三足鼎立！CAR-T，TIL，TCR-T疗法纷纷上市，为各类癌症带来救赎

2024-03-09

细胞疗法免疫疗法疫苗上市批准基因疗法

美国生物学家乔治•戴利曾说过：“ 若20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代 ”。近年来，随着医学技术的不断进步，以过继性免疫细胞治疗、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法，也成为了继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗方法。其中就不得不提到取得了突破性进展的过继性T细胞疗法（包括CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法），除了已经上市的几款CAR-T细胞疗法外，TCR-T TCR-T、TIL也不断有产品上市的好消息，为多款血液肿瘤和实体瘤患者带来了新的“曙光”！ CAR-T、TIL、TCR-T疗法三足鼎立！肿瘤过继性T细胞疗法（ACT）是利用患者自身或供者的T淋巴细胞，经体外感应筛选或基因修饰，获得肿瘤杀伤活性，再通过扩增后，回输到患者体内，从而发挥肿瘤杀伤效果的一种治疗方法，目前ACT主要包括三种，即CAR-T、TCR-T、TIL疗法，三种方法各有所长，更令人惊喜的是，三种方法相继都有产品获批上市，为血液肿瘤和实体瘤患者带来了新的希望！图1 常见ACT的临床研究现状及其靶点分布情况 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 01 CAR-T疗法：血液肿瘤克星 “CAR-T细胞疗法”即“嵌合抗原受体T细胞”，是一种以T细胞介导的CAR为基础的细胞免疫疗法，是利用基因转导技术，通过向T细胞引入抗原特异性CAR分子，赋予T细胞精准攻击肿瘤的能力，仿佛在T细胞上安装了一个“导航头”，产生即时和长期的抗癌影响！自2023年~2024年3月初，我们见证了三款CAR-T细胞产品的上市，用来治疗多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病。在此之前，已有8款CAR-T产品上市，主要通过识别膜表面抗原（如CD19，BCMA等），而治疗多款血液肿瘤。不过由于缺乏特异性的TAA（肿瘤相关抗原）靶点，使得CAR-T疗法在实体瘤治疗方面受到一定限制。但令人欣慰的是，近年来研究人员也一直在努力探索CAR-T疗法在实体瘤方面的应用，并取得了一定的突破，全球肿瘤医生网小编也期望未来能有更多的CAR-T产品问世！ 02 TCR-T：实体瘤的利器 “TCR-T细胞疗法”即“T细胞受体工程化T细胞疗法” ，是通过基因工程技术，将抗原特异性TCR基因序列（α和β链），转移到T细胞中，使其特异性识别肿瘤抗原，并且精准地杀死癌细胞。 TCR-T细胞可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，其中靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞，已在多项实体瘤（如难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌等）的临床试验中，展现出了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤领域取得突破的T细胞免疫疗法。 2022年初，一款名为“ Kimmtrack ”的TCR-T细胞产品，获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗葡萄膜黑色素瘤，这也是首款获批上市的TCR-T TCR-T产品，自此为实体瘤治疗开辟了新的赛道！ 03 TIL疗法：实体瘤治疗新“王者” “TILs细胞疗法（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）”即“肿瘤浸润淋巴细胞疗法” ，虽然也属于过继性免疫细胞疗法，但与CAR-T及TCR-T不同的是，TILs是从患者自身的肿瘤活检组织中，通过DNA测序采集浸润的淋巴细胞，之后在体外进行扩增，最后再回输到患者体内的方法。 TIL细胞是一组浸润到肿瘤中的淋巴细胞，这些淋巴细胞可以识别并破坏肿瘤细胞，并动员免疫细胞来帮助对抗肿瘤，相当于深入到敌军内部的免疫细胞敢死队，也是深藏在肿瘤中的宝藏！具有优越的肿瘤病灶浸润能力及低脱靶毒性，可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤，在治疗黑色素瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌等多种实体瘤方面，具有独特的优势！ 2024年2月16日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了一款名为 “Amtagvi” 的TIL细胞产品，用于治疗既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，这也是全球首款上市的TIL疗法，在实体瘤治疗领域具有里程碑式的意义！全球肿瘤医生网小编帮大家总结了三种疗法的主要对比，详见下表：表1 CAR-T、TCR-T、TIL疗法对比全球肿瘤医生临床招募目前，国内多家癌症中心启动CAR-T、TILs、TCR-T疗法的临床试验，针对各类晚期实体瘤，进行临床招募。 1、 CAR-T疗法：正在招募多发性骨髓瘤、复发/难治性淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌等癌种。 