in Retinal and Eye Research——[17.8] ① 越来越多的证据表明肠道微生物群与眼部表面疾病间有关联，肠道菌群的变化可能会影响眼表稳态的维持，进而影响眼表疾病的发生或持续；② 干眼症是与肠道菌群变化关系最为明确的眼表疾病；③ 通过解析肠道菌群对眼表稳态的影响，可以开发针对眼表疾病的创新治疗方法，如使用益生元和/或益生菌，但仍需进一步研究；④ 优化肠道菌群稳态是整体治疗方法的一部分，考虑到眼表受神经、激素和免疫因素的调节。【原文信息】 How gut microbiota may impact ocular surface homeostasis and related disorders 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.preteyeres.2024.101250 江南大学：挑选出治疗抑郁焦虑的益生菌最佳组合 Psychological Medicine——[6.9] ① 江南大学的杨超团队发表文章，通过网络荟萃分析评估了不同益生菌组合对抑郁、焦虑和压力症状的改善效果，发现乳杆菌、双歧杆菌以及两者的联用在治疗焦虑和抑郁方面具有显著效果；② 纳入45项符合条件的试验，涉及4053名参与者和10种干预措施，证据质量评定为高或中等；③ 双歧杆菌在改善焦虑症状方面的效果最佳（标准化均数差SMD = -0.80），其次是乳杆菌（SMD = -0.49）；④ 对于多菌株联用，与其他干预措施相比，乳杆菌+双歧杆菌的组合对抑郁有积极影响（SMD = -0.41）。【原文信息】 Assessment of optimal combinations of therapeutic probiotics for depression, anxiety, and stress 2024-03-18 , doi: 10.1017/S0033291724000679 Nature子刊：脑-肠-菌群轴中的微生物组数据分析-概念与基础（观点第1部分） Nature Mental Health——[0] ① 脑-肠-菌群轴指肠道微生物对情绪和行为的影响，相关的研究和分析一直在进步但仍然很复杂，Nature mental health发表了观点性文章，分为1、2两部分，旨在对该领域的微生物组数据的分析和解读进行总结；② 介绍在分析数据之前所要考虑的基本因素以及α、β多样性、核心菌群、差异特征丰度以及功能推理的分析方法，同时提供了一个带有注释的R语言分析示例；③ 该观点文章提出在微生物组研究中，明确区分探索性分析和验证性假设检验非常重要，而清晰沟通和可重复的方法是解释微生物组研究中混杂因素的关键；④ 线性建模包括将混杂因子作为统计模型中的协变量是处理微生物组研究中混杂因子的常用策略；⑤ Wet-Lab协议，包括测序协议，极大地影响微生物组测序数据的质量和内容。【原文信息】 Bugs as features (part 1): concepts and foundations for the compositional data analysis of the microbiome–gut–brain axis 2023-12-05 , doi: 10.1038/s44220-023-00148-3 Nature子刊：脑-肠-菌群轴中的微生物组数据分析-概念与基础（观点第2部分） Nature Mental Health——[0] ① 脑-肠-菌群轴研究涉及多学科多领域，如微生物学、生态学、精神病学、计算生物学和流行病学等，本部分的内容介绍相关的技术和知识，旨在回答“如何建立因果关系？”，“如何整合多组学技术”以及“如何研究宿主-菌群互作的动态平衡”等问题；② 因果关系：线性的因果关系-格兰杰因果关系，通常指由A的数据，可以预测B的性状，但微生物组与脑肠轴的关系更为复杂，可以通过因果推理分析、中介分析或孟德尔随机化来进行分析；③ 高维数据科学：脑-肠-菌群轴研究通常涉及到高维数据，可以通过对样本进行分层和聚类以及多组学整合来进行分析；④ 探索mesoscale-中尺度特征：中尺度是理论生态学中的重要概念（既不关注最小部分也不关注全部），可以用来更好的解释和鉴别群落水平的模式特征；⑤ 时变信号：微生物组是不断变化的动态生态系统，需一事一例地考虑时间序列分析。