AACR，双抗ADC开始内卷！并不能只靠简单组合

2024-04-07

抗体药物偶联物AACR会议临床结果

引言2024年AACR正在圣地亚哥如火如荼的举行，AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，近年来，中国biotech的出海潮成了一大特色。近期，AACR公布了最新重磅研究(Late-Breaking Research)题目，其中，几项双抗ADC的进展颇为引人注目。LB043 - VBC101-F11: An innovative EGFR/cMet bispecific antibody drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in solid tumors• W. Wang, 橙帆医药LB448 - VBC103: An innovative Trop2/Nectin4 targeted bispecific antibody drug conjugate (ADC) in bladder urothelial carcinoma (UC), triple-negative breast cancer (TNBC) and beyond• L. Guan, 橙帆医药 LB055- IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors• 何开杰博士，信达生物制药LB127 - A first-in-class bispecific ADC targeting FORL1 and MUC1 exhibits promising anti-tumor activity in a FOLR1low xenograft model• 郭朝设博士, 百奥赛图尽管目前在临床阶段的ADC靶点有不少，但靠简单的排列组合并不能做成功双抗ADC。本文将对双抗ADC的设计做出一些思考（本文转载自：津津药道，引言部分有修改）。 01 靶点选择DS-8201 DS-8201带来的最大突破是部分解决了实体瘤的异质性问题，它不仅对Her2高表达癌细胞有效，还对Her2中低表达癌 Her2中低表达癌细胞有效。肿瘤在人体内的发生发展是一个生物进化过程，因此肿瘤特别是实体瘤是一个高度异质性的组成。实体瘤的耐药及转移都与不同的异质细胞有关（图1）。图1. 肿瘤异质性的形成与进化因此，一个好的肿瘤治疗手段是快速且深度清除所有癌细胞以避免某些癌细胞耐药而导致复发。双抗ADC在靶点选择上就需要考虑相较于单抗ADC能否更有效、更全面的清除癌细胞。下面就以在临床阶段的几类双抗ADC分析如何选择靶点。1.1 同一细胞表面能形成Heterodimer的2个受体百利的EGFR-Her3双抗ADC（BL-B01D1）及AstraZeneca的EGFR-cMet双抗ADC（AZD9592）就是这类靶点的典型代表。EGFR可以分别与Her3或cMet形成Heterodimer传导下游信号从而促进肿瘤细胞增值（图2）。图2. EGFR/Her3/cMet信号通路由于EGFR在结合配体或抗体后内吞非常迅速，并且不同于Her2在进入Early Endosome后有相当数量受体会Recycle回细胞表面，进入Late Endosome并降解。而这一内吞路径正是ADC发挥作用的关键，因此利用双抗靶向EGFR/Her3或EGFR/cMet相较于Her3或cMet单靶点可能更有效的将Payload带入细胞内部而实现对肿瘤的杀伤。图3. 细胞表面受体内吞路径1.2 在同一肿瘤中有互补表达的2种肿瘤抗原AbbVie的PSMA/STEAP1双抗ADC（ABBV-969）是这类靶点的典型代表。PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有较高表达并且具有一定互补性（图4），这样双抗ADC能够更全面的清除肿瘤细胞而不易产生耐药。图4. PSMA及STEAP1在前列腺癌组织中的表达1.3 同一肿瘤抗原的不同表位Her2-ADC（ZW49）、cMet-ADC（REGN5093-M114）、FRα-ADC（IMGN151）是这类靶点的典型代表。用双抗靶向同一肿瘤抗原的不同表位确实能增强结合及内吞，但却不一定能扩大治疗窗，因此并不一定优于单抗ADC。ZW49在临床的表现不佳可能就是这个原因。REGN5093-M114在临床上的表现可能也不会太乐观，因为它的Payload是微管抑制剂，这从AbbVie在cMet-ADC上的布局也可以看出一些端倪。IMGN151仍值得期待，因为相较于单抗ADC（IMGN853）它在Payload的旁观者杀伤作用上做了较大改进并在FRα中低表达肿瘤模型上展现出明显优势。 02 抗体设计在确定靶点后，接下来的工作就是如何设计合适的双抗。这主要分为2部分：双抗Format选择及抗体亲和力选择。2.1 双抗Format选择自上世纪80年代重组DNA技术应用到双抗研发以来，各种双抗Format层出不穷。