2、 TCR-T TCR-T疗法：目前TCR-T疗法的临床试验正在进行乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、妇科恶性肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌）、晚期葡萄膜黑色素瘤、鼻咽癌、血液系统恶性肿瘤等癌种的招募。 3、 TILs疗法：国内的TILs疗法已获得批准正式开展人体临床试验，包括肺癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤等实体瘤，目前正在招募患者。想要参加的患者，可先将治疗经历、出院小结、近期病理报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，了解详细的入排标准，并进行初步评估！三款CAR-T产品横空出世，血液肿瘤救星 01 伊基奥仑赛注射液：多发性骨髓瘤ORR高达96.0% 2023年6月30日，伊基奥仑赛注射液（福可苏®，Equecabtagene Autoleucel Injection）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），它是全球首款全人源BCMA靶向的CAR-T疗法，同时也是中国首款获批的BCMA CAR-T疗法。 “伊基奥仑赛注射液治疗R/R MM的1/2期临床研究（FUMANBA-1)”，入组103例既往至少接受过3线及以上治疗失败的R/R MM患者，入组后给予伊基奥仑赛注射液回输治疗。经过13.8个月的中位随访，在可评估疗效的101例受试者中，结果显示，总体缓解率（ORR）高达惊人的96.0%（97/101）！其中91.1%（92/101）患者获得非常好的部分缓解（PR）（≥VGPR），严格意义的完全缓解/完全缓解率（sCR/CR）达74.3%（75/101）。 12个月的中位无进展生存期(PFS)率达78.8% （95% CI: 68.6–85.97）。全球肿瘤医生网之前做过详细的介绍，大家可阅读原文：驯鹿生物和信达生物在2023 ASCO年会上壁报展示BCMA CAR-T（伊基奥仑赛注射液）的长期随访数据更新 02 纳基奥仑赛注射液：急性淋巴细胞白血病ORR达82.1% 2023年11月8日，纳基奥仑赛注射液（源瑞达®，CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）获国家药监局（NMPA）批准，用于成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的治疗，它也是中国首款治疗白血病的CAR-T细胞产品！纳基奥仑赛的获批是基于第64届美国血液学年会上公布的关键性临床研究（NCT04684147）结果，该研究共纳入39例成人r/r B-ALL r/r B-ALL患者，既往接受过造血干细胞移植（7例）或2线以上抗B-ALL标准治疗（29例），入组后给予纳基奥仑赛回输治疗，结果如下： 1、总体缓解率（ORR）：治疗3个月内的总体缓解率（ORR）达 82.1% ，治疗3个月时的ORR达 64.1% 。 2、 CR（完全缓解）率：在治疗3个月内获得ORR的32例患者中，CR率高达 66.7% （26/39）；在治疗3个月时获得ORR的25例患者中，CR率达 51.3% （20/39）。 3、微小残留病灶（MRD）阴性率：在治疗3个月内，达“完全缓解”患者的MRD阴性率为 92.0% ；达“完全缓解但计数不完全恢复”（CR/CRi）的患者，其 MRD阴性率为100% 。 ▲纳基奥仑赛有效性数据总结 03 泽沃基奥仑赛：多发性骨髓瘤ORR达100% 2024年3月1日，泽沃基奥仑赛（赛恺泽®，Zevorcabtagene Autoleucel，zevor-cel cel，产品编号CT053）的新药上市申请（“NDA”），获得国家药品监督管理局批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。这也是国内第二款靶向BCMA的CAR-T产品，同时也是我国第五款上市的CAR-T细胞产品！泽沃基奥仑赛的获批主要是基于一项“Ⅰ/Ⅱ期临床试验（LUMMICAR STUDY 1，NCT03975907）”的结果。该研究共纳入14例既往至少接受过3种治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，中位年龄为54岁，ECOG评分为0或1。入组后，先进行淋巴细胞清除，之后单次输注泽沃基奥仑赛注射液。经过为期37.7个月的中位随访，结果显示： 1、总缓解率(ORR）：总缓解率(ORR)达100% (14/14)，其中11例（78.6%）患者达到完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）；3例（21.4%）达到部分缓解（PR）。 2、无进展生存期（PFS）：所有患者的中位无进展生存期（PFS）达 25.0个月（14.9，不可评估[NE]），sCR/CR患者的中位PFS达 26.9个月（15.5，NE）（详见下图）。 ▲图源“ScienceDirect” 3、中位缓解持续时间（DOR）：所有患者的中位缓解持续时间达 24.1个月（14.0，NE），sCR/CR患者的中位缓解持续时间达 26.0个月（14.6，NE）（详见下图）。 ▲图源“ScienceDirect” 全球首款TCR-T TCR-T产品-Kimmtrak，葡萄膜黑色素瘤死亡风险降低49% 2022年1月25日， Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，用于治疗 HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者，这是全球首款获FDA批准上市的TCR-T疗法！