数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
IgA肾病赛道起风了
2024-04-12
·
药智网
并购
临床结果
免疫疗法
一直以来,自免领域愈发受到大小药厂的关注。而在众多细分赛道中,免疫球蛋
白A肾病(IgA肾病)
的热度尤为凸显。继去年
诺华
斥资35亿美元收购
Chinook
,如今,
Vertex
决定49亿美元(人民币355亿元)收购
Alpine
,以扩大其在肾脏和免疫系统疾病领域的布局。曾经,
IgA肾病
领域的发展不温不火,但随着海内外biotech陆续展示出令人期待的研究成果,跨国大药厂开始蠢蠢欲动。这也意味着,主打
IgA肾病
药物研发的biotech,潜力和价值正在被市场重新评估和认识。相比
诺华
收购
Chinook
,
Vertex
对
Alpine
的估值更为慷慨,较
Alpine
前收盘价溢价约67%。这不仅体现了其对Alpine未来价值的高度认可,也有可能成为未来同类药企和药物估值的一个重要参考。在充满希望与挑战的创新药研发领域,每一次投资和并购都可能成为推动科学前进的一股新风,为患者带来福音,为行业注入活力。眼下,
IgA肾病
赛道的大风已起,期待新的变革与突破早日到来。01值得押注的IgA肾病赛道
免疫球蛋白A(IgA)肾病
是全球最常见的
原发性肾小球肾炎
,最早于1968年在法国报道。那时,人们认为这是一个良性病,不会有
肾功能损害
。但后来的一些研究发现,并不是所有
IgA肾病
都是良性状态。一项回顾性研究显示,每隔10年会有20%的
IgA肾病
患者进展为
尿毒症
;跟踪20年以上,
尿毒症
比例会达到甚至超过50%,对患者的生活有相当大的影响。国内一项关于
IgAN
患者预后的报告同样发现,虽然正在接受治疗,但超过1/3的患者发病20年后进展至
终末期肾脏病
,近一半的患者在30年内发展为
终末期肾脏病
,高达20%-40%的IgA患者,在诊断后10-20年内发生肾功能衰竭,也是引起我国青年人
肾衰竭
的常见病因。从流行病数据来看,
IgA肾病
具有显著的人种差异。在美国,
IgA肾病
属于罕见病,美国仅有13-15万名患者;亚洲国家发病率明显高于欧洲、美洲及非洲等国家,而在亚洲国家中,中国和日本的发病率又是最高的。根据最新数据,在中国,2022年
IgA肾病
的新确诊人数在10万左右,存量患者的规模超过100万人。如果算上未明确诊断
IgA肾病
的患者,这一数字可能会超过400万。而按照弗若斯特沙利文报告,到2030年,全球
IgA肾病
患者可达1016.52万人。尽管患者群体规模庞大,但多年来,针对该疾病公认的首选治疗为强化降压治疗。直到2021年,
SGLT2
抑制剂治疗才首次写入中国IgA肾病临床指南。以
达格列净
为代表的列净类降糖药成为20年来,照进这一疾病领域的第一道微光。除此之外,对于症状较为严重的患者,加用糖皮质激素可以说是目前最普遍的治疗手段。不过,该类药物难以避免地会带来诸多副作用,以及出现耐药情况,患者整体预后改善非常有限。总体来说,
IgA肾病
患者对于安全便捷的新疗法,有着极为急切的治疗需求。大规模的患者群体、有待新疗法面世的临床需求,
IgA肾病
自然成了大药企的掘金之地。02被寄予厚望的B细胞因子与大多数
自身免疫性疾病
类似,
IgA肾病
的发病机制并不单一,至今也未完全清楚。关于IgAN的发病机制,目前比较公认的是的“四重打击”学说:第一重打击为遗传或环境因素导致
Gd
-
IgA1
(半乳糖缺陷型
IgA1
)产生,这种异常的抗体其实对机体而言也是一种抗原物质;第一重打击后,针对Gd-IgA1的特异性抗体的产生(大多为IgG,少数为
IgA1
),而随着含
Gd
-
IgA1
的致病性免疫复合物的不断形成(第三重打击),免疫复合物最终沉积膜区,诱发免疫反应,引起肾小球损伤,也就是第四重打击。可以看到,没有免疫异常就没有
IgA肾病
