复融生物 IL-15肿瘤免疫超级激动剂FL115获得CDE临床试验默示许可

2024-03-07

临床申请免疫疗法细胞疗法临床研究

2024年3月5日，苏州复融生物技术有限公司宣布（下称“复融生物”）其自主研发、拥有全球知识产权一类新药白介素15（IL-15）超级免疫激动剂FL115注射液于（获得临床试验默示许可，拟开展用于治疗晚期局部不可切除或转移性实体瘤的临床试验。（受理号：CXSL2300885）白细胞介素-15（interleukin -15，IL-15）IL-15于1994年被发现，和IL-2均属于IL-2家族，其家族成员受体均含有γ c链，其中IL-15与IL-2共用IL-2R/IL-15Rβ（CD122）和γ c(CD 132)受体。IL-15还有一个特异性受体IL-15Rα。DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155258IL-15的信号传导机制主要是IL-15与细胞上IL-15Rα亚基结合后，IL-15停留在细胞表面，与附近NK细胞和T细胞上的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突触，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途径、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，导致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信号级联的激活。Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3603研究显示，IL-15参与调解多种免疫细胞的存活，增殖与功能，包括包括刺激T细胞增殖、产生细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白以及NK细胞的生成和持续存活。虽然与IL-2具有相似的激活功能，但IL-15并不会激活Treg细胞，理论上有着更小临床副作用。鉴于其能促进B细胞，T细胞和NK细胞的增殖与存活，IL-15在肿瘤免疫治疗领域被赋予厚望。许多企业都投入了相关疗法的开发中。FL115注射液与复融生物天然IL-15分子量小，半衰期短，由此导致的剂量难以控制和易造成全身性免疫反应的困难是阻碍IL-15药物研发的关键因素。由此，亟需开发一款半衰期长，安全性好，且能促进IL-15体内生物学活性的产品。基于公司独有的Fbody®技术的创新设计，复融生物开发了一款新型长效白介素15（IL-15）免疫激动剂——FL115。FL115是一种可溶性sFc融合蛋白，克服了重组IL-15半衰期短、生物活性低和治疗窗窄的缺点，且分子量小，实体瘤穿透能力强，安全性极高，工艺简单稳健，具有更低的生产成本。临床前研究发现，FL115在体内能够更好的促进NK样细胞在肿瘤局部显著富集，是一款NK细胞主导的抗肿瘤免疫激活剂。2023年5月，复融生物宣布FL115的新药临床试验（IND）申请已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，将针对晚期实体瘤种在美国开展临床试验。目前，相关临床研究正在开展中。复融生物是一家以合成免疫学为技术驱动、聚焦细胞因子等蛋白药物开发的创新型研发企业,拥有独创的Fbody®长效化药物平台、Syntokine®人工合成细胞因子平台等，是国际上布局细胞因子药物最全面生物科技公司。成立以来，获得普华资本、凯风创投、苏高新金控、黄埔基金等累计1.4亿人民币的股权投资。IL-15市场展望目前国内外药企如诺华、安进、基因泰克、赛诺菲、恒瑞、先声、复诺健等均有在IL-15领域布局，分子结构形式多样，包括IL-15单抗、IL-15超级激动剂、IL-15-抗体双特异性蛋白或特异性融合蛋白、IL-15-抗体三特异性融合蛋白、IL-15小分子、IL-15细胞疗法等，依据不同分子类型和靶点，探索适应症广阔包括实体瘤（肺癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌等）、淋巴瘤、多发发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、类风湿关节炎、嗜酸性食管炎、乳糜泻等。目前进展最快的IL-15管线是Immunitybio公司的Anktiva（N-803），适应症为对卡介苗芽孢杆菌（BCG）无反应的高危非肌肉浸润型的膀胱癌（CIS、乳头状病灶）。Anktiva是一种IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15 N72D）、IL-15受体α链和Fc受体构成。2023年5月，因第三方合同生产存在的CMC问题，FDA拒绝了其上市申请。下一次审批决定日期（PDUFA）为2024年4月23日。如果顺利获批，Anktiva不但是首个获批的IL-15超激动剂，更将成为高危膀胱癌23年来首个获批的新疗法。由于长期存在未满足的治疗需求，市场对该类产品的商业表现十分乐观。2024年1月，Oberland Capital与ImmunityBio达成了金额高达3.2亿美元的协议，包括3亿美元的特许权使用费融资和2000万美元的股权投资，以加速对Anktiva的商业化工作以及临床试验开发。

复融生物IL-15肿瘤免疫超级激动剂FL115获得CDE临床试验默示许可

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