CCR8迎进展：百济、安进相继启动临床

2023-11-15

临床1期临床申请抗体药物偶联物

11月14日，安进启动一项AMG 355单药或与帕博丽珠单抗联用治疗晚期实体瘤的I期临床，计划入组515人，相关介绍显示AMG355可能为CCR8抗体。11月8日，百济神州 CCR8抗体的I期临床研究开始招募，此I期临床旨在探究BGB-A3055单药或与替雷利珠单抗联用治疗晚期/转移性实体瘤的疗效，从相关介绍来看，该药也是一款CCR8抗体。10月28日，百济神州在国内申报BGB-A3055临床。CCR8是一种7次跨膜的GPCR受体。CCR8的配体包括CCL1、CCL8、CCL16、CCL18，其中CCL1为其主要配体。而CCR8为目前已知的CCL1的唯一受体。CCR8结构模型[2]2021年BMS的工作人员发表了文章“Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models”，文章表明，在小鼠肿瘤模型中，CCR8抗体需要Fc功能才能发挥抗肿瘤功效。当具有Fc功能的抗体（lgG2a）和不具有Fc功能的抗体（lgG1）进行小鼠给药时，虽然二者均能抑制CCL1/CCR8信号通路，但只有mCCR8-lgG2a抗体能够有效杀伤肿瘤。[4]同时，文章表明，不仅作为单一疗法，CCR8与抗PD-1联用能大大提高抗肿瘤效力。[4]目前全球尚无CCR8药物上市，国内国外进展比较同步，多处于临床早期开发阶段，且多以单抗为主，在疗法上多采用单药或与PD1联用的用药模式，也有一些企业在尝试不同的道路，如艾美斐的小分子和普米斯的双抗。BMS-986340是BMS的CCR8单抗，通过去岩藻糖基化增强ADCC，BMS于2021年5月启动一项新的1/2期临床研究，旨在评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。JTX-1811是吉利德从Jounce买断的CCR8单抗，与CCR8结合后可以通过增强的抗体依赖性细胞毒性机制靶向清除肿瘤浸润性Tregs以增强抗肿瘤效力。AMG355由安进开发，从专利情况来看，此为ADCC增强型抗体，在MC38同基因小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。与TAA-BiTE联用进一步增强抗肿瘤活性。LM-108是礼新医药的一款ADCC增强型CCR8人源化单抗，能高效地通过ADCC特异性清除肿瘤浸润Tregs来调节肿瘤微环境，同时不影响外周Treg，于2022年5月获批临床。在MC38肿瘤模型中，LM108可选择性消耗肿瘤浸润性Tregs，伴随着肿瘤 CD8/Treg比率的增加，从而具有抗肿瘤活性。在CT26同基因肿瘤模型中，LM-108单独或与抗PD-1抗体联用显著抑制肿瘤生长。HBM1022是和铂医药的CCR8单抗，是少数能同时识别人和食蟹猴的CCR8，并且具有GPCR信号通路调节作用的功能性抗体。临床前研究显示：HBM1022与CCR8特异性结合后可以清除肿瘤微环境内的Treg细胞，呈现出显著的抗肿瘤效果，同时与抗PD-1抗体 PD-1抗体具有潜在的良好协同作用。IPG7236是艾美斐自主研发的靶向CCR8的小分子抑制剂。CCR8小分子抑制剂不仅能够抑制肿瘤细胞转移，也可以抑制肿瘤相关Treg细胞向肿瘤组织浸润，从而逆转肿瘤免疫抑制性微环境，增强抗肿瘤免疫反应。临床前研究显示，IPG7236能高效阻断肿瘤微环境中Treg浸润、扩增、降低其免疫抑制性，具有广谱抗肿瘤作用，且安全性极高。其中、美两国多中心实体肿瘤I/IIa期临床试验的初步数据显示其安全性良好，且在某些患者中显示出初步的抗肿瘤疗效。IPG0521是艾美斐开发的另一款CCR8药物，一款双功能抗体，能高强度阻断CCR8信号并具有弱ADCC功能。在临床前研究中，IPG0521 能完全抑制肿瘤生长，其主要机理并非清除肿瘤内Treg，而是显著降低Treg的免疫抑制性，恢复抗肿瘤免疫反应。与竞品相比，IPG0521抗肿瘤作用相当，而安全性更好。PM-1024是普米斯开发的CCR8/TIGIT双抗，处于临床前阶段，于今年AACR年会上公开。临床前显示PM1024 与 CCR8/TIGIT 双阳性细胞有很强的 ADCC 活性，但对CCR8 和 TIGIT 单阳性细胞的活性要弱得多。PM1024 在体内具有显著的抗肿瘤疗效，与相应的单特异性药物相比，其抑制肿瘤生长的效果相似或更好。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考：1.Doi: 10.1016/j.bcp.2021.114565.2.https://www.lanovamedicines.com/news-center/media-coverage/33.html.3.Doi: 10.3390/ijms21207619.4. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-35855.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/7_Supplement/5674/721463/Abstract-5674-Anti-CCR8-based-bispecific6.https://mp.weixin.qq.com/s/iD8jTbgOadAcFStL8PT5JQ7. https://mp.weixin.qq.com/s/rx7VGgsD_JWHa8ruM84WQw往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理DLL3:多赛道进击小细胞肺癌石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容