【原文信息】 Bugs as features (part 2): a perspective on enriching microbiome–gut–brain axis analyses 2023-12-05 , doi: 10.1038/s44220-023-00149-2 安斯泰来C LDN18.2单抗药在日本获批，一线治疗胃癌 ① 3月26日，安斯泰来宣布，VYLOY（zolbetuximab）获得日本厚生劳动省批准，用于治疗Claudin18.2（CLDN18.2）阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌 Claudin18.2（CLDN18.2）阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者；② VYLOY成为全球首个也是目前唯一一个获得全球监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法；③ 此次批准基于3期研究SPOTLIGHT和GLOW试验结果；④ 研究结果显示，VYLOY与化疗联合使用，能够显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；⑤ 目前，安斯泰来已经向全球多个监管机构提交了VYLOY的上市申请，正处于审查阶段。【原文信息】 Astellas’ VYLOY™ (zolbetuximab) Approved in Japan for Treatment of Gastric Cancer 2024-03-26 , astellas 艾伯维超2亿美元收购Landos Biopharma ① 3月26日，艾伯维宣布将以超2亿美元（约合人民币14.4亿元）的价格收购Landos Biopharma公司；② Landos的主打项目NX-13是一款潜在“同类最快”的口服NLRX1激动剂，用于治疗溃疡性结肠炎，目前处于2期临床阶段；③ NX-13通过减少活性氧和氧化应激，同时减少促炎信号，发挥抗炎作用并促进肠上皮修复；④ 双方交易包括1.375亿美元的预付款和7500万美元的里程碑付款，预计交易将于2024年第二季度完成。【原文信息】艾伯维达成超2亿美元收购，囊获潜在“first-in-class”小分子！ 2024-03-26 , 药明康德石药集团司美格鲁肽获批开展减肥临床试验 ① 3月25日，石药集团宣布，其开发的司美格鲁肽注射液获国家药监局批准，在中国开展成人超重或肥胖患者体重管理的临床试验；② 这是该产品继成人2型糖尿病患者的血糖控制后，获批临床试验的第二个适应证；③ 石药集团的司美格鲁肽产品采用化学合成法制备，纯度高，杂质水平低，与DNA重组技术制备的产品相比具有更好的安全性和稳定性；④ 该产品是全球首个获批的化学合成的司美格鲁肽产品，目前属于中国化药注册分类2.2类。【原文信息】石药集团司美格鲁肽获批开展减肥临床试验 2024-03-25 , 医药魔方info 康宁杰瑞实体瘤新药JSKN033澳大利亚完成首例患者给药 ① 3月26日，康宁杰瑞宣布，JSKN033治疗HER2表达、晚期或转移性实体瘤的临床研究JSKN033-101，已经在澳大利亚完成首例患者给药；② JSKN033是一种皮下注射HER2双抗ADC与PD-L1复方制剂，旨在提高治疗效果并延长生存期；③ 该药物是全球首个皮下注射HER2双特异性抗体偶联药物和免疫检查点抑制剂复方制剂；④ JSKN033-101研究包括1/2期试验两部分，2期剂量扩展阶段将评估JSKN033在RP2D剂量下对HER2表达消化道肿瘤 HER2表达消化道肿瘤的疗效和安全性。【原文信息】康宁杰瑞皮下注射药物JSKN033在澳大利亚完成首例患者给药 2024-03-26 , 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 GNC健安喜与Novonesis诺和新元达成战略合作 ① 近日，美国膳食营养补充剂品牌GNC健安喜宣布，与Novonesis诺和新元达成深度战略合作；② 双方合作将在益生菌领域探索新空间，共同构建行业市场的新生态；③ 据报道，双方将于今年四月推出基于Novonesis的明星菌株Pylopass的全新益生菌产品，旨在为消费者提供更加优质、健康的营养食品。【原文信息】 GNC健安喜携手Novonesis诺和新元达成战略合作共绘益生菌市场新蓝图 2024-03-20 , 中华网感谢本期日报的审核者：mildbreeze，九卿臣，圆圈儿，章台柳，好雨，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | 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