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好书推荐 | 抗高血压药物的时辰疗法——《生物钟与药代动

2022-11-26

临床结果临床研究

从24小时血压控制的时间疗法角度出发，需要有针对性地调整药物水平，使其与收缩压和舒张压中已知的（和预期的）昼夜模式密切同步，以达到最佳效果。当血压升高到峰值或接近峰值水平时，需要最大浓度的抗高血压药物来控制血压，时间疗法能根据这一治疗需求将药物的疗效最大化。因此，利用独特的药物输送技术或在睡前服用某些传统药物，可以确保抗高血压药物的峰浓度和谷浓度分别与早晨和夜晚所预测的最高和最低收缩压及舒张压保持同步。根据时间疗法设计的市售抗高血压药物钙通道阻滞剂（CCB）缓控释（COER）-维拉帕米是第一种专门为高血压（和稳定型心绞痛）的时辰治疗而设计的特殊药物递送片剂药物。COER-维拉帕米（美国：Covera HS HS™；其他市场：Chronovera™）于1996年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，由当时的塞尔制药公司进行市场营销。在睡前服用该片剂后，其递药系统能将维拉帕米的释放延迟4～5小时。此后释放药物，血药浓度持续升高，在清醒后（通常在06：00～10：00）达到最高的血药浓度。随后，维拉帕米在第二天的傍晚和夜间药物水平逐渐下降，即在高血压患者的血压最低时保证药物浓度也最低。使用ABPM法监测多中心临床试验中高血压患者24小时的血压变化，结果表明COER-维拉帕米能有效控制早晨血压的升高及全天的血压水平。CODAS-维拉帕米是第二种为高血压的时辰治疗而设计的特殊药物递送的钙通道阻滞剂。CODAS-维拉帕米（Verelan PM™；Schwarz Pharma）于1999年获得FDA批准使用。睡前服药后，维拉帕米从这种胶囊药物的聚合物包被颗粒中释放的时间延迟了约4小时。随后，越来越多的药物得到释放，在06：00 ～ 10：00血药浓度达到峰值（原发性高血压患者的收缩压和舒张压在早晨升高至峰值或接近峰值）。缓释长效地尔硫䓬（Cardizem LA，Biovail Pharmaceuticals）于2003年获得FDA批准使用，可每天一次于早晨或晚上给药。多剂量研究显示，在22：00摄入360mg该种地尔硫䓬特殊制剂，能产生针对原发性高血压时间疗法所需的PK曲线。由于服药后药物的延迟释放和缓慢释放，夜间睡眠（约02：00）时血液中开始出现地尔硫䓬，而早晨（约10：00至中午）血药浓度达到高峰。相反，多剂量研究表明，08：00（而不是就寝时间）摄入360mg该药物会导致08：00～10：00出现谷浓度（此时收缩压和舒张压达到最高或接近最高水平，需要药物进行治疗），并在18：00～20：00达到峰浓度（原发性高血压患者此时的收缩压和舒张压降低）。在一天中的不适当时间（早晨）摄入Cardizem LA会导致地尔硫䓬在原发性高血压患者中血药浓度的峰值和谷值时间与血压的昼夜节律不一致，充分说明该制剂睡前服用的重要性。01钙通道阻滞剂的时间药效学多项临床试验探讨了不同服药时间（早晨vs夜晚）对钙通道阻滞剂（氨氯地平、西尼地平、地尔硫、伊拉地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平）降血压效果的影响。一种缓释型地尔硫制剂在夜晚服用时能更好地控制24小时平均血压，同时也降低了日间与夜晚血压的比值，使血压类型趋向非杓型。具有不同药代动力学性质的二氢吡啶类衍生物能有效降低白天和夜晚的血压，但该效果不受用药时间影响。一项开放式、随机化、交叉比较研究对比了在早晨和睡前服用西尼地平对13名原发性高血压患者血压和心率波动及自主神经系统活动的影响，结果显示早晨或晚上用药均能降低患者白天和夜晚的平均血压（即24小时血压）。而且，早晨和睡前服用西尼地平能抑制早晨血压（特别是收缩压）的升高。苏醒时（06：00）服用尼群地平的降压效果优于早餐时（08：30）服药，这引起了人们对抗高血压药物“早晨服用”该在何时间点服用效果最好的思考。夜晚服用尼群地平能有效降低夜间血压均值，并升高白天与夜晚的比值，使血压更趋向杓型。对比16名非杓型血压的慢性肾衰竭患者在早晨和夜晚服用伊拉地平的效果，发现两者等效降低患者24小时平均血压，但晚上服药能更好地控制睡眠时期的收缩压和舒张压。该研究结果显示夜晚服用伊拉地平能更有效地降低非杓型血压的慢性肾衰竭患者的全天收缩压和舒张压，并且重塑患者血压，使其趋向正常的杓型。与其他抗高血压药物相比，二氢吡啶类钙通道阻滞剂引起外周性水肿的概率更高。然而，与早晨服药相比，夜晚服用药物能降低该副作用的发生率。因此，夜晚服用钙通道阻滞剂带来的潜在好处（降低副作用）已在临床试验设计时被考虑在内。02ACE抑制剂的时间药效学临床研究表明，在早晨和夜晚服用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂贝那普利血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂贝那普利、依那普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利和群多普利具有不同的药效。