同时也是全球唯一获FDA批准治疗转移性/不可切除性葡萄膜黑色素瘤的方法！本次获批主要是基于“Kimmtrak的IMCgp100-202临床试验”结果，该研究共入组378例HLA-A*02:01阳性的的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，对比Kimmtrak与派姆单抗（Pembrolizumab）、伊匹木单抗（Ipilimumab）或达卡巴嗪等治疗方案的效果。关键治疗结果显示：中位总生存期（OS）：21.7个月 vs 16个月；中位无进展生存期（PFS）：3.3个月 vs 2.9个月； 1年总生存率：73.2% vs 58.5%; ▲Kimmtrak治疗mUM 2期和3期临床数据总之，与研究者选定的方案相比， Kimmtrak单药治疗将患者的死亡风险降低了49%，将疾病进展或死亡风险显著降低了27% 。首款TIL疗法-Lifileucel，黑色素瘤DCR高达77.8％！ 2024年2月16日， Lifileucel（商品名Amtagvi）获得美国食品和药物管理局（FDA）加速批准，用于既往接受过PD-1治疗的不可切除或转移性黑色素瘤不可切除或转移性黑色素瘤，它也是全球首款TIL细胞药物，同时也是目前唯一获得FDA批准的实体瘤TIL疗法！本次获批是基于“Lifileucel治晚期黑色素瘤的2期临床试验（C-144-01）”结果。共入组153例不可切除或转移性黑色素瘤（IIIC期或IV期）成年患者，既往接受过1种以上全身治疗（包括PD-1阻断剂）后，出现放射学疾病进展。入组后，先进行黑色素瘤病灶（切除的肿瘤直径≥1.5cm）切除手术；之后给予非清髓性淋巴细胞清除、单次输注Lifileucel、IL-2（白细胞介素-2）治疗，经过27.6个月的中位随访（截至2021年9月15日），结果如下： 1、客观缓解率（ORR）：由独立审查委员会（IRC）评估的ORR达 31.4% （95%CI：24.1%~39.4%），其中40例部分缓解（PR）,8例完全缓解（CR）。 2、疾病控制率（DCR）：DCR达到惊人的 77.8％！这意味着将近80%的极晚期黑色素瘤患者，出现不同程度的肿瘤缩小或控制稳定！ 3、中位总生存期（OS）：中位OS达 13.9个月（95%CI：10.6~17.8）（详见下图），12个月OS率达 54.0% （95%CI：45.6%至61.6%）。 ▲图源“PMC网站”，，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 4、中位无进展生存期（PFS）：中位PFS达 4.1个月（95%CI：2.8至4.4）（详见下图）；12个月的PFS率达 28.3% （95%CI：20.8%~36.3%）。 ▲图源“PMC网站”，，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语癌症治疗一直是困扰世界的难题，传统的手术、放化疗等抗癌方式，易出现复发或转移，因此迫切需要开发新型抗癌手段。随着医学技术的不断发展，癌症逐渐进入精准治疗的时代，以CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法为代表的免疫细胞疗法，主要通过调动人体的免疫细胞，精准识别并杀灭癌细胞，与此同时对正常细胞组织的损伤较小，颠覆了传统的抗癌模式！值得欣慰的是，CAR-T细胞疗法已有多款产品获批上市，剑指淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等多款血液肿瘤。同时，TCR-T TCR-T和TIL细胞疗法也实现了突破性进展，相继迎来了新药上市，为黑色素瘤等实体瘤患者带来了新的希望！同时需要提醒病友，癌症作为一种复杂性疾病，单一治疗很难达到预期，一般提倡综合性治疗手段。依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段（手术、放疗、化疗）治疗后，根据自身的经济情况，辅助免疫治疗技术等综合治疗方法，以达到巩固治疗效果、预防复发、提高生活质量，延长生存期等目的！想寻求CAR-T、TILs、TCR-T疗法或其他国内外抗癌新技术帮助的患者，可先将治疗经历、出院小结、近期病理报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，详细评估病情或申请国际会诊。参考资料 [1]Zhang P,et al.Challenges and new technologies in adoptive cell therapy. J Hematol Oncol. 2023 Aug 18;16(1):97. https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01492-8 [2]Fu C,et al.Three-Year Follow-up on Efficacy and Safety Results from Phase 1 Lummicar Study 1 of Zevorcabtagene Autoleucel in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma[J]. Blood,2023, 142(Supplement 1): 4845-4845. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006497123114467 [3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma [4]http://www.juventas.cn/news.php?id=624 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载