。基于相关发病机制,眼下全球多个针对
IgA肾病
的在研新药正蓄势待发,以期填补现有治疗手段的匮乏。全球范围内,关于
IgA肾病
的新药研发方向可分为四大类:糖质激素类、靶向血管内皮素系统类、靶向B细胞免疫通路类和靶向补体系统类,涉及了较多的信号通路以及相关靶点。其中,
诺华
、
Vertex
通过并购,不约而同地布局了B细胞及其因子。去年6月,
诺华
在自有产品Iptacopan(LNP-023)的II期临床已取得积极结果并接近完成III期临床的情况下,仍以35亿美元的价格收购手握两款
IgA肾病
候选产品的Chinook。Chinook核心管线之一
Atrasentan
,是一种强效高选择性
内皮素A(ETA)受体
拮抗剂,可选择性阻断ETA受体;另一核心管线是
BION-1301
,则是APRIL(一种增殖诱导配体)抗体,可阻断
APRIL
与其受体结合,降低Gd-IgA1循环水平来治疗
IgA肾病
。今年4月10日,
Vertex
则宣布计划以49亿美元收购
Alpine
,后者核心管线
Povetacicept
,是BAFF(B细胞因子)和APRIL的双重抑制剂。
BAFF
和
APRIL
是维持B细胞水平和体液免疫的关键因子,参与了多种自身介导的免疫疾病,如
IgA肾病
和
系统性红斑狼疮
。
BAFF
可以维持细胞水平,而
APRIL
可以调节B细胞的功能。在
IgA肾病
患者中,
BAFF
和
APRIL
水平较高,且与
Gd
-
IgA1
水平和疾病严重程度呈正相关。与健康人群相比,
IgA肾病
患者体内
APRIL
可刺激淋巴细胞,并生成更多的Gd-
IgA1
。一项纳入了44例
IgA肾病
患者、22例非
IgA肾病
的
肾病
患者、23例健康人群的研究表明,与健康人群和非
IgA肾病
的
肾病
患者相比,
IgA肾病
患者的BAFF和
APRIL
水平较高,同时循环中的B细胞水平也较高。总之,这些研究证实,
BAFF
、
APRIL
参与了IgA肾病的发生。通过抑制
BAFF
和
APRIL
可以阻断它们与相应受体结合,并阻止下游信号通路的后续激活,从而减少对肾脏的损害。这也在临床中得到了证实。2022年
阿塞西普
在
IgA肾病
中进行的II期临床研究(JANUS研究)取得了阳性结果。
阿塞西普
是首个针对
BAFF
和
APRIL
的抑制剂,原本想用于治疗
红斑狼疮
,但临床失败,而后其在
IgA肾病
患者临床试验达到主要终点,高剂量组的蛋白尿与基线相比平均减少33%,与安慰剂相比具有统计学意义。但这一结果并未达到市场预期。2023年,
泰它西普
在
IgA肾病
中的II期临床研究取得了阳性结果。
泰它西普
是针对BAFF和APRIL的第一个国内原研抑制剂。之前曾在
红斑狼疮
治疗的临床研究中取得成功,获批上市,现如今在
IgA肾病
中的表现同样喜人,用药24周后,患者尿蛋白水平较基线下降了49%。被
Vertex
看中的Alpine,也是一号种子选手。最新临床数据显示,在用药36周时,患者尿蛋白水平较基线降低64.1%,100%患者血尿消退,Gd-IgA1显著减少,且安全性良好。
Povetacicept
进展最快的适应症为
IgA肾病
,今年下半年将启动三期关键临床,后续探索的适应症还有
系统性红斑狼疮
、
膜性肾病
、血球减少症。去年11月2日,
Alpine
发布一期阳性数据后,
Alpine
股价应声暴涨39.92,自11月至
Vertex
宣布溢价收购前,其股价涨幅达280%。此次收购事件宣布后,
Alpine
股价大涨20.82%,盘后再次暴涨36.1%。无论是
诺华
的入局,还是
Vertex
的溢价收购,均证实了肾科尤其是
IgA肾病
赛道的巨大潜力。03战局愈演愈烈目前,补体抑制剂也是
IgA肾病