晚上服用这些药物能更显著地降低夜间血压，并更好地改善血压的节律类型。例如，睡前服用群多普利（长效亲脂性ACE抑制剂）ACE抑制剂）能安全有效地控制高血压患者的早晨血压，而不造成夜间血压的过度降低。卡托普利和氢氯噻嗪的联合用药在晚上服用时对降低夜间血压的效果也有微弱提升。早上服用雷米普利能更有效地降低白天血压，夜间服用则对夜间血压的控制效果更佳。在早晨服用螺普利（半衰期约40小时）使一天中的收缩压和舒张压的均值分别降低10.3mmHg和8.3mmHg，在晚上服用则使收缩压和舒张压的均值分别降低8.5mmHg和5.2mmHg。然而，早晨服用螺普利主要使白天的血压下降明显，导致日间与夜间的血压比下降，使血压节律向非杓型转变。而晚上服用螺普利主要使夜间血压下降明显，导致日间与夜间的血压比上升，使血压节律向更明显的杓型转变。但是，不同的服药时间（早晨和晚上）对咪达普利的降压效果没有显著影响。03α受体阻滞剂的时间药效学与其他时间相比，α受体阻滞剂能更有效地降低清晨的外周阻力。晚上服用多沙唑嗪能有效降低一天中的收缩压和舒张压，且在清晨时具有最大效果。有趣的是，晚上服用多沙唑嗪达到最大效果的作用时间滞后于其药代动力学预测的时间，说明多沙唑嗪的时辰药效可能是其靶点α受体节律表达和药代动力学的综合体现，这与硝苯地平、依那普利和普萘洛尔的情况类似。早晨服用多沙唑嗪控释片不能有效降低全天平均血压，这可能是因为它不能降低夜间血压。相反，睡前服用多沙唑嗪控释片则能控制夜间血压水平，并发挥降低24小时血压的能力。04β受体阻滞剂的时间药效学通常情况下，传统β受体阻滞剂主要降低患者的日间血压，而对夜间血压的影响较小，使血压节律模式更偏向非杓型。一项交叉试验结果表明，普萘洛尔降低健康受试者白天时间段的血压和心率较夜间时间段的效果更强。β受体阻滞剂对白天血压的影响大于对夜间血压的影响，这与交感神经张力（血浆去甲肾上腺素水平）的昼夜节律有很好的相关性。另一项研究发现，晨起后服用奈比洛尔能使一天中收缩压和舒张压的均值分别降低13.0mmHg和11.3mmHg，在睡前服用则使收缩压和舒张压的均值分别降低12.8mmHg和10.3mmHg。尽管用药时间对奈必洛尔降低血压的效果没有明显影响，但晨起服药使日间与夜间血压的比值降低，而睡前服药不改变日间与夜间血压的比值。由于血压节律向非杓型转变（日间与夜间血压的比值降低）可能会提高高血压患者的心血管疾病风险，所以睡前是服用奈比洛尔的最佳用药时间。05ARB的时间药效学血管紧张素受体阻滞剂（ARB）能高选择性且有效拮抗血管紧张素Ⅱ（一种血管收缩剂）对血压的调控作用。因为特异性好和耐受性好，ARB已越来越被广泛地应用于高血压的治疗。一项研究通过ABPM法连续监测患者血压发现，晨起后服用缬沙坦能使一天中收缩压和舒张压的均值分别降低17.0mmHg和11.3mmHg，睡前服用则使收缩压和舒张压的均值分别降低14.6mmHg和11.6mmHg。睡前服用缬沙坦使患者日间与夜间血压的比值平均提升6%，使非杓型患者的人数减少了73%。该研究提示，缬沙坦的用药时间可以根据不同患者的血压节律类型而定，以期获得更好的血压控制效果和减少心血管疾病风险。另外两项分别针对老年高血压患者和非杓型高血压患者的临床研究结果也证实，睡前服用缬沙坦使患者夜间血压降低明显，从而增强患者血压的节律性（即趋向杓型）。06其他抗高血压药物的时间药效学晨起后服用托拉塞米（一种利尿药）使24小时收缩压和舒张压的均值分别降低6.1mmHg和3.2mmHg，睡前服用则使收缩压和舒张压的均值分别降低12.9mmHg和8.9mmHg，说明睡前用药较晨起后用药的效果更佳。然而，睡前服用托拉塞米会降低日间与夜间的血压比。另一项研究探讨了低剂量（100mg/d）阿司匹林对中度高血压患者的治疗效果，发现睡前用药组的24小时收缩压和舒张压的均值分别降低了6.8mmHg和4.6mmHg，而晨起用药组的收缩压和舒张压反而有微弱上升，并且阿司匹林对非杓型患者夜间血压的控制效果优于杓型患者：使非杓型患者夜间收缩压和舒张压分别降低11.0mmHg和7.1mmHg，使杓型患者夜间收缩压和舒张压分别降低5.5mmHg和3.3mmHg。该结果表明，在恰当的时间使用低剂量阿司匹林不仅能降低心血管疾病风险，也可用于中度原发性高血压的治疗。内容摘自：《生物钟与药代动力学》主编：吴宝剑扫描下方二维码，直接购买商品生物钟与药代动力学为新兴交叉领域，该领域的研究成果可直接用于指导临床药物的科学合理使用。《生物钟与药代动力学》分为上、中、下三篇共十三章。上篇为基础篇，简要介绍了生物钟系统、药代动力学、药物代谢酶与转运体；中篇为科研篇，介绍了生物钟与药代动力学的常用研究工具和方法、代谢酶与转运体的时辰节律调控；下篇为临床篇，介绍了高血压、高脂血症、类风湿关节炎、癌症、哮喘等疾病的病因、治疗药物和药代动力学的节律及时辰治疗。全书详细阐述了生物钟与药代动力学的基础理论、研究进展及临床应用，全方位展示了药物代谢酶/转运体表达与活性的时辰节律，以及时钟基因对药物代谢酶/转运体的调控效应与作用机制。