据不完全统计，在文献报道中的双抗Format多达200种以上，其中处于临床开发阶段的也有几十种。它们当中很多已经没有专利保护或者在不久的未来专利即将过期，所以可供大家使用。如何选择双抗Format首先要根据靶点及所需要达到的生物学功能进行分析。以下就根据几个实际案例来说明一下。上文提到的EGFR-cMet双抗最早由强生及礼来分别开发。有趣的是他们用了2种完全不同的Format（图5A&B）也产生了完全不同的临床结果。Amivantamab (JNJ-61186372)由于优异的临床结果而加速获批，甚至在最近获批一线治疗。而LY3164530却由于毒性问题导致临床一期失败。图5. 几种双抗的Format针对EGFR/cMet这2个靶点的双抗主要的生物学功能是：1、抑制配体结合从而抑制下游信号；2、抑制Heterodimer形成从而抑制下游信号；3、加速受体内吞后降解从而抑制信号通路；4、利用抗体Fc的ADCC及ADCP功能带来免疫杀伤。礼来 LY3164530的设计使该双抗很难同时结合EGFR/cMet这2个受体，而只能达到2个单抗联用的效果。其次，LY3164530使用了IgG4而减弱了ADCC及ADCP功能。另外，LY3164530是一种2+2的Format具备Avidity效果，在相同KD的情况下亲和力显著提高。EGFR是一个在正常组织中有较高表达的靶点，靶向EGFR的单抗Cetuximab有较严重的副作用，因此选择合适的亲和力以获得足够的治疗窗非常重要。这些因素结合在一起可能造成了LY3164530的临床失败。基于Amivantamab的成功，AstraZeneca布局了EGFR/cMet双抗ADC（AZD9592）。AZD9592选择了与Amivantamab相似的1+1Format（图5C）。国内也有多家药企布局了EGFR/cMet双抗ADC，包括近日宣布的翰森从普米斯引进合作开发的PM1080。而PM1080也选用了与Amivantamab相似的1+1Format。百利的EGFR/Her3双抗ADC（BL-B01D1）选用的是与LY3164530相同的2+2Format（图5D）。根据上面的分析，这种Format可能不能同时结合2个受体而只能起到2个单抗联用的效果。从百利公布的临床前结果来看，BL-B01D1的药效可能相当于2个单抗ADC的联用（图6）。如果把EGFR/Her3双抗ADC设计成1+1Format能否取得更好的结果，我们不得而知，值得进一步探索。图6. BL-B01D1的体内药效结果2.2 抗体亲和力选择毫无疑问，抗体亲和力在抗体发挥功能上起到至关重要的作用。无论是单抗、双抗、ADC还是CAR-T在抗体亲和力的选择上都需要考虑靶点在肿瘤及正常组织中的表达量差异，以求达到最大的治疗窗。对于靶向同一细胞共表达的2个肿瘤抗原的双抗来说，还需要考虑2个靶点的相对丰度。从表达量来看，在单个癌细胞表面受体EGFR在105-106，cMet在104-105，Her3在103-104水平。从几个双抗的亲和力（表1）不难看出，JNJ-61186372及AZD9592的cMet臂亲和力均显著高于EGFR臂。由此推测这2个双抗的功能更多由cMet主导。这可能是为什么JNJ-61186372与EGFR小分子抑制剂Lazertinib在进行联合治疗临床试验的原因之一。此外，据AstraZeneca专利披露，低亲和力的EGFR臂需要与cMet臂共同参与完成内吞从而提高肿瘤靶向特异性。表1. 不同双抗的亲和力比较而PM1080的EGFR臂及cMet臂的亲和力比较接近，应该更接近与2个单抗的1+1组合。从普米斯披露的临床前数据显示，PM1080在猴毒理实验中的可耐受剂量高达200mg/kg。其在临床上能否达到甚至超过JNJ-61186372的疗效值得期待。翰森引进PM1080后做成双抗ADC后的结果更值得关注。从亲和力来看（表1），BL-B01D1主要通过EGFR发挥作用。虽然BL-B01D1的EGFR臂来自于Cetuximab（KD = 0.39 nM），但应该经过了人源化改造所以亲和力下降了13倍。其次，BL-B01D1的2期临床剂量为2.5mg/kg，显著低于DS-8201 DS-8201的6.4mg/kg以及Cetuximab的16.7mg/kg。这些可能解释为什么BL-B01D1没有在临床上出现Cetuximab那样严重的毒副作用。通过亲和力数据分析，我们或许可以把BL-B01D1看作是一款EGFR-ADC EGFR-ADC。由于EGFR在NSCLC上的高表达及高突变率，EGFR-ADC比Her3-ADC或TROP2-ADC获得更高的ORR（表2）就不难解释了。表2. ADC临床数据比较结语双抗ADC对靶点选择及抗体设计都提出了更高的要求，只有基于肿瘤组织表达数据选择靶点、基于靶点生物学设计抗体才能获得迭代于单抗ADC的成功产品。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？