领域的研发热点。所谓补体,是补足免疫系统对病原体及异常细胞杀伤能力的一套系统。这套系统可根据不同的级联活化途径,分为三类,分别为补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。正常情况下,补体是参与破坏或清除病原微生物及异常细胞的重要机制,但过度激活也会作用于机体自身导致政策器官及组织的损伤。既往研究表明,在
IgA肾病
患者体内,补体系统攻击肾脏是源于补体替代途径和补体凝集素途径激活。目前,在研的
IgA肾病
适应症相关补体抑制剂包括
因子B抑制剂(Iptacopan)
、抗
MASP-2
单抗(Narsoplimab)、靶向C5蛋白RNAi疗法(Cemdisiram)、抗C5单克隆抗体(
依库珠单抗
)等。其中,进展最快的是
诺华
的
Iptacopan
,通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环,减少蛋白尿,III期临床已达到主要终点,用药24周患者蛋白尿水平较安慰剂组减少40%。当然,鉴于
IgA肾病
病理机制的复杂性,这一领域也充斥着负面消息。去年10月16日,另一倍受关注的补体抑制剂便宣布临床失败。根据
Omeros
的新闻稿,对III期试验进行中期分析表明,与安慰剂相比,在主要终点上,
Narsoplimab
并未取得统计学意义上的显著改善。
Omeros
决定终止这一产品在
IgA肾病
适应症的开发。随后,其股价暴跌超过30%。不过,
Omeros
并没有放弃征战
IgA肾病
,反而决定继续推进补体靶向药物治疗
IgA肾病
的研究。随着此次受挫,原本用于
IgA肾病
商业化和继续推进相关临床试验的资金,将被转用于
Omeros
的其他后期项目,包括IgA肾病旁路途径抑制剂OMS906正在进行的II期和即将进行的III期项目。回到国内来说,当前已有不少药企入局
IgA肾病
赛道。其中,
云顶新耀
的布地奈德口服缓释制剂
Nefecon
(耐赋康)已经杀出重围。该药是全球首个
IgA肾病
靶向治疗药物,已在美国、欧盟和国内获批上市。全球III期临床数据显示,给药9月时,服用
Nefecon
患者蛋白尿水平与基线相比减少34%;给药12月时,患者蛋白尿水平与基线相比减少52%。基于国内患者群体规模及耐赋康的先发优势,后续商业化表现或许可以期待。更多的入局者则在探索激素以外的治疗方案。除了上文提及的
荣昌生物
在研的
泰它西普
,
康诺亚
的
CM338
是国内首个进入临床阶段的
MASP-2
单抗,根据公司披露,
CM338
活性是
Narsoplimab
的10-50倍,并对肾组织C3、C4、IgA沉积有良好的抑制作用。
恒瑞医药
、
创胜集团
、
麦济生物
等药企的同类靶点产品,也已处于临床在研阶段。对于药企来说,这场以满足临床需求出发点的探索仍将继续。而随着越来越多新靶点、新技术的探索,IgA肾病缺乏有效治疗手段的局面,有望得到显著转变。当然,这也意味着
IgA肾病
战局愈演愈烈,入局者不仅需要尽快在临床试验中取得成功,而且数据也要有竞争力。谁将最终成为王者,就看各家的临床研究数据以及商业化能力。注:以上图片来源氨基观察来源 | 氨基观察(药智网获取授权转载)撰稿 | 武月责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Novartis AG
Chinook SpA
Vertex Pharmaceuticals, Inc.
[+8]
适应症
肾病
免疫球蛋白a肾病
肾小球肾炎
[+6]
靶点
SGLT2
gD
IgA1
[+4]
药物
达格列净
阿曲生坦
Zigakibart
[+9]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
2024年3月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告
智慧芽生物医药
2024年2月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务